NASIDs相关胃肠道损伤的PPI临床应用

1、王 艳 斌徐州矿务集团总医院徐州医科大学第二附属医院消化内科NSAIDs及阿司匹林相关胃肠道损伤的PPI临床应用一位NSAIDs使用者的遭遇o澳籍华人，女性，73岁o因腹部不适2天，呕血、黑粪伴晕厥1天入院o2年前诊断冠心病，此后每日服用阿司匹林100mgo两周前回国，一周前因拔牙后疼痛，服用扶他林片（双氯芬酸钠缓释片）75mg，每日一次o入院时查体表现为贫血貌，心率102次/分，Hb75g/L入院后当日完善电子胃镜检查诊断？NSAIDs相关性溃疡NSAIDs及阿司匹林相关胃肠道损伤o胃肠道损伤的流行病学o胃肠道损伤的发病机制o胃肠道损伤的危险因素o胃肠道损伤的防治 o人群中约人群中约10%在

2、其一生中患过消化性溃疡在其一生中患过消化性溃疡o消化性溃疡在我国占国内胃镜检查人群的消化性溃疡在我国占国内胃镜检查人群的10.33%32.58%o男性多于女性，其比例为男性多于女性，其比例为25:1o临床上十二指肠溃疡多于胃溃疡，两者之比约为临床上十二指肠溃疡多于胃溃疡，两者之比约为3:1 消化性溃疡流行病学消化性溃疡流行病学溃疡出血的病死率病死率病死率10%ASGE National Survey 1978-79消化性溃疡病因变迁 近来研究发现： 幽门螺杆菌(Hp)感染 非甾体抗炎药(NSAID) 是消化性溃疡的最常见的病因。 95%以上的消化性溃疡与这两者有关。 Kato M,et al.

3、 Position of NSAIDs in causal factors of peptic ulcer. Nippon Rinsho. 2007;65(10):1760-7.阿司匹林于阿司匹林于18891889年年3 3月月6 6日获专利，日获专利，于于18991899年由年由 BayerBayer药业生产药业生产Felix Hoffmann阿司匹林面世阿司匹林面世非甾体抗炎药（Non-steroidal anti-nflammatory drugs ，NSAIDs)o全球处方量第一n一亿五千万人o药物不良反应明显n占三分之一NSAIDs导致的胃肠道损害 1156例消化性溃疡并发出血诱因分

4、析魏绍华魏绍华, ,李兆申等李兆申等. . 第二军医大学学报第二军医大学学报 19981998Tramr MR et al. Pain. 2000;85:169-182. p5名患者中有1人发生内窥镜下溃疡p68名患者中有1人发生症状性溃疡p145名患者中有1人发生出血性溃疡p1200名患者中有1人死于出血性溃疡非选择性NSAIDs会导致严重后果严重的上消化道事件(1 1.5%)有临床表现的上消化道事件 (2 4.5%)内镜确诊的溃疡(15 30%)约约10 % 的患者的患者可能出现死亡可能出现死亡消化不良:25 - 50%与并发症风险没有明确的联系NSAIDs相关的上消化道不良事件的风险分层

5、Graham, Ann Intern Med 1993; 119: 257 Langman et al, Lancet 1994; 343: 1075Larkai et al, J Clin Gastroenterol 1989; 11: 158 Silverstein, Ann Intern Med 1995; 123: 241Silverstein et al. JAMA 2000 Bombardier et al. N Eng J Med 2000应用NSAIDs并发溃疡的危险因素年龄 60岁有消化性溃疡史大剂量或应用多种NSAIDs合并使用类固醇药物合并使用抗凝剂伴心血管病或肾病伴幽门

6、螺杆菌感染Am J Gastroenterol 1998 老年人更具危险性患关节炎的可能性大患关节炎的可能性大患其他内科疾病的可能性大患其他内科疾病的可能性大使用多种药物可能性大使用多种药物可能性大 在西方国家在西方国家65岁以上人群岁以上人群 10 20%服用服用NSAIDsHp感染增加溃疡危险性% 溃疡病人溃疡病人NSAID+Hp+NSAID+Hp-NSAID-Hp+NSAID-Hp-O.R. 2.4O.R. 2.1Huang et al. Lancet 2001Meta-analysis of 12 studies consistingof 1901 patients内源性前列腺素（内源

7、性前列腺素（PGs）缺乏）缺乏前列腺素PGs生物合成减少花生四烯酸AA白三烯LTs的 生 成 增多COXLOXNSAIDs的抑制作用炎症反应Dig Dis Sci 2002 发生机制发生机制NSAIDs对黏膜的直接毒性作用对黏膜的直接毒性作用 NSAIDsNSAIDs多呈弱酸性多呈弱酸性, , 在胃内酸性环境下呈脂溶性在胃内酸性环境下呈脂溶性非离子状态非离子状态, , 自由弥散出入黏膜上皮细胞自由弥散出入黏膜上皮细胞, , 造成造成细胞渗透性增加细胞渗透性增加 在细胞内接近中性的环境中在细胞内接近中性的环境中, , 药物离解度增加药物离解度增加, , 形成大量的形成大量的H H+ +, , 可

8、直接产生细胞毒作用可直接产生细胞毒作用, , 干扰细干扰细胞代谢胞代谢, , 导致细胞死亡导致细胞死亡, , 破坏上皮细胞层的完整破坏上皮细胞层的完整性性 NSAIDsNSAIDs也可在胃腔内形成大量的也可在胃腔内形成大量的H H+ +, , 与黏液层与黏液层中的中的HCOHCO3 3- -作用作用, , 产生产生COCO2 2, , 削弱黏液削弱黏液HCOHCO3 3- -对胃黏对胃黏膜的保护屏障膜的保护屏障, , 使胃黏膜易于被使胃黏膜易于被H H+ +、HpHp及胃蛋白及胃蛋白酶等侵袭性因子侵袭而遭受破坏酶等侵袭性因子侵袭而遭受破坏 发生机制发生机制 胃的高动力状态胃的高动力状态 引发溃

9、疡剂量的所有引发溃疡剂量的所有NSAIDsNSAIDs都可增加胃运动都可增加胃运动 胃高动力状态会引起胃高动力状态会引起 微血管紊乱微血管紊乱 中性粒细胞和内皮细胞的相互作用增加中性粒细胞和内皮细胞的相互作用增加 粘膜血流暂时性减少粘膜血流暂时性减少 粘膜对损伤的抵抗力降低粘膜对损伤的抵抗力降低 阿托品可抑制胃高动力状态，抑制消炎痛诱导阿托品可抑制胃高动力状态，抑制消炎痛诱导的胃损伤的胃损伤Aliment Pharmacol Ther 2002发生机制发生机制 中性粒细胞的作用中性粒细胞的作用 中性粒细胞被趋化因子募集到损伤部位，中性粒细胞被趋化因子募集到损伤部位，参与炎症反应的放大过程参与炎

10、症反应的放大过程 中和中性粒细胞本身并不足以阻止损伤发中和中性粒细胞本身并不足以阻止损伤发生，但可以从整体上降低损伤的程度生，但可以从整体上降低损伤的程度 中性粒细胞浸润是继胃高动力状态之后的中性粒细胞浸润是继胃高动力状态之后的事件，并非损伤的始发因素事件，并非损伤的始发因素Gut 1999 发生机制发生机制减少NSAIDs相关溃疡的策略o 用非NSAID止痛药o 尽可能小剂量o 选择性COX-2抑制剂o 联合抗溃疡药物o 根除幽门螺杆菌预防ASA/NSAID诱发性溃疡和并发症的效果胃溃疡十二指肠溃疡并发症米索前列醇已证实已证实已证实硫糖铝不确定不确定不确定H2RAs未证实已证实有效，但效果不

11、如PPIsPPIs已证实已证实已证实PPI对NSAID胃病高危人群的预防作用p显著降低用NSAIDs 6月后再出血率（4% vs. 19%) New Eng J Med 2001p显著降低用Aspirin 1年后再出血率（2% vs. 15%) New Eng J Med 2002质子泵阻滞剂(PPIs)的作用 o对于存在心血管疾病风险的患者，临床医生应该慎重使用对于存在心血管疾病风险的患者，临床医生应该慎重使用COX-2选择性抑制剂选择性抑制剂n可能存在可能存在“剂量反应剂量反应”n可能有可能有“更加安全的更加安全的”疗法疗法n没有证据显示阿司匹林能够消除心血管风险，但消化系没有证据显示阿司

12、匹林能够消除心血管风险，但消化系统收益却明显消弱了统收益却明显消弱了o部分非选择性部分非选择性NSAIDs也有可能增加心血管风险也有可能增加心血管风险n缺乏适当的研究缺乏适当的研究n萘普生明显是个例外萘普生明显是个例外o对于任何药物，都需要权衡其的潜在风险和收益对于任何药物，都需要权衡其的潜在风险和收益NSAIDs和心血管风险和心血管风险综合分析，不同组合，相互兼顾综合分析，不同组合，相互兼顾溃疡危险溃疡危险低低溃疡危险溃疡危险中中溃疡危险溃疡危险高高心血管危险心血管危险低低最低剂量最低剂量NSAIDsCOX-2i 或或NSAIDs + PPICOX-2i + PPI心血管危险心血管危险 高高

13、ASA + 奈普生奈普生+ PPIASA + 奈普生奈普生+ PPIASA + PPI无无NSAIDs无无COX-2iChan FKL, APDW2007NSAIDs选择的原则小剂量ASA预防CV疾患的收益和风险o对于二级预防，抗血小板治疗的收益明显大于风险o对于以往未患病人群进行的初级预防来说，阿司匹林可以降低梗塞事件，但净收益尚不明确。这种收益需要与其导致的出血风险进行权衡Antithrombotic Trialists Collaboration. Lancet 2009; 373: 1849-60 ASA =乙酰水杨酸; CV = 心脑血管消化道出血消化道出血双重抗血小板治疗双重抗血小板治疗同时使用抗凝剂同时使用抗凝剂抗血小板疗法的消化系统风险的评价规则评价消化系统的危险因素评价消化系统的危险因素曾有溃疡并发症曾有溃疡并发症溃疡病史溃疡病史( (未出血未出血) )H pyloriH pylori检查检查; ; 如有感染则需治如有感染则需治疗疗多于一个危险因素多于一个危险因素: :大于大于6060岁或使用过多的岁或使用过多的糖皮质激素糖皮质激素消化不良或消化不良