第四章 药物灭菌制剂和其他制剂与临床应用

1、第四章 药物灭菌制剂和其他制剂与临床应用1、 灭菌制剂：指用某一物理、化学方法杀灭或除去制剂中所有获得活的微生物的一类药物制剂。2、 无菌制剂：在无菌环境中采用无菌操作法或无菌技术制备不含任何活的微生物的一类药物制剂。 注射剂：小容量注射液 大型输液 冻干粉剂 植入型制剂：植入片 植入棒 植入微球 原位凝胶 3、 灭菌、无菌制剂分类 眼用制剂：滴眼液 眼用膜剂 眼膏 眼用凝胶 局部外用制剂：用于外伤、烧伤及溃疡等创面制剂 溶液 凝胶 软膏 气雾剂 其他制剂：手术时使用的制剂 冲洗剂 止血海绵 骨蜡 溶液型、乳状液型、混悬型（中药不宜） 注射液：原料药物或与适宜的辅料制成的专供人体内的无菌液体制

2、剂 皮下、皮内、肌肉、静脉、静滴4、 注射剂 注射用无菌粉末：原料药物或与适宜辅料制成的供临用无菌溶液配置成注射液的无菌粉末或块状物 注射用浓溶液：原料药物与适宜辅料制成的供临用前稀释后静脉滴注用的浓溶液 饮用水：制药用水的原水通常为饮用水（天然水净化处理所得） 纯化水：饮用水蒸馏法/离子交换法/反渗透法制药用水，不含附加剂，不可配制、稀释注射剂 制药用水 注射用水：纯化水蒸馏，最常用的注射用溶剂，注射剂、滴眼剂等的溶剂/稀释剂、容器清洗剂 灭菌注射用水：注射用水注射剂工艺制备 不含添加剂注射用灭菌粉末的溶剂或注射剂稀释剂5、注射剂溶剂 注射用油：大豆油、茶油、麻油（常用） 花生油、玉米油、橄

3、榄油、棉籽油 其他：乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油 增加药物溶解度 增加药物稳定性6、注射剂附加剂 调节渗透压 抑菌 调节pH 减轻疼痛或刺激 定义：微生物产生的一种内毒素，能够引起恒温动物体温异常升高的致热物质（热原反应） 大多数细菌都能产生热原，其中致热能力最强的是革兰阴性杆菌。霉菌甚至病毒也能产生。 有30-90min的潜伏期 过滤性：1-5nm，一般滤器均可通过，但活性炭可吸附。 水溶性：磷脂结构上连接有多糖溶于水 性质 耐热性：60 1h无变化；100不热解；120 4h98% 180200 2h/250 3045min/650 1min彻底破坏 无挥发性：蒸馏时，可随水蒸气雾滴进入蒸

4、馏水中。 其他性质：强酸、强碱、强氧化剂（高锰酸钾、过氧化氢）、超声波破坏。带有电荷，离子交换树脂吸附 溶剂带入热原污染主要途径，建议新鲜配制的溶剂。7、热原 原辅料带入葡萄糖、乳糖、右旋糖酐 污染途径 容器、用具带入 制备过程带入 使用过程带入 吸附法：活性炭是常用的吸附剂，还能脱色、助滤作用 离子交换法：热原分子有磷酸根和羧酸根，带负电荷，可以被弱酸性阳离子交换树脂吸附 凝胶滤过法（分子筛滤过法）：分子量较小的成分渗入凝胶内部而被阻滞，分子量较大的从间隙流出 除去方法 超滤法：一般用315nm超滤膜除去（具有选择性和渗透性） （药液、溶剂）反渗透法：三醋酸纤维素膜或聚酰胺膜除去 其他方法：

5、采用2次以上湿热灭菌法，或适当提高灭菌温度和时间 高温法：耐高温的器具或用具，如注射用针筒、其他玻璃器皿，洗涤干燥后，经180 2h或250 30min 除去方法 （容 器） 酸碱法：耐酸碱的玻璃容器、瓷器或塑料制品重铬酸钾硫酸洗液、硝酸硫酸洗液、稀氢氧化钠溶液 定义：在一定T(气体在一定压力下)，在一定量溶剂中达到饱和时溶解的最大药量 药物结构与溶剂：药物分子间F药物与溶剂分子间，溶解度小；繁殖，溶解度大。 T：溶解过程是吸热/放热 Hf0，吸热，温度溶解度；Hf0，放热，温度溶解度 稳定型溶解度小 溶剂分子加入，晶体的晶格发生改变（多晶现象）溶剂化物药物晶型 亚稳定型 溶解度、溶出度：水合

6、化物无水物有机溶剂化物 影响因素 无定型溶解度大8、溶解度 粒子大小：可溶性药物溶解度与粒子大小无关；难溶性药物，粒子很小，粒径溶解度 溶剂、药物以外的其他物质，助溶剂、增溶剂改变药物的溶解度加入第三种物质 电解质，因同粒子效应溶解度 增溶剂：表面活性剂在水中形成胶束，被增溶物质与胶束相互作用，药物分散胶束中 有机酸及其钠盐：苯甲酸、对氨基苯甲酸钠、水杨酸钠 助溶剂 酰胺化合物：乌拉坦、尿素、乙酰胺、烟酰胺增加溶解度方法 无机盐：碘化钾 制成盐类：难溶性弱酸、弱碱可制成盐类 潜溶剂：除水之外，与水分子以氢键结合、能难溶性药物溶解度的溶剂 制成共晶：药物活性成分与合适的共晶试剂通过分子间作用力形

7、成的一种新晶型阿德福韦酯+糖精；共晶试剂多是药用辅料、微生物、氨基酸 电解质输液：补充体内水分、电解质，纠正体内酸碱平衡等。氯化钠注射液、复方氯化钠注射液、乳酸钠注射液 营养输液：不能口服吸收营养补充Q、P和人体必需的脂肪酸和水分：GS注射液、氨基酸输液、脂肪乳剂输液9、输液 胶体输液：与血液等渗的胶体溶液，血容量，维持Bp：多糖类、明胶类、右旋糖酐、淀粉衍生物、PVP 含药输液：含有治疗药物的输液：氧氟沙星葡萄糖输液。 复方氨基酸输液10、营养输液 高浓缩肠外高能量肠外营养液 静脉注射脂肪乳剂 植物油(主要成分)+乳化剂+注射用水水包油型乳剂，可供静脉注射，完全被机体代谢 (大豆油/麻油/红

8、花油) (卵磷脂/豆磷脂/布朗尼克F-68) 稳定剂：油酸钠引入羟乙基使其输入血管后不易被水解，保持原形， 在有机体内具有代替血浆（非全血） 其平均分子量2.5-4.5万，大易蓄积，小易排出11、血浆代用液 羟乙基淀粉注射液（706代血浆）淀粉经酸水解后再在碱性条件下与环氧乙烷反应（羟乙基化）常用 右旋糖酐溶液：葡聚糖，目前最佳血浆代替品之一。 供临用前用适宜的无菌溶液配制成的澄明溶液或均匀混悬液的无菌粉末或块状物。可注射或静滴12、注射用无菌粉末 注射用无菌粉末直接分装制品：通过喷雾干燥法或者灭菌溶剂法精制得到粉末直接分装：青霉素 分类 注射用冻干无菌粉末制品：将灌装药液的安瓿经冷冻干燥后封

9、口所得：生物制品，如辅酶类。 定义：直接用于眼部疾病的无菌制剂 液体制剂：滴眼剂、洗眼剂、眼内注射溶液分类 半固体制剂：眼膏、眼用乳膏剂、眼用凝胶剂 固体制剂：眼膜剂、眼丸剂、眼内插入剂 磷酸盐缓冲液：磷酸二氢钠+磷酸氢二钠（均无水）pH5.98.0 调整pH值：适当缓冲剂做溶剂 硼酸缓冲液：硼酸配成浓度1.9%（g/L）溶液pH5，直接可做溶剂附加剂 硼酸盐缓冲液：硼酸+硼砂各配成一定浓度的溶液pH6.79,1 调节渗透压：眼用溶液渗透压=0.81.2%NaCl范围即可。滴眼剂低渗调成等渗/高渗，洗眼剂力求等渗 包括NaCl、GS、硼酸、硼砂 抑菌剂：多剂量剂型，保证使用过程中始终无菌，必须

10、加入抑菌剂，可采用复合抑菌剂效果，如依地酸钠 调节黏度附加剂：MC、PEG、PVP、聚乙烯醇 其他附加剂：增溶剂、助溶剂、抗氧剂 ：;； 特点缺点（问题）临床应用注意事项注射剂药效迅速 剂量准确 适用于不宜口服的患者及不宜口服的药物可发挥局部定位作用易发生交叉污染，安全性不及口服制剂制造过程中对生产环境及设备要求高费用较大，成本较高患者吞咽困难、吸收障碍口服生物利用度低疾病严重、病情迅速进展，药效较快发挥没有合适口服剂型，胰岛素、氨基酸类用前配制保证疗效，减少不良反应pH对注射剂稳定性的影响。其他给药途径能够达到效果尽量不要注射给药尽量减少注射次数，采取贯序疗法、急性先用注射剂，病情控制改用口

11、服减少联合使用种类，不良、配伍禁忌严格掌握注射剂量和疗程输液补充营养、Q和水分维持血容量，防治休克调节体液酸碱平衡解毒，促使毒物排泄抗生素、强心药、降压药静滴等起效迅速、疗效好且避免静推对血管刺激染菌问题：严重污染、灭菌不彻底、瓶塞松动、漏气等原因浑浊、霉团、云雾状、产气热原可见异物与不溶性微粒：炭黑、碳酸钙、氧化锌、纤维素、纸屑、玻璃屑、细菌、真菌、真菌芽孢和结晶体1）原料与附加剂质量问题（影响显著） 2）胶塞与输液容器（杂质脱落污染）3）工艺操作医院输液操作及静滴装置 4）丁基胶塞的硅油污染静滴氟氧沙星速度宜慢，24-30滴/min，否则易出现低血压复方氨基酸滴注过快可致恶心呕吐林可霉素滴

12、注t1h用前配制保证疗效，减少不良反应合理科学配伍用药，患者于护理人员在多药“配伍试验”中的风险规范和加强治疗室输液配制和病房输液过程中的管理加强输液器具管理，避免使用包装破损、密闭不严漏气污染和超过使用期的输液器无菌粉末临用前需经灭菌注射用水或生理盐水溶解后才可注射主要适用于水中不稳定药物，尤其是对湿热敏感的抗生素和生物制品含水量偏高装入液层过厚、真空度不够、干燥时供热不足、干燥时间不够、冷凝器温度偏高等喷瓶：预冻温度过高或t过短、产品冻结不实、升华供热过快、局部过热等，可使部分内容物融化为液体，在高真空条件下从已干燥的固体界面下喷出。产品结构不饱满或萎缩：冻干过程首先形成外壳结构较致密，水

13、蒸气较难升华出去，致使部分药品潮解，一般黏度较大的样品易出现适用于水溶液中不稳定的药物，特别是对湿热敏感的抗生素（青霉素、先锋霉素）及酶（胰蛋白酶、辅酶A）或血浆等生物制品无菌环境下进行，尤其是一些关键工序如灌封等，需要采用较高的层流洁净措施。眼用制剂尽量单独使用1种滴眼剂，如有需要，间隔10min以上眼膏剂和滴眼剂，优先用滴眼剂一人一用用前后均需要清洁双手将眼内分泌物和部分眼泪用已消毒棉签拭去，避免药物浓度减少半固体制剂涂布后需按摩眼球以便药物扩散使用滴眼剂需轻压泪囊区，减少药物引发的全身反应使用混选型滴眼剂前需充分摇匀性状改变后禁止使用污染途径各种注射剂质量要求无菌无热原可见异物不溶性微粒渗透压pH值安全性稳定性其他注射剂无任何活的微生物澄明不得含有以上2种血浆49输液有效成分注射用乳剂90%微粒直径1m；大小均匀；不得有5m的微粒成品耐高压灭菌储存期间内乳剂稳定、成分不变无副作用、无抗原性，无降压与溶血血浆代用液不妨碍血型实验不妨碍红细胞的携氧功能在血液循环系统中可保留较长时