非甾体抗炎药的发展与使用

1、非甾体抗炎药的发展与使用非甾体抗炎药的发展与使用张奉春张奉春中国医学科学院中国医学科学院 北京协和医学院北京协和医学院( (清华大学医学部清华大学医学部) )北京协和医院北京协和医院 风湿免疫科风湿免疫科 抗风湿病的目的 用药原则 非甾体抗炎止痛药抗风湿的目的 阻止病情发展阻止病情发展 缓解疼痛缓解疼痛 改善功能改善功能 提高生活质量提高生活质量 延长生命延长生命 治愈疾病治愈疾病治疗分类 特异性治疗特异性治疗 症状性治疗症状性治疗 改变病情治疗改变病情治疗 预防性治疗预防性治疗影响药物治疗的因素 治疗时机治疗时机 病原菌病原菌 疾病亚型疾病亚型 民族民族 个体差异个体差异 不同方案不同方案用

2、药原则 付出：效益（付出：效益（cost/benefit ratio） 经济，副作用：疗效经济，副作用：疗效 药理作用，不良反应药理作用，不良反应非甾体抗炎止痛药nonsteroidal anti-inflammatory drugs, nsaids 发展历史 作用机制 分类 主要不良反应 对策和使用适应症 抗风湿作用 急慢性关节炎 软组织疼痛 镇痛作用 退热作用nsaids发展简史发展简史1860年年 rev.edmond stone观察到柳树皮有明显止痛效果观察到柳树皮有明显止痛效果 1863年年 水杨酸合成水杨酸合成1899年年 阿司匹林阿司匹林上市上市1960年年 上百种的上百种的ns

3、aids(消炎镇痛药消炎镇痛药)逐步发展和上市逐步发展和上市1971年年 john vane提出提出nsaids作用机理：抑制前列腺素合作用机理：抑制前列腺素合 成酶的学说成酶的学说1991-1995年年 环氧化酶两种异构体环氧化酶两种异构体cox-1和和cox-2的发现和的发现和cox 概念形成概念形成近年来近年来 cox-2抑制剂在临床上应用推动了这一重要概念的进展抑制剂在临床上应用推动了这一重要概念的进展2002年年 发现发现cox-3使用情况使用情况 世界范围使用最广泛的一类处方药世界范围使用最广泛的一类处方药 美国美国1 700万人日常用药万人日常用药 7 300万张处方万张处方/年

4、年 英国英国2 300万张处方万张处方/年年, 1 200万张用于万张用于60岁者岁者 英国、澳大利亚：英国、澳大利亚：20%的住院病人用的住院病人用nsaids 3 000万人万人/天，天，60岁占岁占 40% 5亿亿/年年 我国风湿性疾病的概况我国风湿性疾病的概况 患病率患病率 ra 国内国内 ：0.32%0.36% 国外：国外：0.4% as 0.26% 1%2% oa（60岁）岁）44.3%（汕头），（汕头），42.0%（上海）（上海） 60%（国外）（国外） 其他疾病：痛风，其他疾病：痛风，rs，psa，sle花花生生四四烯烯酸酸环环氧氧化化酶酶前前列列腺腺素素炎炎症症、疼疼痛痛维维

5、护护肾肾及及血血小小板板功功能能保保护护胃胃、十十二二指指肠肠粘粘膜膜抗抗炎炎镇镇痛痛胃胃肠肠毒毒性性肾肾毒毒性性现现有有的的nsaids作作用用机机制制：现现在在使使用用的的nsaids cox的进展的进展 20世纪世纪90年代初：年代初：cox包括包括cox1及及cox2花花生生四四烯烯酸酸胃胃肠肠道道肾肾血血 小小 板板发发 炎炎 部部 位位 巨巨 噬噬 细细 胞胞 滑滑 膜膜 细细 胞胞 内内 皮皮 细细 胞胞(-)nsaids非非甾甾体体抗抗炎炎药药前前列列腺腺素素前前列列腺腺素素抗抗炎炎药药的的新新目目标标：c co ox x- -2 2cox-2特特异异性性抑抑制制剂剂cox-1

6、(基基础础性性)cox-2(诱诱导导性性) nsaids发展发展 第一代第一代 阿司匹林阿司匹林 保泰松保泰松 吲哚美辛吲哚美辛 第二代第二代 20世纪世纪60/70年代：布洛芬年代：布洛芬 双氯芬酸双氯芬酸 美洛昔康美洛昔康 尼美舒利尼美舒利 前体药：乐松前体药：乐松 罗丁罗丁 第三代第三代 20世纪世纪90年代末年代末 sci90年代中期：开发特异性年代中期：开发特异性cox-2抑制剂抑制剂 （sci）1999年年 第一代第一代sci上市上市 赛来昔布（西乐葆）赛来昔布（西乐葆） 罗非昔布（万洛）罗非昔布（万洛）cox分类、功能及与分类、功能及与nsaids的关系的关系coxcox-1：分

7、布广泛维持机体重要生理功能nsaids类抑制该酶引起一系列不良反应，如胃肠道损伤等cox-2：生理状态下也少量存在炎症过程中大量合成nsaids类抑制该酶，发挥抗炎、止痛、解热的药理作用cox-3：具体不明，可能与对乙酰氨基酚的独特作用机制相关williams cs et al. am j physiol, 1996;270(1):g393g400 williams cs et al. gastroenterology, 1996;111(4):11341140sano h et al. cancer res, 1995; 55(17):37853789 jan m schwab et al.

8、 lancet, 2003, 361:981-982非甾体抗炎药的种类非甾体抗炎药的种类常用于治疗常用于治疗关节炎关节炎的的nsaidsnsaids分类分类英文英文每日总剂每日总剂（mgmg）每次剂量每次剂量（mgmg）半衰期（半衰期（h h）次次/d/d丙酸衍生物丙酸衍生物 布洛芬布洛芬 ibuproibuprof fen en 2 2 1200-32001200-3200 400- 400-600600 3-43-4 萘普生萘普生 naproxennaproxen 1414 5 50 00-10-10 00000 2 250-5050-500 0 2 2 洛索洛芬洛索洛芬 loxoprof

9、enloxoprofen1 1. .2 2 180180 6060 3 3 苯酰酸衍生物苯酰酸衍生物 双氯芬酸双氯芬酸 diclofenac diclofenac 2 2 75- 75-150150 25-50 25-50 3-43-4 吲哚酰酸类吲哚酰酸类 吲哚美辛吲哚美辛 indometacin 3-11 indometacin 3-11 7575 25 25 3 3 舒林酸舒林酸 sulindacsulindac 1818 400400 200200 2 2 阿西美辛阿西美辛 acemetacinacemetacin 3 3 90-18090-180 30- 30-6060 3 3 吡喃

10、羧酸类吡喃羧酸类 依托度酸依托度酸 etodolacetodolac8.38.3 400-1000400-1000 400400-1000 -1000 1 1常用于治疗常用于治疗关节炎的关节炎的nsaidsnsaids分类分类 英文英文每日总剂量每日总剂量（mg)mg)每次剂量每次剂量（mg)mg)半衰期半衰期（h)h)次次/d/d 非酸性类非酸性类 萘丁美酮萘丁美酮 nabumetonenabumetone 24 241000-20001000-2000 10001000 1-21-2 息康类息康类 炎痛喜康炎痛喜康 piroxicampiroxicam 30-86 20 20 1 30-8

11、6 20 20 1 烯醇酸类烯醇酸类 美洛昔康美洛昔康 meloxicammeloxicam 2020 1515 7.5-157.5-15 1 1 磺酰苯胺类磺酰苯胺类 尼美舒利尼美舒利 nimesulidenimesulide2-52-5 400400 100-200100-200 2 2 昔布类昔布类 塞来昔布塞来昔布 c celecoxib elecoxib 1111200-400200-400 100-200100-200 1-21-2 nsaids的不良反应的不良反应 胃肠道胃肠道 肾毒性肾毒性 凝血障碍凝血障碍 其他其他: 肝功能肝功能 过敏过敏 心脑血管心脑血管胃肠道不良反应胃肠

12、道不良反应nsaidnsaid相关胃肠道不良反应发生率及死相关胃肠道不良反应发生率及死亡率亡率* * 年估计数年估计数(患者人数与患者人数与比例比例) 服用服用nsaids诊断诊断 患者人数患者人数 住院住院 死亡死亡 死亡率死亡率骨关节炎骨关节炎(oa) 8,000,000 56,000 8800 0.1% 类风湿关类风湿关节炎节炎 2,000,000 30,000 4400 0.2%可能可能类风类风湿湿关关节炎节炎* 3,000,000 21,000 3300 0.1%合计合计 13,000,000 107,000 16,500 0.1%* * *社区医生诊断，而非风湿病专科医生诊断社区医

13、生诊断，而非风湿病专科医生诊断* *adapted from singh g am j med 1998; 105(suppl 1b): 31s-38s.adapted from singh g am j med 1998; 105(suppl 1b): 31s-38s.国外的统计资料国外的统计资料国外的统计资料国外的统计资料250,000250,000名名名名nsaidsnsaids服用者服用者服用者服用者应用应用应用应用nsaidsnsaids二个月产生的相关危险二个月产生的相关危险二个月产生的相关危险二个月产生的相关危险tramtram r et al,pain 2000;85:169r

14、 et al,pain 2000;85:169- -1821825名患者中有名患者中有1名将发生内镜下溃疡名将发生内镜下溃疡70名患者中有名患者中有1名将发生症状性溃疡名将发生症状性溃疡150名患者中有名患者中有1名将发生出血性溃疡名将发生出血性溃疡1200名患者中有名患者中有1名将死于出血性溃疡名将死于出血性溃疡nsaidnsaid所致的胃十二指肠溃疡的发病率所致的胃十二指肠溃疡的发病率010203040506070阿司匹林阿司匹林(57)酮洛芬酮洛芬(59)依托度酸依托度酸(25)氟比洛芬氟比洛芬(35)吡罗昔康吡罗昔康(226)吲哚美辛吲哚美辛(180)布洛芬布洛芬(173)舒林酸舒林酸

15、(43)萘普生萘普生(247)双氯酚酸双氯酚酸(461)非诺洛芬非诺洛芬(41)1 nsaid(170)其它其它(109)61.4%61.0%52.0%31.4%45.7%32.2%37.0%30.2%35.2%29.3%29.2%50.0%48.6%溃疡溃疡糜烂糜烂含病变病人的百分比含病变病人的百分比美国因美国因nsaids诱发胃肠道损伤而死亡诱发胃肠道损伤而死亡人数每年达人数每年达16,500宫颈癌宫颈癌哮喘哮喘恶性恶性黑色黑色素瘤素瘤nsaid相关胃相关胃肠道并肠道并发症发症白血病白血病 糖尿病糖尿病 aids死亡人数死亡人数45,00040,00035,00030,00025,0002

16、0,00015,00010,0005,0000aramis资料库最新统计显示，因资料库最新统计显示，因nsaid诱发胃肠道而死亡的病诱发胃肠道而死亡的病人数目超过因子宫颈肿瘤、哮喘和恶性黑色素瘤之死的病人人数目超过因子宫颈肿瘤、哮喘和恶性黑色素瘤之死的病人死亡率死亡率/10万万singh g. and ramey d.j. rheum. 1998, 25(suppl); 8-16对策和使用对对 策策 肠溶片肠溶片 前体药前体药 改变给药途径改变给药途径 餐后餐后 直立位服药直立位服药 合用其他药物合用其他药物 理论上解决理论上解决目 前目 前 s c i 的 问 题的 问 题 cox-1不仅是

17、基础酶也是诱导酶不仅是基础酶也是诱导酶1. 在在ra滑膜及体外培养的滑膜细胞可测出滑膜及体外培养的滑膜细胞可测出cox-1 和和cox-2 2. 敲除敲除cox-1基因鼠对花生四烯酸的炎症基因鼠对花生四烯酸的炎症反应轻，不出现任何胃肠道生理学异常及反应轻，不出现任何胃肠道生理学异常及肉眼和镜下可见的胃肠损伤肉眼和镜下可见的胃肠损伤 肾毒性 对凝血功能的影响 肝功能受损 过敏nsaids的心脑血管意外nsaids的使用原则 个体化 年龄 身体状况 其他药物使用情况 避免联合使用nsaids 避免长期使用 严格控制剂量 疗效不好及时换药 严格掌握适应证兼备兼备rxrx疗效疗效 otc安全安全 唯一

18、唯一nsaids芬必得快速有效缓解疼痛芬必得胃肠道安全性出色fda the food &drug letter dec.20, 2002关于我国实施处方药与非处方药分类管理若干意见的通知otc 药物安全性的代码药物安全性的代码otc 药物定义和特点otc (over the counter drug,非处方药)是指不需要医生处方， 消费者可直接从药店购买的药物fda提出处方药转换成otc时,该药物应具备的特点:疗效确切,没有明显的副作用不会引起药物依赖性,不在体内蓄积,不会导致耐药性或抗药性患者能针对其疾病状况安全地进行自我诊疗我国对处方药和非处方药分类管理意见的通知中也提到了otc药物特点是

19、:使用安全使用安全, ,疗效确切疗效确切, ,质量稳定质量稳定, ,应用方便应用方便布洛芬属于三个级别中最安全和有效的a级药物，因此是安全和有效的otc药物 fda data on file fda认可布洛芬是安全和有效的认可布洛芬是安全和有效的otc药物药物fda根据otc药物活性成分及其组成将所有otc药物分为三个级别: a级: 被认为是安全和有效的(grase) b级: 认为其安全和有效性较差于a类c级: 其安全性和有效性差于a类和b类,且需要更多的数据证实由于布洛芬具有良好的安全性由于布洛芬具有良好的安全性布洛芬布洛芬- -经典的经典的otc药物药物, ,安全备至安全备至 j clin

20、 pharmacol.1992 apr; 32(4): 317-231983年英国批准布洛芬为otc药物1984年美国也批准布洛芬为otc药物布洛芬快速、有效缓解疼痛时间（分）有临床意义疼痛缓解的患者比例 安慰剂扑热息痛布洛芬 在紧张性头痛治疗中，布洛芬服药至有临床意义的头痛缓解中位时间明显短于扑热息痛ijcp supplement 135 april 2003:13-7 布洛芬缓解疼痛的起效时间明显短于扑热息痛布洛芬缓解疼痛的起效时间明显短于扑热息痛疼痛缓解中位时间%布洛芬有效缓解布洛芬有效缓解关节炎关节炎患者的疼痛患者的疼痛ann rheum dis 2004;63:1028-1034 关

21、节炎患者使用布洛芬和扑热息痛治疗14天，布洛芬组疼痛强度（vas评分）的降低程度明显大于扑热息痛组时间（天）疼痛强度（mm） *p0.05, * p0.005 布洛芬对布洛芬对关节炎关节炎具有较好的疗效具有较好的疗效p=0.001布洛芬布洛芬扑热息痛扑热息痛经过2周的治疗，关节炎患者将布洛芬疗效评定为极好或好的比例明显高于扑热息痛整体疗效ann rheum dis 2004;63:1028-1034 ann rheum dis 2004;63:1028-1034%关节炎药物的胃肠道安全性至关重要 服用服用nsaids的骨关节炎患者以老年人居多的骨关节炎患者以老年人居多hawkey et al

22、2000骨关节炎患者nsaids处方量随着年龄的增长而增加老年患者比例高于中青年患者,而老年人胃肠耐受性通常较差使用药物的胃肠安全性尤为重要年龄骨关节炎患者nsaids处方量百分比%aliment pharmcol ther 2000; 14:177-185 1.31.318.218.238.338.343.643.60510152025303540455018-4445-6465-7475+ 关节炎患者胃肠道反应严重影响其生活质量关节炎患者胃肠道反应严重影响其生活质量(qol)症状最严重最严重关节炎患者关节炎患者更容易出现严重的胃肠道症状，特别是消化不良和腹痛j rheumatol. 200

23、0 jun;27(6):1373-8 * * 根据胃肠道症状计分系统判定根据胃肠道症状计分系统判定最轻微最轻微总体胃肠道严重度0.4550.4550.3990.3990.320.320.2130.2130.1990.19901消化不良腹痛恶心腹泻便秘布洛芬胃肠道安全性出色的nsaids荟萃分析证实布洛芬在荟萃分析证实布洛芬在nsaids中胃肠道毒性低中胃肠道毒性低 95%可信区间比较药物 研究数目 相对危险度 （相对危险度） p值(异质性)布洛芬 - 1.0+ -+ -+非诺洛芬 2 1.6 1.0 to 2.5 0.310阿司匹林 6 1.6 1.3 to 2.0 0.685双氯酚酸 8 1.8 1.4 to 2.3 0.778奇诺力 5 2.1 1.6 to 2.7 0.685双氟尼酸 2 2.2 1.2 to 4.1 0.351甲氧萘丙酸 10 2.2 1.7 to 2.9 0.131吲哚美辛 11 2.4 1.9 to 3.1 0.488托美汀 2 3.0 1.8 to 4.9 0.298吡罗昔康 10 3.8 2.7 to 5.2 0.087酮洛芬 7 4.2 2.7 to 6.4 0.258 炎爽痛 2 9.2 4.0 to 21.0 0.832 + 计算相对危险度的参照药物. 以布洛芬为参考比较各种以布洛芬为参考比较各种nsaids