第31章肾上腺皮质激素类药物

1、第31章肾上腺皮质激素类药物 第三十五章第三十五章 肾上腺皮质激素类药物肾上腺皮质激素类药物 第31章肾上腺皮质激素类药物肾上腺皮质肾上腺皮质第31章肾上腺皮质激素类药物 肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 盐盐皮质激素（球状带）：皮质激素（球状带）： 醛固酮醛固酮（aldosterone） 去氧皮质酮去氧皮质酮 糖皮质激素（束状带）：糖皮质激素（束状带）： 氢化可的松氢化可的松 （hydrocortisone) 可的松（可的松（cortisone）第31章肾上腺皮质激素类药物 第一节第一节 糖皮质激素类药物糖皮质激素类药物 ( (Glucocorticoids, GCs)Glucocorticoi

2、ds, GCs) 第31章肾上腺皮质激素类药物 肾上腺皮质激素的基本结构肾上腺皮质激素的基本结构 构效关系构效关系 第31章肾上腺皮质激素类药物 天然的皮质激素天然的皮质激素基本结构：类固醇基本结构：类固醇必必 需基需基 团：团：C3酮基、酮基、C4-5双键、双键、C11氧或羟氧或羟 基、基、C20 羰基羰基 人工合成的糖皮质激素人工合成的糖皮质激素C C1 1=C=C2 2 ( (泼尼松，泼尼松龙泼尼松，泼尼松龙) )，或，或 C C6 6-CH-CH3 3（甲泼尼松）甲泼尼松） 抗炎作用抗炎作用、糖代谢糖代谢 ，水盐代谢作用，水盐代谢作用C C9 9-F-F，C C1616-CH-CH3

3、3 （地塞米松地塞米松) ) 抗炎作用抗炎作用、糖代谢糖代谢, ,水盐代谢作用水盐代谢作用第31章肾上腺皮质激素类药物n生理效应生理效应 主要影响物质代谢过程主要影响物质代谢过程1.糖代谢糖代谢:增加肝糖原、肌糖原含量增加肝糖原、肌糖原含量 并升高血糖并升高血糖 机制：机制： 药物可诱发或加重糖尿病药物可诱发或加重糖尿病1)1)促进糖原异生促进糖原异生2)2)减慢葡萄糖分解为减慢葡萄糖分解为CO23)3)减少机体组织摄取和利用减少机体组织摄取和利用 葡萄糖葡萄糖第31章肾上腺皮质激素类药物n 2.2.蛋白质代谢蛋白质代谢 n 促进蛋白质分解促进蛋白质分解n 抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成n “负

4、氮平衡负氮平衡” 第31章肾上腺皮质激素类药物n 3.3.脂肪代谢脂肪代谢n n 促进脂肪分解促进脂肪分解n 血胆固醇浓度增高血胆固醇浓度增高n 抑制脂肪合成抑制脂肪合成n . . n激活四肢皮下脂酶使四肢脂肪减少激活四肢皮下脂酶使四肢脂肪减少n 四四 肢肢 消消 瘦瘦脂肪重分布于躯干脂肪重分布于躯干 n 满月脸水牛背满月脸水牛背 第31章肾上腺皮质激素类药物n 4.4.水盐代谢水盐代谢n 弱保钠排钾弱保钠排钾n 高血压高血压n 减少钙吸收减少钙吸收n 低血钙低血钙 升糖、解蛋、移脂升糖、解蛋、移脂第31章肾上腺皮质激素类药物【药理作用】【药理作用】1.1.抗炎作用抗炎作用 炎症早期炎症早期：

5、GCs减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬，缓解红、肿、热、痛等症状白细胞浸润及吞噬，缓解红、肿、热、痛等症状 炎症后期：炎症后期：GCs抑制毛细血管、纤维母细胞抑制毛细血管、纤维母细胞增生，延缓肉芽组织的生成，防止粘连及瘢痕形增生，延缓肉芽组织的生成，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症成，减轻后遗症 ，“四抗三增四抗三增”第31章肾上腺皮质激素类药物抑制多种炎症介质的产生与释放抑制多种炎症介质的产生与释放 如：如： LTsLTs、PGsPGs、缓急肽、黏附因子、趋化因子等缓急肽、黏附因子、趋化因子等 膜磷脂膜磷脂 脂皮素脂皮素1 1 PLAPLA2 2花生

6、四烯酸花生四烯酸 LTs PGsLTs PGsGCs GCs 第31章肾上腺皮质激素类药物 血管紧张素转化酶血管紧张素转化酶(ACE) 缓激肽缓激肽 降解降解(血管舒张，致痛血管舒张，致痛)GCs诱导诱导第31章肾上腺皮质激素类药物调节细胞因子的产生调节细胞因子的产生 GCsGCs：抑制抑制致炎细胞因子的基因转录使其产生减少，促进促进抗炎细胞因子的基因转录使其增加 第31章肾上腺皮质激素类药物抑制抑制一氧化氮合酶的活性一氧化氮合酶的活性 NONO：精氨酸精氨酸 NOSNONO GCs：抑制抑制NOS的基因表达的基因表达减少减少NO生成而生成而发挥抗炎作用发挥抗炎作用 增加炎性部位的血浆渗出，水

7、肿形增加炎性部位的血浆渗出，水肿形成及组织损伤，加重炎症症状成及组织损伤，加重炎症症状第31章肾上腺皮质激素类药物收缩血管收缩血管 GCs：增加血管对儿茶酚胺类的敏感性，增加血管对儿茶酚胺类的敏感性，血管收缩，通透性降低血管收缩，通透性降低第31章肾上腺皮质激素类药物【药理作用】【药理作用】2.2.抗过敏、免疫抑制作用抗过敏、免疫抑制作用1)抑制巨嗜细胞吞噬和处理抗原抑制巨嗜细胞吞噬和处理抗原2)减少参与免疫活动的淋巴细胞减少参与免疫活动的淋巴细胞 ，3)小剂量时抑制细胞免疫小剂量时抑制细胞免疫4)大剂量时抑制体液免疫大剂量时抑制体液免疫第31章肾上腺皮质激素类药物【药理作用】【药理作用】3.

8、3.抗毒作用抗毒作用 提高机体对内毒素的耐受力提高机体对内毒素的耐受力 ，1)稳定溶酶体膜减少内热原的释放稳定溶酶体膜减少内热原的释放2)抑制体温调节中枢对内热原的反应抑制体温调节中枢对内热原的反应但但 不能防止内毒素的产生，不能防止内毒素的产生， 不能中和内毒素不能中和内毒素第31章肾上腺皮质激素类药物【药理作用】【药理作用】4.4.抗休克作用：各种严重休克抗休克作用：各种严重休克 中毒性休克中毒性休克 ，1)加强心肌收缩力加强心肌收缩力 2)解除血管痉孪，改善微循环解除血管痉孪，改善微循环3)稳定溶酶体膜，稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子减少心肌抑制因子 ( (MDF)MDF)的形成的形成第

9、31章肾上腺皮质激素类药物【药理作用】【药理作用】 5.5.血液系统：刺激骨髓造血血液系统：刺激骨髓造血1)红细胞、血红蛋白含量增加红细胞、血红蛋白含量增加2)血小板浓度增加血小板浓度增加3)中性粒细胞增加，但功能降低中性粒细胞增加，但功能降低4)淋巴细胞含量减少淋巴细胞含量减少第31章肾上腺皮质激素类药物【药理作用】【药理作用】6.6.增加中枢神经系统兴奋性增加中枢神经系统兴奋性 减少减少-GABA-GABA的释放的释放 ，弊：诱发精神失常，惊厥，癫痫发作弊：诱发精神失常，惊厥，癫痫发作第31章肾上腺皮质激素类药物7. .消化系统消化系统 胃酸、胃蛋白酶分泌增加胃酸、胃蛋白酶分泌增加 胃粘膜

10、粘液分泌减少，上皮胃粘膜粘液分泌减少，上皮 细胞转换率减低，胃粘膜防卫细胞转换率减低，胃粘膜防卫力削弱力削弱 利：提高食欲，促进消化利：提高食欲，促进消化 弊：诱发、加重溃疡，溃疡出血、穿孔弊：诱发、加重溃疡，溃疡出血、穿孔 ，第31章肾上腺皮质激素类药物 作用机制作用机制GCsGR靶基因表达靶基因表达增加或减少增加或减少第31章肾上腺皮质激素类药物C C 端：与端：与GCs结合后活化受体结合后活化受体中央锌指：与靶基因中央锌指：与靶基因DNA结合部位结合部位N N 端：端：活化或抑制基因转录活化或抑制基因转录第31章肾上腺皮质激素类药物 2.糖皮质激素受体的激活糖皮质激素受体的激活 GRHs

11、p90（胞浆、无活性）胞浆、无活性） GCsGCsGRHsp90等（可重新利用）等（可重新利用）( (活性型活性型) )进入进入胞核胞核与靶基因启动子（与靶基因启动子（promoter）序序列的列的正性正性糖皮质激素反应成分或糖皮质激素反应成分或负性糖皮质激素反应成分结合负性糖皮质激素反应成分结合基因转录基因转录或或蛋蛋 白白 或或（细胞因子，炎症介质细胞因子，炎症介质NOS) 第31章肾上腺皮质激素类药物 临床应用临床应用 1.替代疗法替代疗法1）慢性肾上腺皮质功能不全）慢性肾上腺皮质功能不全 原发性皮质功能不全（原发性皮质功能不全（addison病）：病）： 继发性皮质功能不全：继发性皮质

12、功能不全： 小剂量替代疗法小剂量替代疗法2）急性肾上腺皮质功能不全（肾上腺危象）急性肾上腺皮质功能不全（肾上腺危象）肾上腺次全切除术后，肾上腺结核等肾上腺次全切除术后，肾上腺结核等垂体功能低下垂体功能低下第31章肾上腺皮质激素类药物 2.严重感染或炎症严重感染或炎症 1 1）严重急性感染：）严重急性感染：爆发性流行性脑膜炎，爆发性流行性脑膜炎， 中毒性肺炎，急性粟粒性肺结核等中毒性肺炎，急性粟粒性肺结核等 2 2）防止某些炎症后遗症：）防止某些炎症后遗症：心，眼，关节等心，眼，关节等 足量有效的抗生素控制感染为主要措施足量有效的抗生素控制感染为主要措施 联用皮质激素以控制症状度过危险期联用皮质

13、激素以控制症状度过危险期 采用大剂量突击疗法采用大剂量突击疗法 先停激素，后停抗生素先停激素，后停抗生素 病毒、真菌感染一般不用病毒、真菌感染一般不用第31章肾上腺皮质激素类药物 3.自身免疫性疾病或过敏性疾病自身免疫性疾病或过敏性疾病 1）自身免疫性疾病自身免疫性疾病2）过敏性疾病过敏性疾病 3 3）异体器官移植术后排斥反应）异体器官移植术后排斥反应系慢性病，因此必需应用时才用慢性病，因此必需应用时才用起始剂量要足，后渐减量至最小维持量，起始剂量要足，后渐减量至最小维持量，并长期治疗并长期治疗主张应用中效类药，以便减量或改用隔主张应用中效类药，以便减量或改用隔日疗法日疗法 肾上腺受体激动药、

14、肾上腺受体激动药、抗组胺药为主，皮质激素类药为辅抗组胺药为主，皮质激素类药为辅第31章肾上腺皮质激素类药物4.抗休克治疗抗休克治疗1 1）感染中毒性休克：常选用）感染中毒性休克：常选用 与与抗生素联合应用抗生素联合应用及早短时间突击大剂量应用及早短时间突击大剂量应用2 2）过敏性休克）过敏性休克 次选，次选，与首选药肾上腺素合用与首选药肾上腺素合用3 3）心源性休克、低血容量性休克）心源性休克、低血容量性休克 对因治疗后，可合用大量对因治疗后，可合用大量GCsGCs第31章肾上腺皮质激素类药物5.5.血液病血液病: :急性淋巴细胞性白血病，急性淋巴细胞性白血病， 再生障碍性贫血，再生障碍性贫血

15、，血小板减少症等血小板减少症等6.6.局部应用局部应用: :病变局限的皮肤病（缓解瘙病变局限的皮肤病（缓解瘙 痒症状）；眼病痒症状）；眼病 慎用于脸部：可致皮肤萎缩，慎用于脸部：可致皮肤萎缩， 毛细血管扩张毛细血管扩张第31章肾上腺皮质激素类药物 不良反应不良反应 1.1.长期大量应用引起的不良反应长期大量应用引起的不良反应1)类肾上腺皮质功能亢进综合症类肾上腺皮质功能亢进综合症(类类cushing 综合症综合症) 水盐代谢紊乱水盐代谢紊乱留钾排钠留钾排钠高血压高血压,低血钾低血钾,浮肿浮肿脂肪代谢紊乱脂肪代谢紊乱高脂血症高脂血症动脉粥样硬化动脉粥样硬化 满月脸，水牛背，向心性肥胖满月脸，水牛

16、背，向心性肥胖糖代谢紊乱糖代谢紊乱血糖升高，糖尿血糖升高，糖尿蛋白质代谢紊乱蛋白质代谢紊乱皮肤变薄皮肤变薄,紫纹紫纹,肌无力肌无力, 骨质疏松骨质疏松第31章肾上腺皮质激素类药物2)诱发或加重感染诱发或加重感染3)消化系统并发症消化系统并发症:诱发或加剧胃、十二诱发或加剧胃、十二指肠溃疡，甚至溃疡出血及穿孔，指肠溃疡，甚至溃疡出血及穿孔，肥胖及脂肪肝肥胖及脂肪肝4)中枢神经系统：精神失常中枢神经系统：精神失常5)眼部并发症：眼内压升高，白内障眼部并发症：眼内压升高，白内障第31章肾上腺皮质激素类药物糖皮质激素长期大量应用所致不良反应糖皮质激素长期大量应用所致不良反应第31章肾上腺皮质激素类药物

17、第31章肾上腺皮质激素类药物2.停药反应停药反应 1）医源性肾上腺皮质功能不全：）医源性肾上腺皮质功能不全： 甚至甚至肾上腺危象肾上腺危象 不可骤然停药，应缓慢减量至最小维持量不可骤然停药，应缓慢减量至最小维持量 采用隔日疗法减少对腺垂体的抑制作用采用隔日疗法减少对腺垂体的抑制作用 停药后如发生应激情况，及时补充停药后如发生应激情况，及时补充GCs预防预防 肾上腺危象的发生肾上腺危象的发生第31章肾上腺皮质激素类药物下丘脑下丘脑垂体前叶垂体前叶肾上腺肾上腺 外周作用CRFACTHGCS 长负反馈长负反馈短短负反馈负反馈第31章肾上腺皮质激素类药物2.停药反应停药反应 2）反跳现象及停药症状）反

18、跳现象及停药症状 因病人对激素产生了依赖性或病情尚因病人对激素产生了依赖性或病情尚未完全控制，突然停药或减量过快而致原未完全控制，突然停药或减量过快而致原病复发或恶化。甚至出现一些新的症状病复发或恶化。甚至出现一些新的症状第31章肾上腺皮质激素类药物适应证与禁忌证同时并存时，怎么办？适应证与禁忌证同时并存时，怎么办？ 禁忌证禁忌证n 精神病和癫痫精神病和癫痫 n 活动性消化性溃疡，活动性消化性溃疡， 新近胃肠吻合术新近胃肠吻合术n 骨折，创伤修复期骨折，创伤修复期 n 严重高血压，严重高血压， 糖尿病，孕妇糖尿病，孕妇n 抗菌药不能控制的感染如水痘、霉菌感染等抗菌药不能控制的感染如水痘、霉菌感染等 第31章肾上腺皮质激素类药物合理用药1.小剂量替代疗法：氢化可的松， 10-20mg/日2.大剂量突击疗法：氢化可的松，1g/日，疗程小于3天3.一般剂量长期疗法：泼尼松，足量减 量维持量4.隔日疗法：长期治疗中，将GCs类药两日所需总剂量在隔日早晨一次给予5.局部用药第31章肾上腺皮质激素类药物 药物药物 氢化可的松：天然激素，已可人工合成，短效类，可氢化可的松：天然激素，已可人工合成，短效类，可 口服，静脉注射，也可制成软膏、霜剂、口服，静脉注射，也可制成软膏、霜剂、 滴眼液等滴眼液等