生物利用度及生物等效性评价

1、药物制剂生物利用度与生物等效性的评价 导言生物利用度及等效性的基本概念生物利用度及等效性的评价方法阿替洛尔片的相关评价生物等效性评价的意义及现状生物利用度以静脉注射为参比标准，通常用于原料药及新剂型的研究。主要用于剂型之间或两种剂型不同制剂之间的比较研究，一般以吸收最好的剂型为参比标准。药物血药浓度时间曲线下的面积（AUC）与药物吸收总量成正比，因此它代表药物吸收的程度。相对生物利用度绝对生物利用度AUC达峰时间（Tmax）峰浓度（Cmax）生物等效性相关参数达峰时间表示吸收的速度v 生物利用度是指活性物质从药物制剂中释放并被吸收后，在作用部位可利用的速度和程度。v 生物利用度试验提供关于分布

2、和消除、食物对药物吸收的影响、剂量比例关系、活性物质以及某些情况下非活性物质药动学的线性等其他有用的药动学信息。影响生物利用度的因素 制剂因素药物的理化性质（如粒径大小、表面积、溶解度、溶解速度、药物晶型等）、处方中赋型剂的性质与种类、制剂工艺、药物剂型以及处方中其他相关物质的性质等 生理因素病人的生理特点(如胃肠道pH，胃肠活动性、肝功能和胃肠血液灌注速率等)，年龄、性别、遗传因素、病人的饮食习惯、空腹程度、肠道菌群状况以及其他药物应用情况等 Cmax是与治疗效果及毒性水平有关的参数，也与药物吸收的数量有关。若 Cmax太大，超过最小毒性浓度（MEC），则能导致中毒，如图1.1制剂A。若Cm

3、ax太小，达不到有效浓度（MTC），则无治疗效果，如图1.2制剂B。 如果两种药品不仅包含等量的相同活性成分（例如是药物等效的）或相同的治疗成分，同时如果在相同实验条件下相同剂量施药时它们的吸收速度程度没有显著的差别，则称这两种药品生物等效。其中AUC (po)为口服血药浓度-时间曲线下的面积AUC (iv) 为静脉注射血药浓度-时间曲线下的面积Dose (po)为口服剂量，Dose (iv)为静脉注射。评价生物利用度的方法2.1 血药浓度法2.1.1 绝对生物利用度：其中AUC (T) 为试验样品曲线下的面积，Dose (T) 为试验样品剂量，AUC (R) 为标准制剂的曲线下的面积曲线下的

4、积，Dose (R) 为标准制剂的剂量。 2.1.2 相对生物利用度： 上述生物利用度的计算中，均需求曲线下的面积AUC，求AUC的方法有多种，一般使用梯形法。将血药浓度时间图分成几个梯形，计算每个梯形的面积然后相加而得。梯形法2.2 尿药浓度法条件：用尿药浓度法测定生物利用度，要求有一定的药物从尿中排泄，并且尿样品要收集完全，一般应收集至7个半衰期，而且药物在尿中的总量与吸收的总量相关。2.2.1 绝对生物利用度2.2.2 相对生物利用度其中X u 为尿中药总排出量。2. 在新药的研究中很少使用尿药浓度数据法，某些药物体内血药浓度自动调节保持恒定，无法用血药浓度测定，如钙制剂的生物利用度研究

5、，就不能用血药浓度法，可以考虑尿药浓度数据法。两种方法的比较：1. 计算血药浓度时要用到的梯形法，由于梯形法计算结果可靠，实际工作中主要采用血药浓度法。生物等效性评价方法v方差分析法v贝叶斯（Bayesian）分析法v韦斯特克（Westlak）分析法v双单侧 t 检验（Two one-side t test）v（1-2）%置信区间法v现多用计算机软件分析生物利用度与生物等效性评价的试验设计 生物等效性研究一般在人体内进行，应选择正常，健康的自愿受试者，受试者应在各种条件一致的情况下进行。 为消除个体差异，在生物等效性试验中通常双交叉试验设计，即标准的双处理、双周期、两序列的交叉设计。阿替洛尔片

6、人体相对生物利用度 健康男性志愿者20人, 年龄23 36a, 平均( 27. 5 3.2)a; 体重56 85kg, 平均( 66. 0 7. 3) kg。所有受试者试验前常规体检和血液生化检查肝、肾功能未见异常。志愿者试验前签署知情同意书, 受试期间停服任何药物, 并禁烟和酒。3.1 受试者的基本情况v 受试者于实验日的前1d晚上开始禁食12h，2d早晨7 :30空腹开始实验。采用自身对照、随机交叉的方法，分别一次性口服受试药阿替洛尔片(B)50mg, 或对照药阿替洛尔片(A)50mg,服药后2h后给予统一早餐，午餐统一为标准餐。v 前后两次给药间隔时间为1wk。服药前和服药后0. 25,

7、0.5,1, 1.5, 2, 2. 5,3, 6, 9, 12, 24h前臂静脉取血5mL,立即加入肝素抗凝试管中, 轻轻混匀, 尽快离心3000g,10min, 分离血浆贮存- 20冰箱,待分析。3.2 标本采集3.3 生物等效性分析结果1.指导药物制剂的研制和生产；2.指导临床合理用药；3.寻找药物无效或中毒的原因；4.提供评价药物处方设计合理性的依据制剂的生物利用度是评价药物制剂的评价药物制剂的质量标准项目之一质量标准项目之一。4.1 生物利用度评价的意义 现今应用药代动力学法来研究全身性吸收药物的生物等效性目前已较为成熟。而一些特殊性的药物，如内源性物质和高变异性药物，其等效性研究需要新的试验设计和统计学方法。局部作用药物更为复杂，应针对具体的药物设计不同的方法。目前生物利用度等效性的统计方法和评价标准还在进一步的摸索完善中。4.2生物利用度评价的现状 生物等效性研究对于保证受试药（仿制药）与参比药（标准药）生物等效，具有相同的有效性和安全性，保证受试药品的质量是极其重要的。在新药开发和新药评价过程中发挥着非常重要的作用。但目前的生物等效性试验还存在着不少问题，这些问题直接