冻干粉针异常现象寻根究底

1、冻干粉针异常现象寻根究底在冻干粉针的生产过程中，经常会出现一些异常情况，影响产品质量。生产人员必须 从产品的处方设计、生产工艺参数、生产环境的控制、操作员工的卫生情况等多方面进行有 效控制，并对生产设备、 洁净区环境、冻干曲线等进行有效验证，才能有效地避免冻干产品的异常现象，提高产品质量。现象一：含水量超标冻干粉针剂质量标准中规定的含水量较低。造成其含水量超过标准的主要原因是：装入容器的药液过多，药液层过厚；干燥过程中供热不足，使其蒸发量减少；真空度不够，水蒸 气不能顺利排出；冷凝室温度偏高，不能有效地将水蒸气捕集下来；冻干时间较短；真空干燥箱的空气湿度高；出箱时制品温度低于室温而出现制品吸湿

2、等。措施：生产人员须针对不同原因采取相应的解决方法。如按药液体积调整西林瓶规格， 减少装液厚度，一般应控制在1015mm;加强热量供给，促进水分蒸发；检查真空度不高的原因，排除泄漏点或真空系统的异常；降低冷凝器温度在-60C以下；重新试制冻干曲线，确保冻干制品含水量合格； 对放入箱内的气体要进行除菌及脱水干燥处理，尤其是易吸潮的制品更要注意；制品出箱时的温度要略高于生产环境温度。现象二：喷瓶喷瓶是由于预冻时温度没有达到制品共熔点以下，制品冻结不实；或升华干燥时升温过快，局部过热，部分制品溶化成液体，在高真空度条件下，少量液体从已干燥固体表面穿过 孔隙喷出而形成。措施：为了防止喷瓶，应严格控制预

3、冻温度在共熔点以下10C 20C，并保持2小时以上，使药品冻实后再升温。同时升华干燥时的供热量要控制好，适当放慢升温速度，且控制 温度不超过共熔点。这样可以克服喷瓶现象。现象三：外观不合格冻干粉针的正常外观应是颜色均匀，孔隙致密，保持冻干前的体积、形状基本不变，形成块状或海绵状团块结构。 但是，如果溶液重量浓度大于 30% ,则制品易出现萎缩、 塌陷、 不饱满的情况。另外，干燥时冻结的表面最先脱水形成结构致密的干燥外壳，下面升华的水蒸气从已干燥表层的分子之间的间隙逸出。这时如果溶液浓度太高， 分子之间的间隙小、 通气性差，水蒸气穿过阻力较大，大量水分子来不及逸出， 在干燥层停滞时间长，使部分已

4、干4% ,燥药物逐渐潮解，会使制品体积收缩，外形不饱满或塌陷。如果药液重量浓度低于 在抽真空时，药物会随水蒸气一起飞散； 或在干燥后变成绒毛状的松散结构， 在解除真空后, 这种结构的物质会消散， 使制品成空洞状。还有一种情况是药液浓度太低， 使制品疏松易引一经振动即分散湿，同时由于比表面积过大，使制品容易萎缩，干燥的成品机械强度过低, 成粉末而粘附于瓶壁。在冻干工艺方面，如果药液厚度大于20mm ，干燥时间延长，也会造成产品外观不合格。另外，在开始冻结时降温速度快，使制品形成细结晶，密度大，升华受到阻力较大， 水分不易蒸发掉，制品会逐渐潮解致使体积收缩而造成外形不饱满或形成团状。如果冻结速度过

5、慢，冰晶成长时间较长，则易发生浓缩，致使药物与溶剂分离、成品结构不均匀。措施：合理设计冻干溶液的配方。一般重量浓度在4%25%之间为宜，最佳浓度在10%15% 。若浓度低于4%,可适当添加赋形剂（如甘露醇、右旋糖酐、乳糖等 ）。若浓 度较高时，则必须控制冻干制品厚度，或降低浓度，改用大的容器灌装药液。冻干过程中降 温速度应控制在每小时降低5 C 6 C。在一期升华干燥阶段，制品温度应低于共熔点，升温不宜快，控制在每小时5 C左右。如果加热过快，在制品有大量水分时，温度超过其 共熔点，就会导致制品溶化，外观出现缺陷。 在二期升华阶段，虽然此时制品中含水量已较 低，升温速度可以适当提高，但要将温度

6、控制在安全温度以下，否则会有结块。另外，制品 包装的气密性不好，在有效期内也会出现外观不合格甚至内在质量不合格。现象四：制品冷爆脱底其主要原因是预冻阶段没有将制品冻结实。 如果在制品尚没有完全冻结实的情况下， 系 统就开始对箱体抽真空， 这样当压力达到某一数值时， 尚没有冻结好的部分就开始蒸发沸腾， 产生放热现象， 而其本身温度急剧下降， 到达共晶点温度时， 产品冻结，随之开始出现爆瓶 脱底现象。随着压力的继续下降，温度也相应下降。一般冻干机的真空泵能达到0.1 毫巴以下，这就是说箱内的药品温度达到-40C左右。由于西林瓶底与下部的板层没有以上的蒸发冷冻特性，故在短时间内西林瓶承受不了如此大的

7、温度差而导致西林瓶冷爆脱底。措施：解决冷爆脱底问题需要生产人员严格执行预冻参数，确认将制品冻结实后再抽 真空。真空冷冻干燥技术讲解第一节 冷冻干燥技术原理干燥是保持物质不致腐败变质的方法之一。干燥的方法有许多，如晒干、煮干、烘干、喷雾干燥和真空干燥等。但这些干燥方法都是在0C以上或更高的温度下进行。干燥所得的产品， 一般是体积缩小、 质地变硬， 有些物质发生了氧化，一些易挥发的成分大部分会损失 掉，有些热敏性的物质，如蛋白质、维生素会发生变性。微生物会失去生物活力，干燥后的 物质不易在水中溶解等。 因此干燥后的产品与干燥前相比在性状上有很大的差别。而冷冻干燥法不同于以上的干燥方法，产品的干燥基

8、本上在0C以下的温度进行，即在产品冻结的状态下进行，直到后期，为了进一步降低干燥产品的残余水分含量，才让产品升至0C以上的温度，但一般不超过 40 C。冷冻干燥就是把含有大量水分物质，预先进行降温冻结成固体，然后在真空的条件下使 水蒸汽直接升华出来。 而物质本身剩留在冻结时的冰架子中， 因此它干燥后体积不变， 疏松 多孔。在升华时冻结产品内的冰或其它溶剂要吸收热量。 引起产品本身温度的下降而减慢升 华速度，为了增加升华速度，缩短干燥时间， 必须要对产品进行适当加热。 整个干燥是在较 低的温度下进行的。冷冻干燥有下列优点： 冷冻干燥在低温下进行， 因此对于许多热敏性的物质特别适用。 如蛋白质、

9、微生物之类不 会发生变性或失去生物活力。因此在医药上得到广泛地应用。在低温下干燥时， 物质中的一些挥发性成分损失很小， 适合一些化学产品、 药品和食品干 燥。在冷冻干燥过程中，微生物的生长和酶的作用无法进行，因此能保持原来的性状。 由于在冻结的状态下进行干燥， 因此体积几乎不变， 保持了原来的结构， 不会发生浓缩现 象。干燥后的物质疏松多孔，呈海绵状，加水后溶解迅速而完全，几乎立即恢复原来的性状。由于干燥在真空下进行，氧气极少，因此一些易氧化的物质得到了保护。 干燥能排除 95-99以上的水分，使干燥后产品能长期保存而不致变质。 因此，冷冻干燥目前在医药工业、食品工业、科研和其他部门得到广泛的

10、应用。第二节 冻干机的组成和冻干程序产品的冷冻干燥需要在一定装置中进行，这个装置叫做真空冷冻干燥机或冷冻干燥装 置，简称冻干机。冻干机按系统分，由制冷系统、真空系统、加热系统和控制系统四个主要部分组成。按 结构分，由冻干箱或称干燥箱、冷凝器或称水汽凝结器、制冷机、真空泵和阀门、电气控制 元件等组成。冻干箱是一个能够制冷到 -55C左右，能够加热到+80 C左右的高低温箱，也是一个能抽 成真空的密闭容器。 它是冻干机的主要部分， 需要冻干的产品就放在箱内分层的金属板层上， 对产品进行冷冻，并在真空下加温，使产品内的水分升华而干燥。冷凝器同样是一个真空密闭容器，在它的内部有一个较大表面积的金属吸附

11、面，吸附面的温度能降到-40 C-70 C以下，并且能维持这个低温范围。冷凝器的功用是把冻干箱内产 品升华出来的水蒸气冻结吸附在其金属表面上。冻干箱、冷凝器、真空管道、阀门、真空泵等构成冻干机的真空系统。真空系统要求没 有漏气现象， 真空泵是真空系统建立真空的重要部件。 真空系统对于产品的迅速升华干燥是 必不可少的。制冷系统由制冷机与冻干箱、冷凝器内部的管道等组成。制冷机可以是互相独立的二套或以上， 也可以合用一套。 制冷机的功用是对冻干箱和冷凝器进行制冷， 以产生和维持它们 工作时所需要的低温，它有直接制冷和间接制冷二种方式。加热系统对于不同的冻干机有不同的加热方式。有的是利用直接电加热法；

12、有的则利用 中间介质来进行加热，由一台泵 （或加一台备用泵 ）使中间介质不断循环。加热系统的作用是 对冻干箱内的产品进行加热，以使产品内的水分不断升华，并达到规定的残余含水量要求。控制系统由各种控制开关，指示调节仪表及一些自动装置等组成，它可以较为简单，也 可以很复杂。 一般自动化程度较高的冻干机则控制系统较为复杂。 控制系统的功用是对冻干 机进行手动或自动控制，操纵机器正常运转，以使冻干机生产出合乎要求的产品来。冷冻干燥的程序：在冻干之前，把需要冻干的产品分装在合适的容器内，一般是玻璃模子瓶、玻璃管子瓶， 装量要均匀，蒸发表面尽量大而厚度尽量薄一些； 然后放入与冻干箱板层尺寸相适应的金属盘内

13、。 对瓶装一般采用脱底盘， 有利于热量的有 效传递。装箱之前， 先将冻干箱进行空箱降温， 然后将产品放入冻干箱内进行预冻； 或者将产品放 入冻干箱内板层上同时进行预冻；抽真空之前要根据冷凝器制冷机的降温速度提前使冷凝器工作，抽真空时冷凝器至少应达到-40 C的温度；待真空度达到一定数值后 （通常应达到13Pa26Pa内的真空度），或者有的冻干工艺要求 达到所要求的真空度后继续抽真空12h以上；即可对箱内产品进行加热。 一般加热分两步进行，第一步加温不使产品的温度超过共熔点或称共晶点的温度；待产品内水分基本干完后进行第二步加温，这时可迅速地使产品上升的规定的最高许可温度。在最高许可温度保持 2h

14、 以上后，即可结束冻干。整个升华干燥的时间约 1224h左右有的甚至更长，与产品在每瓶内的装量，总装量， 玻璃容器的形状、规格，产品的种类，冻干曲线及机器的性能等等有关。冻干结束后，要充入干燥无菌的空气进入干燥箱，然后尽快地进行加塞封口，以防重新 吸收空气中的水分。在冻干过程中，把产品和板层的温度、冷凝器温度和真空度对照时间划成曲线，叫做冻 干曲线。一般以温度为纵坐标，时间为横坐标。冻干不同的产品采用不同的冻干曲线。同一产品使用不同的冻干曲线时，产品的质量也不相同，冻干曲线还与冻干机的性能有关。因此不同的产品，不同的冻干机应用不同的冻干曲线。因此它的冰点与水就不相同了, 因为海水也是多种物质的

15、水溶液。第三节共溶点及其测量方法需要冻干的产品，一般是预先配制成水的溶液或悬浊液, 水在0C时结冰，而海水却要在低于 0 C的温度才能结冰， 实验指出，溶液的冰点将低于溶媒的冰点。另外，溶液的结冰过程与纯液体也不一样，纯液体如水在0c时结冰，水的温度并不下降，直到全部水结冰之后温度才下降，这说明纯液体有一个固定的结冰点。而溶液却不一样,它不是在某一固定温度完全凝结成固体，而是在某一温度时，晶体开始析出，随着温度的下降，晶体的数量不断增加，直到最后，溶液才全部凝结。这样，溶液并不是在某一固定温度 时凝结。而是在某一温度范围内凝结。当冷却时开始析出晶体的温度称为溶液的冰点。而溶液全部凝结的温度叫做

16、溶液的 凝固点 。凝固点就是融化的开始点 （即熔点），对于溶液 来说也就是溶质和溶媒共同熔化的点。所以又叫做共熔点或共晶点。可见溶液的冰点与共熔 点是不相同的。共熔点才是溶液真正全部凝成固体的温度。显然共熔点的概念对于冷冻干燥是重要的。因为冻干产品可能有盐类、糖类、明胶、蛋 白质、血球、组织、病毒、细菌等等的物质。因此它是一个复杂的液体，它的冻结过程肯定 也是一个复杂的过程，与溶液相似，也有一个真正全部凝结成固体的温度，即共熔点。由于冷冻干燥是在真空状态下进行的。只有产品全部冻结后才能在真空下进行升华干燥，否则有部分液体存在时，在真空下不仅会迅速蒸发，造成液体的浓缩使冻干产品的体积缩小；而且溶

17、解在水中的气体在真空下会迅速冒出来，造成象液体沸腾的样子，使冻干产品鼓泡、甚至冒出瓶外。这是我们所不希望的。为此冻干产品在升华开始时必须要制冷到共熔点以下的温 度，使冻干产品真正全部冻结。在冻结过程中，从外表的观察来确定产品是否完全冻结成固体是不可能的；靠测量温度 也无法确定产品内部的结构状态。而随着产品结构发生变化时电性能的变化是极为有用的， 特别是在冻结时电阻率的测量能使我们知道冻结是在进行还是已经完成了，全部冻结后电阻率将非常大，因此溶液是离子导电。冻结时离子将固定不能运动，因此电阻率明显增大。而有少量液体存在时电阻率将显著下降。因此测量产品的电阻率将能确定产品的共熔点。正规的共熔点测量

18、法是将一对白金电极浸入液体产品之中，并在产品中插一支温度计， 把它们冷却到-40 C以下的低温，然后将冻结产品慢慢升温。用惠斯顿电桥来测量其电阻， 当发生电阻突然降低时，这时的温度即为产品的共熔点。电桥要用交流电供电， 因为直流电会发生电解作用，整个过程由仪表记录。也可用简单的方法来测量，用二根适当粗细而又互相绝缘的铜丝插入盛放产品的容器 中，作为电极。在铜电极附近插入一支温度计，插入深度与电极差不多，把它们一起放入冻 干箱内的观察窗孔附近，并用适当方法把它们固定好，然后与其他产品一起预冻，这时我们 用万用表不断地测量在降温过程中的电阻数值，根据电阻数值的变化来确定共熔点。第四节冻干产品的崩解

19、温度对于冻干产品的共熔点大家已经熟悉了，它就是产品的真正固化点。也就是产品在抽真空前必须冷却到的那个温度点，不然产品在抽空时将会起泡， 在升华加热的时候也不能使产品超过这个温度，不然产品将熔化。因此，共熔点是在预冻阶段和升华阶段需要进行控制的 温度值。现在引入一个崩解温度的概念，它是不同于共熔点的另外一个温度。一个正常升华的产 品，当升华进行到一定的时候，就会出现上层的干燥层和下层的冻结层，这二层之间的交界面就是升华面，升华面是随着升华的进行而不断下降的。已经干燥的产品应该是疏松多孔，并保持在这一稳定的状态，以便下层冻结产品升华出 来的水蒸汽能顺利地通过，使全部产品都得到良好的干燥。但某些已经

20、干燥的产品当温度升高到某一数值时，会失去刚性，变得有粘性，发生类似 塌方的崩解现象，使干燥产品失去疏松多孔的状态，封闭了下层冻结产品水蒸汽的逸出通路，妨碍了升华的继续进行。于是，升华速率变慢，从冻结产品吸收升华热也随之减少，由板层供给的热量将有多余，这样便引起冻结产品的温度上升，当温度升高到共熔点以上的温度时，产品就会发生熔化或发泡现象，致使冻干失败。发生崩解时的温度叫做该产品的崩解温度。对于这样的产品要获得良好的干燥，只有保 持升华中的干燥产品的温度在崩解点以下，直到冻结产品全部升华完毕为止，才能使产品温度继续上升。这时由于产品中已不存在冻结冰，干燥产品即使发生崩解也不会影响产品的干燥，因为

21、产品已从升华阶段转入解吸干燥阶段。没有发生崩解的干燥产品与发生崩解的干燥产品在外观上用肉眼看不出有什么差别，只有在显微镜下才能看到结构上的变化。 当在显微镜下观察产品的冷冻干燥过程时， 如果看到 发生崩解现象，那么这时的温度就是该产品的崩解温度。有些产品的崩解温度高于共熔点温度，那么升华时仅需控制产品温度低于共熔点就行 了；但有些产品的崩解温度低于共熔点温度，那么按照一般的方法控制升华时就可能发生崩解现象，这样的产品只有在较低的温度下进行升华，因此必须延长冻干时间。产品的共熔点可以通过电阻法、差示热分析法和低温显微镜直接观察法得知，但产品的 崩解温度只有在冷冻干燥显微镜下直接观察才能得知。产品

22、的崩解温度取决于产品本身的品种和保护剂的种类；混合物质的崩解温度取决于各组分的崩解温度。因此在选择产品的冻干保护剂时，应选择具有较高崩解温度的材料，使升华干燥能在不很低的温度下进行，以节省冻干的能耗和时间，提高生产率。甘氨酸、甘露醇、葡聚糖、木糖醇、聚维酮和蛋白质混合物等保护剂能提高产品的崩解 温度。一些物质的崩解温度C见表二十三表二十三一些物质的崩解温度c物质名称浓度%温度C物质名称浓度%温度C葡聚糖（右旋糖苷）:-9乳糖32蔗糖32麦芽糖32聚蔗糖19.5甲基纤维素9果糖1048味精50右旋果糖44卵清蛋白10葡萄糖40聚乙二醇13右旋匍萄糖41.5聚维酮（PVP）23明胶8糖醇45肌醇2

23、7柿子醇26司库乐55025氯化钠11葡萄糖10401GABA1020乳糖1019NaCI1022马尼妥10-4KCl1011山梨糖醇1042乙酸1027橘西乐1044枸椽酸10约V 50多缩葡萄糖低 m.wt.103硫胺素硝酸盐105PEG6001010吡哆醇104古力辛103抗坏血酸537丙氨酸103抗坏血酸10373 A1013纳阿斯考派脱1033精氨酸1035烟酰胺104EACA1015潘妥颠钙1019AMCHA54乙酸胺1025巴比妥104第五节冻干保护剂在冷冻干燥的液体制品中，除了那些有活性、有生命或有治疗效果的组分之外，统称为 冻干保护剂。它不同于佐剂，佐剂具有治疗效果，而保护剂

24、则无治疗效果。有些液体制品能单独地进行冷冻干燥，但也有些液体制品进行冷冻干燥往往不易成功。为了使某些制品能成功地进行冷冻干燥， 改善冻干产品的溶解性和稳定性， 或使冻干产品有 美观的外形，需要在制品中加入一些附加物质， 它们就是保护剂，有时也称保护剂为悬浮介 质、填充剂、赋形剂、缓冲剂、基础物等。保护剂对于冻干制品必须是化学隋性的。保护剂的作用：1. 细菌和病毒需要在特定的培养介质下生长繁殖，但有些培养介质与细菌和病毒往往难以分离，它们一般能成功地冷冻干燥在这些培养介质中。例如肉汤、脱脂、蛋白质等。2有些活性物质浓度极小，干物质含量极少。在冷冻干燥时已经干燥的物质会被升华的气流 带走。为了改善

25、浓度，增加干物质含量，使冻干后的产品能形成较理想的团块。因此需要加入填充物质，使固体物质的浓度在 425%之间。这些填充物或赋形剂是：蔗糖、乳糖脱脂、 蛋白质及水解物、聚维酮、葡聚糖、山梨醇等。3有些活性物质特别脆弱， 在冷冻干燥时由于物理或化学原因会受到危害，因此加入一些保护剂或防冻剂，以减少冷冻干燥中的损害。例如，加入二甲亚砜、甘油、右旋糖苷（葡聚糖）、糖类、聚维酮等。4加入某些物质可以提高产品的崩解温度，以得到良好的产品并容易冻干。它们是甘露醇、甘氨酸、右旋糖苷、木糖醇、聚维酮等。5为了改变冻干液体制剂的酸碱度，从而改变共熔点以利于冻干，它们是碳酸氢钠、 氢氧化钠等。6为了改变产品贮藏的

26、稳定性、提高贮藏温度，增加贮藏时间，它们是：抗氧化剂类如维生素C、维生素E、氨基酸、硫代硫酸钠、硫脲等。保护剂的范围相当宽广，品种繁多，但找不到十分理想的保护齐叽对于不同的冻干制品也没有一个保护剂的通用配方。每种产品的适宜保护剂需通过反复的试验才能确定。保护剂的种类按化学成份可分为以下几类:1.复合物2.糖类3.盐类4.醇类5.酸类6碱类7.聚合物脱脂乳 明胶 蛋白质及水解物 多肽蔗糖乳糖 麦芽糖 葡萄糖硫酸钠乳酸钙 谷氨酸钠氯化钠山梨醇乙醇 甘油 甘露醇柠檬酸 磷酸酒石酸 氨基酸氢氧化钠碳酸氢钠葡聚糖 聚乙二醇聚维酮酵母 肉汤 糊精 甲基纤维素血清 蛋白胨棉子糖 果糖 乙糖氯化钾 硫代硫酸钠

27、醋酸铵氯化铵肌醇 木糖醇乙二氨四乙酸（EDTA）第六节影响干燥过程的因素冷冻干燥过程实际上是水的物态变化及其转移过程。含有大量水分的生物制品首先冻结成固体，然后在真空状态下由固态冰直接升华成水蒸汽，水蒸汽又在冷凝器内凝华成冰霜， 干燥结束后冰霜熔化排出。在冻干箱内得到了需要的冷冻干燥产品。冻干过程有二个放热过程和二个吸收过程：液体生物制品放出热量凝固成固体生物制品为放热过程；固体生物制品在真空下吸收热量升华成水蒸汽为吸热过程；水蒸汽在冷凝器中放出热量凝华成冰霜为放热过程；冻干结束后冰霜在冷凝器中吸收热量熔化成水为吸热过 程。整个冻干过程中进行着热量和质量的传递现象。热量的传递贯穿冷冻干燥的全过

28、程中。预冻阶段、干燥的第一阶段和第二阶段以及化霜阶段均进行着热量的传递；质量的传递仅在干燥阶段进行，冻干箱制品中产生的水蒸汽到冷凝器内凝华成冰霜的过程，实际上也是质量传递的过程，只有发生了质量的传递，产品才能获得干燥。在干燥阶段，热的传递是为了促进质的传递，改善热的传递也能改善质的传递。如果在产品的升华过程中不提供热量，那么产品由于升华吸收自身的热量使其自身的温度下降，升华速率也逐渐下降，直到产品温度相等于冷凝器的表面温度，干燥便停止进行。 这时从冻结产品到冷凝器表面的水蒸汽分子数与从冷凝器表面返回到冻结产品的水蒸汽分 子数相等，冻干箱与冷凝器之间的水蒸汽压力等于零，达到动态平衡状态。如果一个

29、外界热量加到冻结产品上，这个动态平衡状态就被破坏，冻结产品的温度就高 于冷凝器表面的温度， 冻干箱和冷凝器之间便产生了水蒸汽压力差，形成了从冻干箱流向冷凝器的水蒸汽流。由于冷凝器制冷的表面凝华水蒸汽为冰霜，使冷凝器内来自冻干箱内的水蒸汽不断地被吸附掉，冷凝器内便保持较低的蒸汽压力；而冻干箱内流走的水蒸汽又不断被 产品中升华的水蒸汽得到补充，维持冻干箱内较高的水蒸汽压力。这一过程的不断进行，使产品逐步得到了干燥。升华首先从产品的表面开始，在干燥进行了一段时间之后，在冻结产品上面形成了一层 已干燥的产品，产生了干燥产品与冻结产品之间的交界面（也称升华界面）。交界面随着干燥的进行不断下降，直到升华完

30、毕交界面消失。当产生了交界面之后， 水分子要穿越这层已干燥的产品才能进入空间； 水分子跑出交界面之后， 进入已经干燥产品的某一间隙内。以后可能还要穿过许多这样的间隙后，才能从产品的缝隙进入空间。 也可以经过一些转折又回到冻结产品之中，干燥产品内的间隙有时象迷宫一样。当水分子跑出产品表面以后，它的运动路径还很曲折。可能与玻璃瓶壁碰撞、可能与玻 璃瓶上橡胶塞碰撞、可能与冻干箱的金属板壁碰撞、也经常发生水分子之间的相互碰撞，然后进入冷凝器内。当水分子与冷凝器的制冷表面发生碰撞时，由于该表面的温度很低，低温表面吸收了水分子的能量，这样水分子便失去了动能，使其没有能量再离开冷凝器的制冷表 面，于是水分子

31、被 捕获”了。大量水分子捕获后在冷凝器表面形成一层冰霜，这样冷凝器表 面温度就略有上升，但随来自于冻干箱内的水蒸汽负荷的逐渐减少，冷凝器冰霜表面温度就慢慢下降，从而也慢慢降低了系统内的水蒸汽压力，使冻干箱内的水蒸汽不断地流向冷凝器。随着时间的延长，冻干箱内不断对产品进行加热以及冷凝器的持久工作，产品逐渐得到了干燥。干燥的速率与冻干箱和冷凝器之间的水蒸汽压力差成正比，与水蒸汽流动的阻力成反 比。水蒸汽的压力差越大，流动的阻力越小，则干燥的速率越快。 水蒸汽的压力差取决与冷凝器的有效温度和产品温度的温度差。因此要尽可能地降低冷凝器的有效温度和最大限度地提高产品的温度。水蒸汽的流动阻力来自以下几个方

32、面：产品内部的阻力：水分子通过已经干燥的产品层的阻力。这个阻力的大小与干燥物质层的结构与产品的种类、成份、浓度、保护剂等有关。容器的阻力：容器的阻力主来自瓶口之处。因为瓶口的截面较小， 瓶口处可能还有某些物品。例如：带槽的橡皮塞、纱布等，瓶口截面大，则阻力小。 机器本身的阻力：主要是冻干箱与冷凝器之间的管道阻力，管道粗、短、直则阻力小。另 外阻力还与冻干箱的结构和几何形状有关。加快冻干产品的升华速率办法如下： 提高冻干箱内产品的温度：能增加冻干箱内的水蒸汽压力，加速水蒸汽流向冷凝器，加快质的传递，增加干燥速率。但是提高产品的温度是有一定限度的，不能使产品温度超过共熔点的温度。 降低冷凝器的温度

33、：也就降低了冷凝器内水蒸汽的压力， 也能加速水蒸汽从冻干箱流向冷 凝器的速率。同样能加快质的传递，提高干燥速率。但是更多的降低冷凝器的温度需增加投 资和运行费用。减少水蒸汽的流动阻力也能加快质的传递，提高干燥速率。降低水蒸汽流动阻力办法有： 减小产品的分装厚度和增加冻结产品的升华面积； 合理的设计瓶、塞、减少瓶口阻力； 合理的设计冻干机，减少机器的管道阻力； 选择合适的浓度和保护剂，使干燥产品的结构疏松多孔，减少干燥层的阻力； 试验最优的预冻方法，造成有利于升华的冰晶结构等。这些方法均能促进质的传递，提高 干燥速率冻干制剂经验谈对于冻干制剂，我在学习过程中累积了一些心得。然而篇幅有限，在此仅择

34、其要义，概而述之。一、冻干制剂并不难冻干机体积硕大，动辄充栋盈屋。庞然如斯，总不免让人产生难以驾驭的错觉。其实，从冻干机理来看，冻干机无非就是一种两台大冰箱加一个真空泵的结构。其中一个冰箱首先负责把药品冻成冰块，然后开动真空泵营造一种低真空的环境。在此减压环境下，物体的沸点、熔点等热常数都相应降低，因而，箱内的药品轻微受热后即能在低温条件下从固体升华为气体。这些气体随即流向另外一个大冰箱，被捕捉下来重新凝结成冰块。当药品的水分完全抽干以后，便完成了一个冻干过程。冻干操作中最为关键的环节当数对制品共熔点（或共晶点）温度的把握。如果能够在制品温度上升到共熔点之前把大部分的水分抽去，那么成功也就为期

35、不远了。 所谓共熔点，就是溶液全部凝结的温度。常用的共晶点测量仪器主要是基于相变过程中电阻率突变的原理来制作的。但不少品种我们可以在预冻阶段通过 浸入制品中的电热偶所探测到 这时候，我们录得的温度就大对共熔点（或共晶点）温度的要求并不需要过于精确，一般来说, 视窗来观察制品性状的变化来获得。 当制品开始结冰的时候， 的温度会突然回升， 这是因为结冰过程的放热现象所造成的。致接近于共熔点（或共晶点）温度。在共熔点（或共晶点）之前抽去90%以上的水分的过程在专业术语上称为一次干燥期。判断一次干燥结束的时间也是比较重要的。过早或过晚判断，都会造成冻干品质的降低或能量和时间的消耗。最直观的方法，是根据

36、制品的形状来判断。一次干燥后期，大部分水分被抽去。就好象随着洪水退去，墙面的水线不断下降一样，我们可以观测到制品上面也有一条 水线不断下降，直至消失。水线消失，也就意味着一次干燥即将结束了。第二种方法，可以 根据箱内压力的变化趋势来加以判断，当大部分被抽去以后， 箱内的压力将不断下降，直至呈现线形。第三种方法，可以根据制品温度的变化来判断。当大部分被抽去以后，我们会发现，制品的温度与搁板的温度会越来越接近。为了缩短干燥时间，除了可在预冻阶段的晶形做文章以外， 还可以在升华阶段适当地掺 入气体，使真空值在一定范围内波动（一般不宜超过30Pa）。这种办法使热传递方式不再是靠热传导来主打，还增强了热

37、对流的方式，加快了水分解析的速度，每每奏效。二、预冻速率我相信这样一种说法，即预冻过程在很大程度上决定了干燥过程的快慢和冻干产品的质 量。通常介绍冻干理论的书籍都会提到，降温速率越大，溶液的过冷度和过饱和度愈大，临界结晶的粒度则愈小，成核速度越快，容易形成颗粒较多尺寸较小的细晶。因而冰晶升华后，物料内形成的孔隙尺寸较小，干燥速率低，但干后复水性好；相反，慢速冻结容易形成大颗粒的冰晶，冰晶升华后形成的水气逸出通道尺寸较大，有利于提高干燥速率，但干后复水性差。这样说当然没有错， 可是不要忘记，这种理论是在受热均匀的前提下得出来的，然而我 们厂里的冻干机所提供的冻干条件却没有这么理想，所谓快冻慢冻，

38、可不是导热油降温快慢一句话可以了得的。相对而言，我还是比较赞成医药网络论坛战友tinybayonet的提法。他把快冻慢冻分为以下几类：1、板温降得较快，且板温比品温低很多，则制品底部先冻结产生结晶，但上部液体仍较热，所以不至于瞬间全部结晶，结晶会缓慢生长，就得到了慢冻的效果。2、板温降得较慢，板温与品温相差不大，则制品整体均匀降温，并形成过冷，当能 量积累足够时，瞬间全部结晶，得到了快冻的效果。3、板温降得很慢，并在低于共熔点的适宜温度保持（或缓慢降温），则制品形成较小的过冷度，液体中先出现少量结晶，继续降 温结晶生长，得到大结晶，这即是真正的慢冻。4、制品浸入超低温环境（如液氮），整体瞬间结

39、晶，形成极细小的晶体（或处于无定形态），这即是真正的快冻。对于 tinybayonet提到的这几种现象，我都在试验过程中发现过，因此，我还是比较赞成这种划分方法的。更何况，企业大多数情况下还是采用瓶冻的冻干方法的，瓶冻的受热不均匀现象就更明显了。根据对瓶装制品搁板预冻过程的研究，样品初温越高，料液上下部分的温度梯度越大，冰晶生长速度越慢。溶液若慢速降温，则形成冰晶比较粗大，冰界面由下向上推进的速度慢，溶液中溶质迁移时间充足，溶液表面冻结层溶质积聚也就多。因而导致上表层的溶质往往较多，密度较高，而下底层密度较小，结构疏松。同时，在不同的预冻温度下冻结的样品，干燥后支架 孔径处有明显差异。 预冻温

40、度愈低，支架孔隙直径愈小。 这种分层现象，在骨架差的制品上 体现得最为明显，或者底部萎缩，或者中间断层，或者顶部突起，或者顶部脱落一层硬壳， 不一而足。为了解决瓶冻分层的现象，在实践中，有人提倡使用三步法， 即将样品从室温先冷却至样品的初始冻结温度（冰点）；停止降温过程，使样品内温度自动平衡，消除其内的温度梯 度；然后再迅速降温，由于此时样品整体温度离结晶温度较近，且样品在冻结过程中，样品温度下降较慢，故样品在冻结过程中温度梯度会相对较小，冰晶生长速度必相对较快。如此,便提高了预冻速率， 解决了溶质聚集在上层的问题。不过，并不是所有的品种使用了三步法后都能取得明显效果的。三、溶媒结晶品和冻干品

41、的优劣商务部有位同事曾经问我，溶媒结晶品和冻干品，孰优孰劣？我当时都不知道如何回 答。在我看来，很难一言以蔽之。理论上，冻干品中的活性成分以结晶态或无定形态（非晶 态）的形式存在。一般对于抗生素来讲，以晶态存在时，具有更高的稳定性。在储存过程中， 无定形态总有向晶态转变的趋势。因此，我只能说在许多情况下溶媒结晶的抗生素类稳定性可能要好一些。不过，这种差别有时候不是特别大， 而且溶媒结晶品的价格可能数倍冻干品， 两相权衡，有些人还是会选择冻干品的。只是，我有一点困惑。理论上，晶态结构的溶解性 要比无定形态差，可是有人研究发现， 对于某些抗生素药物， 溶媒结晶品的溶解性优于冻干 品。关于这种现象，

42、我一时间找不到理论支持，甚为困惑。至于生物类制品就不一定欢迎结 晶态了，因为冻结过程中冰晶的生长会对组织和结构造成损坏。顺便提一下，非晶态材料主要有金属、无机物和有机物三类。 玻璃态原来专指硅酸盐类的无定形态，可是后来泛而用之，所有的无定形态（非晶态）也称为玻璃态了。四、关于澄清度和可见异物有位第四军医大的网友包老师，很喜欢跟人切磋冻干问题。他认为，浑浊、乳光或可见 异物的出现与不溶性微粒的大小有关。小于10nm的微粒才是清澈透明的； 当微粒大于100nm时，微粒出现在溶液中，可以引起浑浊；在10-100nm范围内，产生光散射，就可以观察到乳 光、浑浊；微粒再大一些，就有沉淀和结晶析出了，这就

43、是微米级的了。我不知道他这种说 法出处在哪，可是根据我自己的体会，我是赞成的。至于形成微粒的原因，林林总总。1、配料工艺。如配料的水温、加料的顺序、活性炭的吸附时间和温度、料液放置时间等。2、物料稳定性有的原料存在多晶型，不同晶型的稳定性是不一样的；有的原料对温度敏感；有的原料对 pH敏感；有的原料对氧化敏感等。不稳定性物质的分解物很可能就是异物的来源。3、料液性质料液的浓度是个很重要的因素， 这个恐怕不需要强调了。 此外，对于料液的pH稳定性也要 给予足够的重视。比如，使用缓冲对时，分析课本上的三大原则要谨记： pka尽量接近于pH， 尽量使缓冲比接近于 1，浓度适当地大。4、辅料性质（如挥

44、发性等）最明显的就是盐酸、碳酸氢钠等例子。5、预冻关于快冻、慢冻等老生常谈的话题不提也罢，倒是反复预冻有点意思。 反复预冻可以减小由于成核温度差异造成的冰晶尺寸差异及干燥速率的不均匀性，提高干燥效率和制品均匀性， 强化结晶，使结晶成分和未冻结水的结晶率提高。大家可以在实践中揣摩一下它的妙处。6、升华升华速度和温度对澄清度会有影响，我了解到的情况主要有以下两点。第一，主要是一次升华期。如果率先干燥的上层物料温度上升得过快，达到崩解温度时，多孔性骨架刚度降低， 干燥层内的颗粒出现脱落， 会封闭已干燥部分的微孔通道， 阻止升华的 进行，使升华速率减慢，甚至使下层部分略微萎缩， 影响制品残留水分的含量

45、， 导致复水性、 稳定性和澄清度同时变差。第二，主要是二次升华期。小晶体由于具有很高的表面能，在热力学上是不稳定的，尤其是 快速冷却过程中形成的小冰晶，在加热时有可能会发生 再结晶，小冰晶之间相互结合形成大冰晶，使其表面积与体积之比达到最小，而大冰晶使冻干品外观不好，复水性差。因此，过高温度或过长时间地升华或保温，有时候会对某些品种不利，最明显的例子就是澄清度不合格。7、制品成型性、残留水有的品种，不怕空气，就是怕温度或水分。一旦获得了水和温度，变化就很迅速了。8、真空、充氮有没有抽真空，有没有充氮，能否将制品与氧气彻底隔离起来，避免缓慢氧化，有时候显得 格外重要的。9、内包材。最常见的例子就

46、是胶塞。 胶塞不仅可能吸附主药，还可能含有许多助剂，比如硫化剂。丁基橡胶药用瓶塞的生产过程中少不了硫化。在其硫化过程中，不同的硫化体系，其生成的交联键型和可迁移物质不同， 这样胶塞在储存、高温消毒、药品封装中，低聚物的迁移性分子键 联的稳定性均不同，从而影响药物的相容性。此外，在瓶塞的生产、加工，包装、储运等过 程中，均不可避免地会发生瓶塞与设备之间，瓶塞与瓶塞之间摩擦， 这些摩擦不可避免地产生了微粒。因此，作为制剂企业，如何避免胶塞清洗过程中的过多摩擦，也是车间技术人员 需要注意的地方。还有瓶塞的透气性，透水性易造成对水份敏感的制剂吸潮变质。作为制剂厂，我们至少要保证清洗以后的胶塞能得到良好

47、的烘干。10、结晶原理无论是小水针还是冻干品，都经常听见谁在求助某某品种出现澄清度或可见异物不合格。我猜想，有一部分原因可能与结晶有关。 一般来说，浓度较高的料液中的可溶性粒子都具有成 为结晶理论中的核前缔结物的可能，当具备一定的形成结晶的条件时，这些核前缔结物就会不断合并，形成晶核。晶核一旦产生，晶体就生长起来了。结晶原理告诉我们，无论是晶体 生长线速率，或是晶体生长的质量速率，都取决于溶液的过饱和度或熔体的过冷度，取决于温度、压力、液相的搅拌强度及特性、杂质的存在等。（1 ）搅拌能促进扩散加速晶体生长，但同时也能加速晶核的形成。（2）温度升高有利于扩散，也有利于表面化学反应速度提高，因而使

48、结晶速度增快。（3 ）过饱和度增高一般会使结晶速度增大，但同时引起黏度增加，结晶速度受阻。（4 ）至于杂质，其作用机理则是比较复杂的。下面重点阐述：无机的和有机的可溶性杂质，可以对过饱和度、新相晶核形成以及晶体生长产生很大的影响。 这些作用的机理也许是不同的，它既取决于杂质和结晶物质的性质，也取决于结晶的条件。当杂质存在时，物质的溶解度可能发生变化，因而最终导致溶液的过饱和度发生变化。溶解度变化的原因可能不同， 既可能是出现盐析效应， 溶液的离子力作用， 也可能出现化学相互 作用。杂质也可能与所生成的新相晶粒直接作用。可能是杂质粒子直接参与核前缔合物的长大过程，也可能吸附于结晶中心的表面上。同

49、时，成核的速度可能因此而减慢，也可能加快。杂质还可能导致结晶物质的晶形的变化，具体地说，导致晶面大小比例的变化。举例来说， 从不含杂质的氯化铵溶液中结晶得到的是数枝状晶体，但是在含有杂质的氯化铵溶液中，树枝状的晶体分解为单独的箭形和十字形的连生体，甚至渐变为荷叶形、 玫瑰花瓣形晶体，至于最终变成哪种形状的晶体，取决于杂质的浓度。晶面形状开始发生变化时的杂质浓度，称为限界浓度。（注意：晶形不同于晶体型，晶形的变化是指晶面大小比例的变化，晶面大小 比例的变化无论如何也不会影响晶格结构，也就是晶型，无论晶面形状发生什么变化， 晶格结构都是一样的。）医药网络论坛战友 我的每一分钟都在思考”曾举了个肌苷

50、口服液和肌苷注射液的例子， 在此例中，尽管使用的肌苷原料都是药典标准，在配置过程中，加碳前仍旧能观察到溶液呈明显的乳光，但是，加碳吸附、过滤后溶液就变的澄清了。这是个最明显的例子，尚且可以 通过滤膜除去，换成其他品种就没那么容易察觉了，常常令人感到难以理解，这就要靠技术人员根据不同品种、不同生产条件去积极探索了。冻干制剂经验总结1文献资料查阅。包括：其它剂型的质量标准；相关专利；欧洲药典及美国药典；期刊杂志中关于化学稳定性、水溶性等基础研究报道等等。2、 参照该主药的其它剂型，确定冻干制剂的pH值。1）如pH值在310之间，且允许波动 2个以上的pH值，例如pH值为35，并且，原料 的pH值能

51、稳定地在限定的 pH值范围内，可以不调节 pH值；例如曲克芦丁。2） 但如果允许波动的范围小于 2个pH值，则要考虑通过缓冲溶液来控制，常用的缓冲对 参照有关工具书；例如：盐酸纳洛酮。3） 如果缺乏相关资料，得做不同pH值溶液的稳定性试验及 pH值对主药在水中的溶解度影响试验，根据试验结果确定pH值。例如黄苓苷葡甲胺。3、 考察主药在水中的溶解度。主要考察主药冻干剂规格量能否在12ml水中很好的溶解； 可以考虑通过对pH值的调节，在保证稳定性前提下，提高其在水中的溶解度。例如：泮托 拉唑（pH值为12）。4、 初步稳定性试验，影响因素包括：pH值、温度、抗氧剂、EDTA-2Na、通氮气或二氧化

52、 碳等。最好通过正交试验完成。根据试验结果确定冻干剂的各因素值。5、测定共晶点。包括不加辅料、加不同辅料及不同用量辅料等。6、辅料的选择。包括不同的辅料及不同用量的辅料。选择指标：成型性及复水性。7、除菌除热原条件筛选。因素包括：活性碳用量、温度、时间等。8、考察辅料对含量测定的影响。支撑剂、缓冲剂、抗氧剂等辅料是否影响主药的含量测定 及相关物质的限度检查。9、中试设计。中试条件与小试不完全一样，充分考虑各步骤的可操作性，确定中试工艺。中试注意事项：1） 投料。为确保含量符合要求，常规是按105%投料；2） 配液完成，在灌装前，最好取样检测中间体溶液，重点是pH值、含量、澄明度；如果 结果不符

53、合要求，pH值可以直接调节，澄明度可以考虑多过滤一次，至于含量，如果低于 90%或者高于110%，按操作失败处理，必须仔细查找原因；3）灌装时，考虑到流动性的差异，实际装样量必须测定，不能以标示为准。例如，调节移液枪标示为2.0ml，移取400mg/ml的曲克芦丁溶液，实际转移量只有约1.8ml。10、个案分析 一）、盐酸纳洛酮问题一：盐酸纳洛酮损失约70%可能原因：1）水溶液中的热稳定性很差，在配液的过程中大量损失；2）活性炭高度吸附。探索：针对两条可能原因，分别做了热稳定性实验及活性炭吸附试验，结果：盐酸纳洛酮的热稳定性较好，排除第一条原因；0.06%量的活性炭能吸附约 70%的盐酸纳洛酮

54、。解决方案：重新设计工艺，在配液及除热原时，先用活性炭处理其它辅料，过滤后再加入主药（盐酸纳洛酮）问题二：在整个生产操作过程中，盐酸纳洛酮的冻干品，保持较好的形状，但最后，半真空 压塞时，整个冻干品皱缩。可能原因：1）冻干品含水量较高，引起皱缩；2 ） pH 缓冲剂影响成型3）主药对成型的影响（这一条应该是首先考虑的因素，在实验室小试时，得出 结论：在不加入任何辅料的情况下，支持剂甘露醇的用量在20mg/支以上，能保证具有较好的成型性，甘露醇的用量低于20mg/支，不能较好成型或不能成型）探索：检测冻干品的水份含量为1.68%，符合冻干剂对水份含量的要求（不大于5%），初步认为，完全因为水份而

55、引起皱缩的可能性较小； 配得缓冲液一份（0.2M磷酸氢二钠：0.2M柠檬酸6： 14），分别将其用去离子水稀释10、15、50、100倍，测其pH值，分别为 3.50、3.46、3.47、3.50、3.62;初步认为，该缓冲液 稀释50倍时，能保持较好的缓冲能力。配得不同浓度的缓冲液，配液冻干，考察外观，各缓冲液的浓度如下：1号不能成型，2至5号都能较好成型，继续留样考察，解决方案：调整缓冲剂的浓度，从 稀释10倍到稀释50倍；二）曲克芦丁 问题1:装量不准。注射用曲克芦丁确定的规格为（标示量）400mg/2ml，用移液枪移取配制的曲克芦丁溶液，2.10ml（ 105%）灌装，连续冻干几批，发现装量每次大约是标示量的90%，要想保证送检合格，是肯定不行的，问题出在哪？分析解决：用移液枪移取 400mg/ml曲克芦丁溶液2.10ml，注入西林瓶中，然后用 1ml注射 器（或进样器）小心地将西林瓶中的溶液回吸，发现溶液量低于2.0ml!这可能是溶液浓度高，粘度大造成移取不准。调节移液枪，使移取量用1ml注射器回吸测量为 2ml时为宜。大生