糖尿病药物治疗

1、糖尿病的治疗药物2013-12-19内容内容 糖尿病简介 口服降糖药简介新型降糖药胰岛素简介认识糖尿病v定义：糖尿病（dm）是一组由遗传遗传和环境环境因素相互作用所引起的临床综合征，因胰岛素分泌不足分泌不足或/和靶组织细胞对胰岛素敏感性降敏感性降低低，引起糖、蛋白、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱，临床以高血糖高血糖为主要标志，久病可引起多个系统损害，合并多种慢性并发症，病情严重或应激时可发生急性代谢紊乱如酮症酸中毒等。 糖尿病的分型（who，1999）v1 1型糖尿病型糖尿病： 1、特发性 2、免疫介导性v2 2型糖尿病型糖尿病： 胰岛素抵抗伴胰岛素分泌相对不足。 v其他特殊类糖尿病其他特殊

2、类糖尿病v妊娠糖尿病妊娠糖尿病vt2dm的病理生理机制最初为 肝糖生成增加肝糖生成增加 肌肉葡萄糖摄取减少引发的胰岛素抵抗肌肉葡萄糖摄取减少引发的胰岛素抵抗 胰岛胰岛细胞功能受损细胞功能受损v除了这三个方面外,还有更多的组织器官参与了糖尿病的病理生理过程三重奏三重奏不协调的四重奏脂代谢紊乱 v脂肪组织也存在胰岛素抵抗，使脂肪细胞的脂解作用增强，游离脂肪酸（游离脂肪酸（ ffa）释放入血释放入血增多，成为t2dm的第4种病理生理机制vffa增加在2型糖尿病的发病机制中居于核心地位,它能够引起 细胞胰岛素分泌缺陷细胞胰岛素分泌缺陷 增加肝糖输出增加肝糖输出 减少肌肉组织对葡萄糖的摄取减少肌肉组织对

3、葡萄糖的摄取精粹的五重奏肠促胰素（glp-1）作用减弱v葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（gip）和胰升糖素样肽1（glp-1），是两种主要的肠促胰素，分别于1971年和1985年从小肠黏膜中分离提取，以葡萄糖依赖的方式调节细胞的胰岛素分泌和细胞的胰升糖素分泌，从而维持血糖的稳定。v在2型糖尿病患者glp-1生成减少，gip作用受损。v使得glp-1类似物应运而生。尖锐参差的六重奏尖锐参差的六重奏 割裂的七重奏割裂的七重奏v胰岛胰岛细胞分泌胰高血糖素增多细胞分泌胰高血糖素增多 2型糖尿病患者基础胰高血糖素水平增高,会导致基础肝糖输出增加v肾小管对葡萄糖的重吸收增加肾小管对葡萄糖的重吸收增加 肾小管

4、对葡萄糖的重吸收与钠依赖性葡萄糖转运蛋白2(sglt2)有关,而2型糖尿病患者的sglt2增加,葡萄糖重吸收增加中枢神经递质功能障碍v下丘脑对血糖的调控紊乱 下丘脑在调节能量摄入和饮食行为中发挥着重要作用。研究显示,与身材较瘦的人比较,肥胖者摄入葡萄糖后下丘脑室旁核和腹正中核的抑制显著减弱,并且达到最大抑制的时间明显延迟。 神经递质功能异常胰岛素分泌减少胰岛细胞糖原分泌增加hgp增加葡萄糖摄取降低高血糖高血糖肠泌素效应降低肠泌素效应降低脂质氧化增加葡萄糖重吸收增加2 2型糖尿病病因型糖尿病病因“八重奏八重奏”糖尿病的治疗v糖尿病的饮食治疗糖尿病的饮食治疗v糖尿病的运动治疗糖尿病的运动治疗v糖尿

5、病的药物治疗糖尿病的药物治疗v糖尿病的自我监测糖尿病的自我监测v糖尿病的宣传教育糖尿病的宣传教育降糖药分类v胰岛素v促胰岛素分泌剂磺脲类药物: 格列吡嗪、格列齐特、格列美脲等 非磺脲类药物: 瑞格列奈v增加胰岛素敏感性双胍类药物: 二甲双胍 胰岛素增敏剂: 罗格列酮、吡格列酮v葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖、伏格列波糖v新型降糖药glp-1类似物:利拉鲁肽 ddp-4抑制剂:西他列汀、沙格列汀口服降糖药促胰岛素分泌剂促胰岛素分泌剂磺脲类非磺脲类 双胍类双胍类 糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂促泌剂使用条件v适用于大部分2型糖尿病,体重正常或偏低者，尤其是空腹血糖较高者，尚保持一定

6、的细胞功能。v禁用于1型糖尿病、急性代谢紊乱、严重肝、肾功能不全,影响药物动力学者。促泌剂作用机制诱导胰岛素分泌磺酰脲类药物与细胞膜结合，关闭atp敏感的钾离子通道 细胞内钾离子外流受阻，细胞膜去极化 开放钙离子通道，细胞内钙离子增加 钙离子刺激胰岛素颗粒移动至细胞膜，并释放胰岛素磺脲类降糖药第一代：甲磺苯丁脲第二代：格列本脲 作用强，持续时间可达24小时，较易引起低血糖反应。 格列吡嗪 作用强度仅次于优降糖 ，有利于纠正脂质代谢紊乱 格列齐特 降糖作用较温和，改善异常血液流变学 格列喹酮 剂量范围大，不易引起低血糖，较为安全，适用于老年 糖尿病，糖尿病伴轻、中度肾功能减退者。第三代：格列美脲

7、 作用于sur 64kda受体，选择性更高，同时能改善胰岛 素抵抗磺脲类使用注意事项v磺脲类药物与磺胺类药物存在交叉过敏现象v肝、肾功能不全慎用：加重低血糖发生v潜在心血管风险： ugdp前瞻性研究：饮食控制加固定剂量的甲苯磺丁脲治疗5-8年，患者的 心血管死亡率是单纯饮食治疗的2.5倍。v小剂量开始服用，一般建议早餐前30min给药，若漏服，下次使用前无需加大药物剂量非磺脲类促泌剂瑞格列奈和那格列奈瑞格列奈和那格列奈促进胰岛素第一时相分泌的恢复从而有效减低餐后高血糖 单独使用较少引起低血糖可与其他口服降糖药物联合使用 92% 经粪胆途径排出，无肾毒性作用欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈是目前唯

8、一可以在 “肾功能不全”的2型糖尿病患者中安全使用口服药物服药后时间服药后时间( (分钟分钟) )0 0100100200200瑞瑞格格列列奈奈浓浓度度 (mg/l)(mg/l)25252020151510105 50 0300300400400起效时间为起效时间为 0-30min 达峰时间为达峰时间为1h 半衰期约为半衰期约为1h快速吸收、迅速起效、快速代谢快速吸收、迅速起效、快速代谢促泌剂不良反应v低血糖是严重不良反应v体重增加常见v胃肠道反应：腹痛、恶心、呕吐v血液系统：多为磺脲类药物。表现为贫血、血小板减少、白细胞减少、粒细胞减少双胍类二甲双胍v直接作用于糖代谢过程，不经胰岛直接作用于

9、糖代谢过程，不经胰岛细胞起作用细胞起作用v促进葡萄糖进入肌肉组织酵解，对正常人不降低血糖v抑制肠道吸收葡萄糖v抑制糖异生及肝糖原的分解抑制糖元异生v增加靶细胞对胰岛素的敏感性v优点优点: 单用无低血糖反应，不增加体重。 肥胖或超重糖尿病患者的一线治疗药物。二甲双胍作用效果v主要降低空腹高血糖为主v改善脂质代谢v不增加体重，可伴有体重轻度降低，可能与其轻度降低食欲有关v单用不易引起低血糖双胍类不良反应v胃肠道反应常见v乳酸酸中毒双胍类禁忌（或慎用）v双胍类过敏者v心力衰竭、心肌梗死或缺血者v肝、肾功能损害者v糖尿病并发急性并发症v血管造影前后48h暂停服用v维生素b12和叶酸缺乏未纠正者禁用v酗

10、酒者胰岛素增敏剂药物噻唑烷二酮类（噻唑烷二酮类（tzd)罗格列酮罗格列酮吡格列酮吡格列酮噻唑烷二酮类作用特点通过激动活化过氧化物酶增殖活化因子受体（ppar），促进脂肪细胞分解,增加肌肉和脂肪组织的胰岛素敏感性，同时减少肝脏葡萄糖生成通过胰岛素抵抗的中间环节发挥作用，起效比较慢（2-8w）对空腹和餐后血糖都有影响不易引起低血糖tzd应用注意事项v肝毒性是严重不良反应v常见不良反应是水钠潴留，心力衰竭患者禁用v可能增加心血管事件风险v肝、肾功能不全者禁用v增加骨折风险糖苷酶抑制剂v阿卡波糖v伏格列波糖正常糖吸收的模式糖吸收延迟的模式空肠空肠回肠回肠大肠大肠十二指肠十二指肠空肠空肠回肠回肠大肠大肠

11、快速的消化吸收快速的消化吸收缓慢的消化吸收缓慢的消化吸收糖糖糖糖饭后血糖不升得过高饭后血糖不升得过高且不残留糖质而完全吸收且不残留糖质而完全吸收血血糖糖时间时间时间时间血血糖糖饭后急骤饭后急骤的血糖升高的血糖升高糖吸收障碍的模式未吸收的糖糖糖由于肠内细菌的分解由于肠内细菌的分解产生二氧化碳(co2)气体产生氧气(02)产生有机酸ph降低 渗透压增高渗透压增高水份贮留水份贮留排气、腹部鼓胀、腹泻时间时间双双糖糖酶酶葡萄糖淀粉酶葡萄糖淀粉酶多糖多糖单糖单糖寡糖或双糖寡糖或双糖- -伏伏格格列列波波糖糖- - - - -阿卡波糖作用特点v不影响葡萄糖总体吸收，不影响能量供给和营养物质吸收v可以单独使

12、用，也可以联合其他药物使用v不增加体重v良好的安全性、耐受性，禁忌症少 无低血糖发生 胃肠道症状随治疗的持续而消失阿卡波糖注意事项v在与其他降糖药联合应用时，若出现急性的低血糖，不宜使用蔗糖，而应该使用葡萄糖纠正低血糖反应v原因：阿卡波糖抑制蔗糖分解为果糖和葡萄糖各类降糖药物安全性比较不良不良反应反应及注及注意事意事项项心功心功能不能不全全心血心血管疾管疾病慎病慎用用肝功肝功能不能不全慎全慎用用肾功肾功能不能不全慎全慎用用老年老年患者患者慎用慎用单独单独应用应用导致导致低血低血糖糖乳酸乳酸酸中酸中毒毒水肿水肿体重体重增加增加胃肠胃肠道反道反应应不能不能与造与造影剂影剂合用合用tzd双胍类磺脲类

13、格列奈类胰岛素糖苷酶抑制剂新型降糖药vglp-1类似物：艾塞那肽 利拉鲁肽vdpp-4抑制剂：西他列汀 沙格列汀新型降糖药作用靶点肠道l细胞glp-1刺激glu依赖的胰岛素分泌促进胰岛素合成抑制胰高血糖素分泌无活性形式ddp-4glp-1类似物利拉鲁肽v2010年1月，fda获批vglp-1的长效类似物，作用维持24h以上，每天给药一次v低血糖风险小v轻到中度的体重减轻，一般为13kg利拉鲁肽安全性v持续的glp1受体作用可以引起啮齿类动物产生降钙素的c细胞增生和恶变v但在猴子中未发现上述不良反应。利拉鲁肽治疗2年的患者，降钙素水平仍维持正常v长期持续使用利拉鲁肽安全性未知ddp-4抑制剂西他

14、列汀v2006年10月fda批准上市v西他列汀能够抑制ddp-4，提高血浆中glp-1，轻度增加其含量v口服制剂、每日一次、给药方便v几乎不发生低血糖v不会引起体重增加胰岛素治疗适应症1型糖尿病糖尿病急性代谢紊乱合并严重感染，应急状态，严重慢性并发症围手术期妊娠和分娩2型糖尿病口服降糖药疗效不佳继发性糖尿病胰岛素-分类来源分来源分: 动物胰岛素人胰岛素胰岛素类似物作用时间分作用时间分: 超短效胰岛素短效胰岛素（ri）中效胰岛素（nph）长效胰岛素预混胰岛素超短效胰岛素 aspartaspart诺和锐诺和锐 ； lisprolispro优泌乐优泌乐起效时间15-20min，作用高峰0.5-1.5

15、h，持续时间约3-5h吸收迅速、达峰时间短、更符合胰岛素分泌生理模型；给药时间灵活，可餐前或餐后立即给药短效胰岛素（ri）诺和灵诺和灵r r；优泌林；优泌林r r普通正规胰岛素（猪胰岛素）普通正规胰岛素（猪胰岛素） 无色透明液体，皮下注射后的起效时间为0.51h，作用高峰为2-4h，持续时间 5-8h。优泌林优泌林r；诺和灵；诺和灵r （生物合成人胰岛素）（生物合成人胰岛素） 0.5h起效，高峰13h，持续作用8h中效胰岛素（nph）诺和灵诺和灵n n；优泌林；优泌林n n中效胰岛素：又叫低精蛋白锌胰岛素，为乳白色浑浊液体，起效时间为1.5-4h，作用高峰 6-10h，持续时间可达18-24h

16、给药后缓慢平稳释放，常用于睡前给予控制空腹血糖，提供胰岛素的基础用量v甘精胰岛素；地特胰岛素v人胰岛素类似物，澄清溶液，无需混匀。v起效时间1.5h，无明显峰值，持续时间可达24h。v更适合基础胰岛素的替代治疗。长效胰岛素预混胰岛素诺和灵诺和灵30r30r或或50r50r；优泌林；优泌林70/3070/30；甘舒霖；甘舒霖30r30r等等将短效制剂和中效制剂（r和n）进行不同比例的混合，产生作用时间介于两者之间的预混胰岛素起效迅速（0.5h），作用时间长（24h）制剂中短效成分起效迅速，较好地控制餐后血糖；中效成分主要替代基础胰岛素分泌，从而减少给药次数18-2418-24双峰双峰0.5-10

17、.5-150/50(50% 50/50(50% nph 50%ri)nph 50%ri)18-2418-24双峰双峰0.5-10.5-170/30(70%nph 70/30(70%nph 30%ri)30%ri)预混胰岛素预混胰岛素20-2420-24无明显峰值无明显峰值1.51.5长效胰岛素长效胰岛素18-2418-246-106-101.5-41.5-4中效胰岛素中效胰岛素(nph)(nph)6-86-82-32-30.5-10.5-1短效胰岛素短效胰岛素(ri)(ri)4-64-60.5-1.50.5-1.50.25-0.50.25-0.5超短效胰岛素超短效胰岛素(ia)(ia)类似物类似物持续时间持续时间(h)(h)峰值时间峰值时间(h)(h)起效时间起效时间(h)(h)胰岛素胰岛素制剂制剂胰岛素给药方法胰岛素使用原则1.在一般治疗和饮食治疗基础上进行2.胰岛素用量、用法个体化3.从小剂量开始4.稳步调整剂量5