丙型肝炎治疗药物研究与设计

1、目录丙型肝炎治疗药物研究与设计3以生命周期划分hcv治疗药物整理4hcv的结构.4hcv生命周期.5以生命周期划分hcv治疗药物整理.6总结和展望.13基于ns5a抑制剂的创新药物设计14前言.14ns5a靶点.14ns5a抑制剂研究进展.15bms-790052(daclatasvir)研究.20创新药物设计.24参考文献.26tlr-7激动剂研究与设计.29目前已开发的激动剂.29咪唑喹啉胺（imidazoquinoline amine）类.291-取代吡唑啉酮（1-substituted pyrazolo(3,4-c) ring）类.318-氧-去氮嘌呤类/咪唑并吡啶酮类.328-羟基腺

2、嘌呤（8-hydroxyadenine）类.36扩环8-羟基腺嘌呤类.57艾沙托立宾（isatoribine）衍生物类.61bitriazolyl acyclonucleoside类.64三氮唑类（triazole）.65嘧啶类（pyrimidine）.668-substitued benzoazepines类.68aminodiazepine类.69未来可能的变动空间.70创新药物设计.71参考文献.76基于ns5b抑制剂的创新药物设计.79已报道sofosbuvir类似物碱性部分结构总结.79sofosbuvir类似物碱性部分设计.80丙型肝炎治疗药物研究与设计丙肝病毒（hcv）是一种血液

3、传播病毒，丙型肝炎是由丙肝病毒引起的肝病，在世界范围内影响着大约1.5亿人口。hcv有六种基因型，在全球的分布不同（见下图）。丙肝的潜伏期为两周至六个月。最初被感染后，大约80%的人并不会出现任何症状。可能出现的急性症状包括发热、全身乏力、食欲下降、恶心、呕吐、腹痛、尿色深、大便颜色变浅、关节酸痛和黄疸（皮肤和眼白发黄）。大约75-85%的新感染者出现慢性肝病，慢性感染者中60-70%会出现慢性肝病，5-20%会出现肝硬化，1-5%会死于肝硬化或肝癌。丙肝是25%肝癌患者的致癌因素。每年，有35万余人死于与丙肝相关的肝脏疾病。目前，还没有预防丙肝的疫苗。干扰素和利巴韦林抗病毒联合疗法是目前治疗

4、丙肝的主要方法。但干扰素在全球并不能普遍获得，并不总是耐受良好，有些病毒基因型对干扰素的反应优于其它基因型，而且许多使用干扰素治疗的人未完成其疗程。结果，虽然一般认为丙肝是可以治愈的，但很多人却未能痊愈。近来，全口服、无干扰素的直接靶向病毒的新一代抗丙肝药物大量出现，为丙肝的彻底治愈带来希望，其中尤其以吉立德（gilead）公司的sofosbuvir最具潜力。并且，临床实践证明，将多组分、不同机制的药物连用的鸡尾酒疗法的效果最优。所以，全球对新机制的强效抗hcv药物的研发正在如火如荼的进行中，我们也对其产生极大兴趣。第一章 以生命周期划分hcv治疗药物整理为选择出最具潜力的治疗靶点，我们首先对

5、目前已经披露的所有hcv治疗药物进行了总结，主要参考了近年的一些文献，然后按照其对应的hcv的生命周期进行分类，并对其风险、潜力进行简单打分1。一、 hcv的结构：如右图所示，hcv病毒体呈球形，直径小于80nm（在肝细胞中为36-40nm，在血液中为36-62nm），为单股正链rna病毒，在核衣壳外包绕含脂质的囊膜，囊膜上有剌突. 图一、hcv结构如下图所示，hcv的rna大约由950010000bp组成，5和3非编码区（ncr）分别有319-341bp和27-55bp，含有几个顺向和反向重复序列，可能与基因复制有关。在5非编码区下游紧接一开放的阅读框（orf），其中基因组排列顺序为5-c-

6、e1-e2-p7-ns2-ns3-ns4-ns5-3，能编码一长度大约为3014个氨基酸的多聚蛋白前体，后者可经宿主细胞和病毒自身蛋白酶作用后，裂解成10种病毒蛋白，包括三种结构蛋白，即分子量19kd的核衣壳蛋白（或称核心蛋白，core）和两种糖蛋白（分子量为33kd的e1蛋白，分子量72kd的e2蛋白），p7编码一种膜内在蛋白，其功能可能是一种离子通道。非结构蛋白部分则包括ns2，ns3，ns4a，ns5a和ns5b，非结构蛋白对病毒的生活周期非常重要。ns2和ns3具有蛋白酶活性，参与病毒多聚蛋白前体的切割。此外，ns3蛋白还具有螺旋酶活性，参与解旋hcv-rna分子，以协助rna复制，n

7、s4的功能尚不清楚。ns5a是一种磷酸蛋白，可以与多种宿主细胞蛋白相互作用，对于病毒的复制起重要作用。而ns5b则具有rna依赖的rna聚合酶活性，参与hcv基因组复制。图二、hcv的基因结构二、 hcv生命周期：hcv在体内的生命周期可分为以下过程：1、 病毒进入并脱壳，可能涉及ldl受体和粘多糖；2、 转译以及加工多聚蛋白ns3/ns4a；3、 hcv rna复制，涉及到宿主内质网以及病毒自身的bs4b，bs5b和ns5a；4、 病毒组装和释放。图三、hcv的生命周期三、 以生命周期划分hcv治疗药物整理对hcv不同周期时药物所针对的不同途径，我们分四个阶段进行总结，大体如下图所示：同时，

8、我们对各个途径的新颖性，各个靶点、药物的风险、潜力进行了简单的评级，黑色四星（）为最高，白色四星（）最低。最后综合评价其风险与潜力，对靶点进行挑选。3.1、病毒进入并脱壳。途径/新颖性药物进展备注（靶点等）评价风险潜力病毒进入itx-5061phase 2靶点：sr-bi避免耐药问题3.2、转译以及加工多聚蛋白。途径/新颖性药物进展备注（靶点等）评价风险潜力蛋白加工telaprevir上市ns3/ns4aincrease svr rates from50% to70%boceprevir上市ns3/ns4ahigh toward gt1, lower toward gt2 and gt3sim

9、eprevir(tmc-435)phase 3ndans3/ns4afaldaprevir (bi201335)vaniprevir (mk-7009)asunaprevir (bms-650032)abt-450danoprevir (rg7227)sovaprevir (ach-1625)vedroprevir (gs-9451)mk-5172neceprevir (ach-2684)phase 2-3 ns3/ns4a与上述三个化合物结构类似加黑部分为第二代产品，活性更强，基因型更广，更耐突变gs-9132discontinuedach-1095no development report

10、ed-ns2-ns3（理论阶段）3.3、hcv rna复制，涉及到宿主内质网以及病毒自身的bs4b和ns5a。途径/新颖性药物进展备注（靶点等）评价风险潜力rna复制daclatasvir (bms-790052)phase 3, ns5a 极其强效。不耐突变，与其它药物连用效果好。ledipasvir (gs-5885)phase 3, ns5agsk-2336805phase 2 clinical，ns5aabt-267phase 3 clinicalns5aach-3102phase 2 clinicalns5aidx-719phase 2 clinicalns5amk-8742phas

11、e 2 clinicalns5appi-668phase 2 clinicalns5ags-5816phase 2 clinicalns5aa-972338discoveryns5a?no development reportedns5a3.3、hcv rna复制，涉及到宿主内质网以及病毒自身的bs4b和ns5a。途径/新颖性药物进展备注（靶点等）评价风险潜力rna复制sofosbuvir (gs-7977)phase 3 clinicalndans5bmericitabine (rg7128)phase 2 clinicalns5bvx-135phase 2 clinicalns5babt-

12、333phase 3 clinicalns5b palm-i/cbi207127phase 3 clinicalthumb-i/abms-791325phase 2 clinicalthumb-i/alomibuvir(vx-222)phase 2 clinicalns5b thumb-ii/babt-072phase 2 clinicalpalm-i/csetrobuvir (rg7790)phase 2 clinicalpalm-i/cgs-9669phase 2 clinicalns5b thumb-ii/btmc647055phase 2 clinicalns5b thumb-i/a3

13、.3、hcv rna复制，涉及到宿主内质网以及病毒自身的bs4b和ns5a。途径/新颖性药物进展备注（靶点等）评价风险潜力rna复制idx-375no development reportedns5bnesbuvirdiscontinuedns5bmk-0608no development reportedns5bpsi-6130discontinuedns5bpsi-938phase 2 clinicalns5bdeleobuvirphase 3 clinicalns5btegobuvirphase 2 clinicalns5b3.3、hcv rna复制，涉及到宿主内质网以及病毒自身的bs4

14、b和ns5a。途径/新颖性药物进展备注（靶点等）评价风险潜力rna复制jtk-109discontinuedns5b-discoveryns5bvx-759no development reportedns5bclemizolephase 1 clinicalns4bdebio-025phase 3 clinicalcyclophilin 抑制剂与其它药物联用，gt1miravirsen-3.4、病毒组装和释放。途径/新颖性药物进展备注（靶点等）评价风险潜力释放celgosivirphase 2glucosidase inhibitors3.5、其它方式。途径/新颖性药物进展备注（靶点等）评价

15、风险潜力利巴韦林和ifn连用最早上市疗程长副作用较大疫苗gi-5005phase 1btherapeutic vaccine (based on ns3-core fusion protein)抗体civacirphase 3anti-hcv enriched immune globulin productbavituximabphase 2aminophospholipids on infected cells多样调节zadaxinphase 3a 28 amino acid peptide withimmunomodulating propertiesemz702phase 2interf

16、eron enhancer四、总结和展望：目前已有几十种daas和htas药物进入临床或已经上市，为hcv的彻底治愈带来曙光，并宣告了全口服、多组分、无干扰素、广谱、低副作用、高病毒学治愈率时代即将到来。虽如此，考虑到效价比、服药方便性、耐药突变等因素，还是很多优化改进之处。首先针对耐药突变问题，考虑鸡尾酒式疗法，以两种或三种不同作用靶点或机制的药物进行治疗；并且，针对耐药突变问题，临床试验显示组合中需要含有至少一个高突变门槛的药物成分。其次，丙肝广泛的基因类型（6种基因型100多亚型）也是一大挑战，尤其对非核苷类抑制剂以及第一代核苷类ns3-ns4a蛋白酶抑制剂以及ns5a抑制剂。综合上述总

17、结，我们认为hcv药物最具潜力治疗方式是将核苷聚合酶抑制剂（ns5b抑制剂）、ns5a抑制剂、蛋白酶抑制剂结合的疗法。但考虑到成本优势，小分子的tlr7激动剂也有其价值。建议选取下列化合物做起点，进行hcv创新药物项目开发：1、核苷类hcv核苷聚合酶ns5b抑制剂，此类抑制剂活性好、耐药性好，并且比较广谱： sofosbuvir (gs-7977) mericitabine (rg7128)2、联苯类蛋白酶ns5a抑制剂，此类抑制剂活性极高，并且和其它药物连用效果较好，然而不耐病毒突变：daclatasvir (bms-790052)3、tlr7激动剂：此类化合物也是治疗hbv潜在药物。第二章

18、 基于ns5a抑制剂的创新药物设计一、前言：世界范围内约1.5亿人感染hcv，并且目前针对hcv最理想的治疗手段是每周注射inf-并结合每天两次口服利巴韦林（rbv）。此治疗方案对gt1型hcv感染者效果不明显，并且存在明显副作用。针对直接抗菌药物的开发主要集中在ns3b/ns4a蛋白内抑制剂和ns5b rna依赖的rna聚合酶抑制剂，但是还需要其他作用机理的药物以面对多基因型（6种），多亚型（100多种）的hcv病毒。ns5a在hcv复制和组装中起到重要作用，还与宿主免疫反应有关，是一个比较新颖的靶点，此类药物大多处在临床阶段，这给我们很多追赶机会研发出中国自主的丙肝治疗药物。并且此靶点对小

19、分子调节剂及其敏感，bms-790052及其一系列类似物的ic50值（genotype 1b/bovine viral diarrhea virus replicon）达到皮摩尔级别。而gt1型hcv感染者属于难治性基因型，中国的丙肝患者多数属于此类，占hcv患者的58.2%，其中gt1a为1.4%，而gt1b为56.8%。bms0790052等抑制剂的活性虽然达到较理想水平，然而还存在易被病毒突变逃逸、潜在细胞毒性、药代特性等方面问题有待改进。二、ns5a靶点：ns5a在hcv生命周期中的复制和组装阶段发挥作用，如下图一所示。此非结构蛋白质也参与若干细胞过程，比如干扰素抵抗以及凋亡调节。ns

20、5a是一个含有447个残基的磷蛋白，有三个蛋白域2。目前还没发现ns5a的酶功能，研究显示ns5a可能通过与其它的hcv蛋白或宿主细胞因子相互作用来发挥功能。图一 ns5a在hcv生命周期中的位置ns5a的区域一（1-213残基）包含一个锌离子结合区和一个两亲的氮端螺旋，此螺旋能够促进膜连接（membrane association）。区域二（250-342残基）起着调节的功能，比如和蛋白激酶pkr、pi3k以及ns5b相作用，并且，此区域也包含ifn敏感性决定区。最近研究又发现区域三（356-447残基）在病毒组装而不是rna复制中起到关键作用。并且，此组装作用就是通过区域里的磷酸化作用调节

21、的。ns5a区域一中的36-198残基晶体结构显示其二聚为一个u型结构，并且内表面排列一系列碱性氨基酸，此氨基酸被认为是与病毒rna结合部位。而抗ns5a抑制剂的突变位点也在ns5a的氨基端附近，位于蛋白和膜之间，表明抑制剂可能就结合在二聚体结合面。图二、ns5a区域一单体结构。区域一的分子表面，a、c两图显示区域一的表面电势，以不同颜色表示，红色为酸性，白色为中性，蓝色为碱性。b、d两图显示区域一的保守度，一不同颜色表示，品红色表示95%，淡粉红色表示75%-95%，白色表示100cyp1a2 (m) ic90100cyp3a4 (m) ic507.21.7cyp3a4 (m) ic9010

22、0cyp2d6 (m) ic50100cyp2d6 (m) ic90100cyp2c9 (m) ic5059.513.6cyp2c9 (m) ic90100resistance mutationsl31 v4.2、bms-790052的结合位点：bms-790052的结合位点还未见报道，但其类似物bms-411的可能结合位点已被披露4。bms-411的结构如下图所示：结合方式通过quanta软件模拟，可见bms-411活性状态为-扭曲形结构，横穿ns5a二聚体的接触面，其“盖子”区靠近y93氨基酸，其核心区域平躺于氨基酸l31残基之下，氨基酸残基q54靠近bms-411的末端，并与螺旋的氨基酸

23、残基l28相接触。bms-411与ns5a蛋白二聚体结合模式预测图，黄色棒球部分代表高耐药突变残基。4.3 构效关系研究：我们将化合物分成四个部分讨论起构效关系：1、 联苯的linker/core结构，这部分已经被密集的考察过；2、 咪唑部分，研究很少；3、 脯氨酸部分，仅有氟化和三元环化有报道；4、 氨基酸及其“盖子”部分，这部分被密集考察过。4.3.1 片段i的构效关系3c：片段i被相当密集的考察过，在通向bms-790052的道路中，对此部分的考察是通过下面化合物1进行的：通过此部分考察发现此核心结构的平面性、指向、极性、长度都活性影响很大。首先，通过对烯烃电子生物等排体的考察，发现其所

24、连苯环倾向于反式共平面结构，而换成饱和烷基链后活性降低67倍，醚链活性比烷基链进一步降低16倍，对此，进行构象分析，认为两边的苯环倾向于共平面或平行排列，而不是处于正交平面：然后，考察链的长短对活性的影响，发现将乙烯基置换成亚甲基，羰基，氧，都会使活性极大降低。而延长饱和烷基链的链长，活性降低程度中等。并且发现用杂芳环取代乙烯基活性也是中等程度降低，然而这赋予了化合物优化药代特性的能力。同时，杂芳环的引入也使得某些化合物具备了对gt1a的中等程度的抑制活性。有文献报道了bms-790052联苯结构linker/core的构效关系5。结果显示，缩短此结构长度使活性极大降低，而增加长度至三个苯环活

25、性基本保持，而毒性下降。引入杂环，改变联苯的角度，也对活性不理利。4.3.2 片段ii和片段iii的构效关系6：在片段ii的咪唑4-位引入噻吩、呋喃或苯基导致活性下降，但引入小基团如氟、氯、溴等后，ec50基本不变，而ec90有中等程度提高。然而，卤素取代也使在淋巴细胞上的毒性提高。在片段iii上的取代也表现出类似趋势，小体积的叠氮取代活性基本保持，并且（4-r）-叠氮取代在pbm、cem和vero细胞中没有表现出任何毒性（100m），（4-s）-叠氮取代表现出毒性（略）。而大体积的1,4-三氮唑取代使活性降低。将两个位置最优取代结合，得到化合物活性都能保持，并且发现咪唑溴代的叠氮产物在ver

26、o细胞上无毒性（100m）。同时，在咪唑上的某些卤素取代也改善了化合物的药-药相互作用问题。4.3.3 片段iv的构效关系3d, e：在此处的改造主要为提高在gt1a上的抑制活性，对此部分的考察是通过下面化合物3进行的：首先发现，去除乙基，在gt1a上的活性降低，但两个化合物苯甲酰胺和苯胺环的二面角大小基本相同，说明原化合物的gt1a上活性的提高不是邻位取代引起的空间效应所致。然后发现将苯甲酸的苯环置换为吡啶环后，在gt1a和gt1b上的活性都得到提高。基于此，对一系列含氮杂环进行了筛选，发现异喹啉甲酰胺表现出与原来预测相一致的活性，即：其结构是有gt1b高活性的苯乙酸和有gt1a高活性的苯甲

27、酸的融合，而确实兼具了两者的优势，如下图所示，鉴于此，对此类结构进行了详细考察，主要考察取代基的影响，发现取代基效应非常明显，兵器最终得到了双取代化合物30（结构略），不仅在gt1两个亚型上表现强的抑制活性，在g-2a jfh（ec50 =2.2 nm）、g-2a nih（ec50 = 14nm）、g-3a（ec50 = 3.2 nm）和g-5a hybrid（ec50 = 3.0 nm）也表现出强的抑制活性。但是比较30与化合物1，发现其亚型选择性不同。而比较30与化合物3苯甲酰胺和苯胺环的构想，发现相差很大，推测，可能化合物3的构象与ns5a gt1b的生物构象较符合，而30则与ns5a

28、gt1a的较符合。虽然化合物30的获得是一个里程碑式进步，但其类药性却存在问题，比如其sp3-碳原子的比例仅为22%，而上市药物一般为47%.所以，一步改造的改造策略选择了去环化，如下图所示：这个策略相当成功，得到了一个gt1a和gt1b活性都极大提高的化合物3g.2，并且有许多良好的性质，如耐突变、高选择性等。进一步考察中为避免烯烃顺反互变带来的影响，将烯烃置换为炔键，主要进行甘氨酸类多样性考察:发现此处化合物活性随着取代基碱性的减弱而降低，并得到活性进一步提高的化合物5g.1。五、创新药物设计综合相关文献专利，此类化合物的基本形状是-扭曲形结构，linker/core为柱状结构，两边为氨基

29、酸，其-扭曲通过环实现，如下图所示：此类化合物的linker/core的芳环结构给我们留下很大改动余地。据此，我们初步设计以了第一阶段工作计划，先合成以下几种linker/core的化合物，之后再选择活性较好的结构进行进一步环以及氨基酸部分改造：1、 并三环类:2、 四元环类：3、 其它类：参考文献：1.(a) pawlotsky, j.-m., therapy of hepatitis c: from empiricism to eradication. hepatology (baltimore, md.) 2006, 43 (2 suppl 1), 20; (b) scheel, t.;

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