医学免疫学第15章固有免疫

1、授课教师：杨敬宁授课教师：杨敬宁innate immunity教教 学学 目目 的的 要要 求求 掌握 固有免疫应答的概念、特点和组分； 固有免 疫应答的生物学意义。熟悉 固有免疫应答的识别机制。了解 固有免疫应答的作用时相。免疫应答固有免疫获得性免疫(特异性免疫)(非特异性免疫)抗原异物机体 刺激产生清除教教 学学 内内 容容 第一节 参与固有免疫的组分及其效应机制第二节 固有免疫的识别机制第三节 固有免疫的生物学意义固有免疫的概述固有免疫的概述 固有免疫（innate immunity） 是生物体在长期种系发育过程中逐渐形成的,生而具有的一系列防御机制,其作用迅速、广泛而无特异性，亦称天然

2、免疫或非特异性免疫。固有免疫的特点及意义n特点特点*出出生生时具有，遗传决定时具有，遗传决定*作用出现作用出现早早*非特异作用，作用范围非特异作用，作用范围广广*无无免疫记忆性免疫记忆性n意义意义构成抗感染构成抗感染第一第一道防线，道防线，并参与特异性免疫应答的启动、效应和调节。并参与特异性免疫应答的启动、效应和调节。第一节第一节 参与固有免疫的组分及其效应机制参与固有免疫的组分及其效应机制（一）、屏障结构1 1、皮肤粘膜屏障、皮肤粘膜屏障 2 2、内部屏障、内部屏障 物理屏障作用化学屏障作用生物学屏障作用血-脑屏障血-胎屏障机械阻挡作用分泌物的化学杀抑菌作用正常菌群的竞争抑制作用保护中枢神经

3、系统保护胎儿免受感染血-胸腺屏障保护胸腺免受干扰血-脑屏障 血-胎屏障 血流脑脊液神经细胞星形胶质细胞营养物质脑毛细血管绒毛膜滋养层子宫内膜营养物质胎儿血母体血 血-脑屏障由软脑膜、脉络丛的脑毛细血管壁和包在壁外的星形胶质细胞形成的胶质膜所组成。 血-胎屏障由母体子宫内膜的底蜕膜和胎儿的绒毛膜滋养层细胞所构成。血-胸腺屏障n由下列结构组成： 1.连续毛细血管，其内皮细胞间完整的紧密连接；2.内皮周围连续的基膜；3.血管周隙，内含巨噬细胞； 4.上皮基膜；5.一层连续的胸腺上皮细胞。n作用： 血液内一般抗原物质和药物不易透过此屏血液内一般抗原物质和药物不易透过此屏障，这对维持胸腺内环境的稳定、保

4、证胸障，这对维持胸腺内环境的稳定、保证胸腺细胞的正常发育起着及其重要的作用。腺细胞的正常发育起着及其重要的作用。 （二）、参与固有免疫的效应分子（二）、参与固有免疫的效应分子防御素防御素（defensindefensin）补体系统补体系统细胞因子细胞因子溶菌酶溶菌酶其他效应因子其他效应因子非特异性效应的多肽，人中有-防御素-防御素；作用为杀伤细菌、真菌和有包膜的病毒。经典途径、旁路途径、MBL途径趋化作用、杀伤病毒及肿瘤细胞水解细菌、激活补体、促M吞噬氧自由基、一氧化氮、C反应蛋白（三）、参与固有免疫的效应细胞（三）、参与固有免疫的效应细胞吞噬细胞吞噬细胞NKNK细胞细胞T T细胞细胞B1-B

5、B1-B细胞细胞肥大细胞肥大细胞NK1.1NK1.1+ +T T细胞细胞上皮细胞上皮细胞吞噬细胞吞噬细胞吞噬细胞吞噬细胞单核吞噬单核吞噬细胞系统细胞系统（MPSMPS）中性粒细胞中性粒细胞单核细胞单核细胞巨噬细胞巨噬细胞骨骨 髓髓血血 液液 组组 织织多能干细胞多能干细胞髓样干细胞髓样干细胞单核干细胞单核干细胞前单核细胞前单核细胞单核细胞单核细胞单核细胞单核细胞巨噬细胞巨噬细胞 单核吞噬细胞系统细胞的分化和分布单核吞噬细胞系统细胞的分化和分布结缔组织：组织细胞结缔组织：组织细胞 肺：肺泡巨噬细胞肺：肺泡巨噬细胞 肝：枯否细胞肝：枯否细胞 脾与淋巴结：游走与固定巨脾与淋巴结：游走与固定巨 噬细胞

6、噬细胞浆膜腔：胸、腹腔巨噬细胞浆膜腔：胸、腹腔巨噬细胞 神经组织：小胶质细胞神经组织：小胶质细胞 骨：破骨细胞骨：破骨细胞 关节：滑膜关节：滑膜A型细胞型细胞 机制：其表面成份对病原体所表达机制：其表面成份对病原体所表达“非己非己”成分的泛特异性识别与结合。成分的泛特异性识别与结合。 受体有受体有: :岩藻糖受体岩藻糖受体/ /甘露醇糖受体甘露醇糖受体/ /磷脂受磷脂受体体,CR3/CR4/CD14,C3b,CR3/CR4/CD14,C3b受体受体,FcR,FcR受体受体,Toll,Toll样受体样受体吞噬杀菌的过程吞噬杀菌的过程2、识别和吞入识别和吞入 3、杀伤和降解杀伤和降解吞噬细吞噬细胞

7、的杀胞的杀菌系统菌系统氧依赖系统氧依赖系统氧非依赖系统氧非依赖系统反应性氧中间产物反应性氧中间产物ROIsROIs反应性氮中间产物反应性氮中间产物RNIsRNIs酸性酸性PH,PH,溶菌酶溶菌酶, ,乳乳铁蛋白铁蛋白, ,阳离子蛋白阳离子蛋白, ,弹性蛋白酶弹性蛋白酶 4、处理和提呈处理和提呈 1、募集和迁移募集和迁移NK细胞细胞效应机制效应机制: :抗病抗病毒、抗肿瘤毒、抗肿瘤（1 1）胞毒效应：）胞毒效应：ADCC, ADCC, 穿孔素穿孔素和颗粒酶和颗粒酶（2 2）分泌细胞）分泌细胞因子：因子：IFN-IFN-g g增增强其胞毒作用，强其胞毒作用，诱导诱导MM活化。活化。靶细胞靶细胞NK

8、细胞细胞ADCCgdgdT细胞细胞n分布：黏膜、上皮、外周血分布：黏膜、上皮、外周血n抗原识别受体多样性较少，应答较局限抗原识别受体多样性较少，应答较局限n以非以非MHCMHC的限制性方式识别完整的多肽抗原，的限制性方式识别完整的多肽抗原，还可识别还可识别CD1CD1递呈的非多肽抗原递呈的非多肽抗原n参与体表皮肤黏膜的免疫防御功能，为抗胞参与体表皮肤黏膜的免疫防御功能，为抗胞内菌和病毒感染的第一道防线内菌和病毒感染的第一道防线B-1细胞细胞(CD5+)n分布：腹腔、胸腔、肠壁固有层分布：腹腔、胸腔、肠壁固有层n抗原识别受体多样性较少，主要抗原识别受体多样性较少，主要针对针对TI2TI2抗原抗原

9、, ,产生产生IgMIgMn主要承担腹腔、胸腔等体腔部位主要承担腹腔、胸腔等体腔部位的非特异性免疫防御功能的非特异性免疫防御功能n 分布：邻近血管、分布：邻近血管、神经、和腺体，易神经、和腺体，易遭遇入侵的病原体遭遇入侵的病原体 n 在在LPSLPS、C3aC3a、C5aC5a作用下作用下释放生物释放生物活性介质活性介质发挥趋发挥趋化、激活补体和致化、激活补体和致炎效应炎效应n注意：注意：蜂毒、造影剂、万蜂毒、造影剂、万古霉素等可使其脱古霉素等可使其脱颗粒，引起类过敏颗粒，引起类过敏反应反应肥大细胞肥大细胞n表面标志：表面标志：NK1.1，TCR/CD3n定居肝脏、骨髓定居肝脏、骨髓n抗原识别

10、谱较窄，主要针对抗原识别谱较窄，主要针对CD1 1分子所分子所递呈的脂类和糖脂类抗原递呈的脂类和糖脂类抗原n杀伤靶细胞的机制与杀伤靶细胞的机制与CTLCTL类似类似 NK细胞细胞第二节第二节 固有免疫的识别机制固有免疫的识别机制（一）（一）固有免疫的识别机制固有免疫的识别机制（二）固有免疫的（二）固有免疫的应答特点应答特点固有免疫的识别方式固有免疫的识别方式- -模式识别模式识别通过通过PRRPRR识别识别PAMPPAMP模式识别受体 （pattern recognition receptor，PRR）病原相关分子模式 pathogen association molecular patter

11、n，PAMP）（一）（一）固有免疫的识别机制固有免疫的识别机制病原相关分子模式病原相关分子模式pathogen association molecular pattern，PAMP PAMP：一类或一群特定的微生物病原体（及其产物）共有的某些非特异性、高度保守的分子结构，其可别非特异性免疫细胞所识别。1、通常为病原微生物所特有 2、为微生物生存和致病性所必需 3、宿主泛特异性识别的分子基础 PAMP的特征有：的特征有：模式识别受体模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR） PRR是一类主要表达在天然免疫细胞表 面或体液中、非克隆性分布、可识别一种或多种PA

12、MP的识别分子。 PRR PRR的特征有：的特征有：1、较少多样性2、非克隆性表达3、介导快速的生物学反应PRR膜型膜型分泌型分泌型Toll样受体（样受体（TLR）甘露糖受体（甘露糖受体（MR）清道夫受体（清道夫受体（SR）MBLC-反应蛋白反应蛋白脂多糖结合蛋白脂多糖结合蛋白肽聚糖肽聚糖磷壁酸磷壁酸脂蛋白脂蛋白酵母多糖酵母多糖LPS双链双链RNA非甲基化非甲基化CpG甘露糖残基甘露糖残基HSP磷脂酰丝氨酸磷脂酰丝氨酸PAMP几类重要的几类重要的PRRPRR 3、Toll样受体（TLR）2、巨噬细胞表面的PRR 1、甘露聚糖结合凝集素（MBL）激活补体或发挥调理作用巨噬细胞表面的PRR又称为内

13、吞型PRR，包括：1 .甘露糖受体2. 清道夫受体（SR，scavenger receptor ） 识别：识别：乙酰化低密度脂蛋白及乙酰化低密度脂蛋白及LPS，磷壁酸等阴离子聚，磷壁酸等阴离子聚合体，也可识别由细胞膜内侧翻转到膜外的磷脂酰丝合体，也可识别由细胞膜内侧翻转到膜外的磷脂酰丝氨酸。氨酸。 功能：它们参与对病原体的识别和清除，同时也对丧功能：它们参与对病原体的识别和清除，同时也对丧失失唾液酸唾液酸的衰老红细胞和凋亡细胞的清除的衰老红细胞和凋亡细胞的清除3.CD14 ：识别LPS/LBP复合物 Toll样受体（TLR）n类型：n所致效应为： 1.介导吞噬细胞黏附和调理 2.激活APC，促

14、进其成熟，参与特异性免疫应答的启动 3.活化炎症相关基因表达，与炎症性相关疾病有关MD2MD2肽聚糖、磷壁酸（G+）细菌脂多糖LPS（钩端螺旋体）分枝杆菌细胞壁组分酵母多糖（酵母菌）LPS（G- -）磷壁酸（G+）RSV F蛋白dsDNA鞭毛蛋白非甲基化CpGDNATLR6TLR6TLR2TLR2TLR1TLR1CD14CD14TLR3TLR3TLR5TLR5TLR9TLR9各种各种TLRTLR及其相应配体及其相应配体TLR4TLR4识别特点n非特异性或泛特异性非特异性或泛特异性n模式识别模式识别n识别受体分布广泛识别受体分布广泛第二节第二节 固有免疫的识别机制固有免疫的识别机制（一）（一）固

15、有免疫的识别机制固有免疫的识别机制（二）固有免疫的（二）固有免疫的应答特点应答特点固有免疫应答的作用时相固有免疫应答的作用时相瞬时固有免疫应答阶段瞬时固有免疫应答阶段早期固有免疫应答阶段早期固有免疫应答阶段适应性免疫应答诱导阶段适应性免疫应答诱导阶段04h4 96h96以后以后屏障、补体、吞噬细胞、细胞因子，菌少则愈屏障、补体、吞噬细胞、细胞因子，菌少则愈炎症加强、发热、急性期反应、炎症加强、发热、急性期反应、B1、 gdgdT、NKTM 、DC激活（提呈抗原、表达协同刺激激活（提呈抗原、表达协同刺激分子）、迁入外周免疫器官分子）、迁入外周免疫器官固有免疫的应答特点a.a.PRRPRR识别识别

16、PAMPPAMP，具有非特异性与，具有非特异性与泛泛特异性特异性b.b.无无cloneclone性扩增性扩增c.c.迅速产生效应迅速产生效应d.d.维持时间短、无免疫记忆维持时间短、无免疫记忆非特异性免疫非特异性免疫v出生时具有出生时具有v在免疫的早期起作用在免疫的早期起作用v非特异作用，抗原识别非特异作用，抗原识别谱较广；不经克隆扩增谱较广；不经克隆扩增和分化即可发挥作用和分化即可发挥作用v不产生免疫记忆，作用不产生免疫记忆，作用时间短时间短v参与细胞：粘膜和上皮参与细胞：粘膜和上皮细胞、吞噬细胞、细胞、吞噬细胞、NKNK细细胞、胞、 TT细胞、细胞、B-1BB-1B细胞细胞v后天获得后天获

17、得v感染后感染后4-54-5天后才生成天后才生成效应细胞效应细胞v特异性作用，抗原识别特异性作用，抗原识别专一；经克隆扩增和分专一；经克隆扩增和分化成为效应细胞，发挥化成为效应细胞，发挥免疫效应免疫效应v有免疫记忆，作用时间有免疫记忆，作用时间长长v参与细胞：参与细胞：TT细胞、细胞、B-2B-2细胞细胞特异性免疫特异性免疫第三节第三节 天然免疫的生物学意义天然免疫的生物学意义n抗感染抗感染第一第一道防线道防线n抗肿瘤抗肿瘤n参与维持机体自稳参与维持机体自稳n参与参与特异性免疫应答的启动、效应和调节特异性免疫应答的启动、效应和调节n参与免疫病理：参与免疫病理：肿瘤、移植排斥、炎性疾病肿瘤、移植

18、排斥、炎性疾病 固有免疫参与适应性免疫应答固有免疫参与适应性免疫应答（一）、参与并调控特异性免疫应答的启动（一）、参与并调控特异性免疫应答的启动（二）、参与特异性免疫应答的效应阶段（二）、参与特异性免疫应答的效应阶段（三）、（三）、固有免疫影响特异性免疫应答的强度、类型固有免疫影响特异性免疫应答的强度、类型（四）、天然免疫影响（四）、天然免疫影响B B细胞记忆、阴性选择细胞记忆、阴性选择 和自身耐受和自身耐受n提供提供T T细胞第一活化信号：细胞第一活化信号： n提供提供T T细胞第二活化信号：细胞第二活化信号：n诱导细胞因子表达：诱导细胞因子表达：参与特异性免疫应答的效应阶段参与特异性免疫应答的效应阶段如巨噬细胞、补体等如巨噬细胞、补体等 天然免疫影响特异性免疫应答强度天然免疫影响特异性免疫应答强度 * * 抗原被补体活化片段抗原被补体活化片段C3dC3d包被包被 同时与同时与BCRBCR和和CD21CD21（CR2) CR2) 结合结合 B B细胞对抗