血栓的药物治疗

1、血栓的药物治疗血栓的药物治疗血栓：是血流在心血管系统血管内面剥落处或修补处的表面所形成的小块.在可变的流体依赖型(variable flow dependent patterns)中,血栓由不溶性纤维蛋白,沉积的血小板,积聚的白细胞和陷入的红细胞组成. 本病特征：血栓形成,阻塞局部血流或脱落成栓子堵塞下游血流(血栓栓塞). 血栓形成：血栓的形成和溶解与凝血系统、血小板和纤溶系统的激活有关，是一种涉及许多彼此相互作用的遗传和环境因素的多因素变化的过程.在临床上常见到血栓形成素质的患者.最主要的特点是有家族史,反复发作性,年轻,发作症状的严重性以及血栓形成部位的不寻常.血栓的治疗：灭活凝血因子 抗

2、血小板聚集 激活纤溶等 常用药物一、抗凝药：肝素二、抗血小板药：阿司匹林三、抗凝血酶制剂：基因重组水蛭素四、纤维蛋白溶解药：链激酶 一、抗凝血药一、抗凝血药 血液的凝固过程血液的凝固过程 HMWK高分子激肽原高分子激肽原Ka-激肽释放酶激肽释放酶TPL组织凝血活素组织凝血活素PL血小板磷脂血小板磷脂生理情况下，血液在血管中正常运行：生理情况下，血液在血管中正常运行：抗凝系统抗凝系统不凝固不凝固 ；促凝血系统促凝血系统损伤出血可止血。损伤出血可止血。常用抗凝血药常用抗凝血药注射抗凝血药注射抗凝血药肝素肝素 （heparin）来源：来源： 最早肝脏中发现，猪小肠粘膜、牛肝、肺中最早肝脏中发现，猪小

3、肠粘膜、牛肝、肺中提取。提取。化学结构：化学结构：粘多糖硫酸酯粘多糖硫酸酯，分子量大（，分子量大（5000- 30000Da）有大量硫酸根（阴电荷），呈强酸性。）有大量硫酸根（阴电荷），呈强酸性。口服无效（不吸收）；不肌注（血肿）口服无效（不吸收）；不肌注（血肿）可可静脉静脉；皮皮下给药下给药药理作用药理作用 1、抗凝血（体内、外）特点、抗凝血（体内、外）特点：迅速（静脉立即作用）强：迅速（静脉立即作用）强大（灭活多种凝血因子）。大（灭活多种凝血因子）。机理：机理：血浆中凝血酶抑制物血浆中凝血酶抑制物抗凝血酶抗凝血酶(AT ),与凝血酶等与凝血酶等形形成复合物，灭活凝血酶成复合物，灭活凝血酶

4、（a）及）及a、a、a、a等等凝血因子。肝素凝血因子。肝素+AT复合物，加速（千倍）灭活作复合物，加速（千倍）灭活作用。用。抗凝作用与其分子量呈正相关。抗凝作用与其分子量呈正相关。2、降血脂：促进脂蛋白酯酶和甘油三酯释放入血，从而降血脂：促进脂蛋白酯酶和甘油三酯释放入血，从而加速乳糜微粒和加速乳糜微粒和VLDL分解代谢分解代谢3、抗炎：抑制、抗炎：抑制WBC黏附，游走黏附，游走临床应用临床应用1：防治血栓栓塞性疾病防治血栓栓塞性疾病 防止血栓的形成、扩大，无溶防止血栓的形成、扩大，无溶血栓作用，用于防治脑血栓、肺血栓、静脉血栓、心肌血栓作用，用于防治脑血栓、肺血栓、静脉血栓、心肌梗死（急性心梗

5、早期，范围大，高凝状态）梗死（急性心梗早期，范围大，高凝状态）2、弥漫性血管内凝血弥漫性血管内凝血 早期使用抗凝，可避免消耗凝血早期使用抗凝，可避免消耗凝血因子，致继发出血；后期（低凝）不用。因子，致继发出血；后期（低凝）不用。3、体外循环、血液透析、心导管操作体外循环、血液透析、心导管操作等。等。不良反应不良反应1.自发性出血自发性出血 对抗对抗:鱼精蛋白鱼精蛋白（低分子、强碱性）（低分子、强碱性）与酸性肝素形成复合物。与酸性肝素形成复合物。1mg中和肝素中和肝素100u.2.过敏（偶见）：药热、哮喘、荨麻疹。过敏（偶见）：药热、哮喘、荨麻疹。3长期使用长期使用 可逆性脱发、骨质疏松。可逆性

6、脱发、骨质疏松。禁忌：出血性疾病、孕妇（可致死胎），肝、肾功能禁忌：出血性疾病、孕妇（可致死胎），肝、肾功能不全不全口服抗凝药口服抗凝药香豆素类香豆素类1、常用药物：双香豆素、华法林（苄丙酮香豆素）、常用药物：双香豆素、华法林（苄丙酮香豆素）、醋硝香豆素（新抗凝）。醋硝香豆素（新抗凝）。2、作用：药理作用相同，强弱不一。、作用：药理作用相同，强弱不一。口服有效，体口服有效，体外无效。外无效。3、特点：作用慢而持久。、特点：作用慢而持久。8-12h作用，作用，1-3天高峰，天高峰，持续持续2-5天。天。机理：机理：为维生素为维生素K（VitK）拮抗药。凝血因子）拮抗药。凝血因子、的合成，需的合成

7、，需VitK反复利用（羧化酶的辅酶），药物反复利用（羧化酶的辅酶），药物对抗对抗VitK，不能合成有活性的凝血因子。对已合成的，不能合成有活性的凝血因子。对已合成的无效，故起效慢；无效，故起效慢；停药后合成足够的凝血因子需时间，故作用持久。停药后合成足够的凝血因子需时间，故作用持久。在羧化反应中，氨醌型维生素在羧化反应中，氨醌型维生素K被转为环氧型维生素被转为环氧型维生素K，后者，后者在在NADH作用下还原为氢醌型，继续参与羧化反应。维生素作用下还原为氢醌型，继续参与羧化反应。维生素K缺乏或环氧化物还原反应受阻（被香豆素类），因子缺乏或环氧化物还原反应受阻（被香豆素类），因子、合成停留于前体状

8、态，凝血酶原时间延长，引起出血合成停留于前体状态，凝血酶原时间延长，引起出血 应用：用于心肌梗死、风心病、心瓣膜手术应用：用于心肌梗死、风心病、心瓣膜手术等，防止血栓形成、扩大，急症合用肝素，等，防止血栓形成、扩大，急症合用肝素，1-3天后停肝素，口服维持。天后停肝素，口服维持。不良反应：不良反应：自发性出血自发性出血（5%）用用VK对抗对抗，必要时输血。必要时输血。【药物相互作用】【药物相互作用】（1）食物中）食物中VK缺乏、广谱抗生素抑制肠道细菌，使缺乏、广谱抗生素抑制肠道细菌，使VK，可使本类药物作用加强。，可使本类药物作用加强。（2）水合氯醛、羟基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等）水合氯醛、

9、羟基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等置换血浆蛋白，水杨酸盐、丙咪嗪、甲硝唑、西咪置换血浆蛋白，水杨酸盐、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等抑制肝药酶使本类药物作用加强。替丁等抑制肝药酶使本类药物作用加强。（3）巴比妥类、苯妥英钠因诱导肝药酶，口服避孕）巴比妥类、苯妥英钠因诱导肝药酶，口服避孕药因增加凝血作用可使本类药物作用减弱。药因增加凝血作用可使本类药物作用减弱。二、抗血小板药二、抗血小板药1、血小板可被多种、血小板可被多种生物因子生物因子，如，如ADP、凝血酶、凝血酶、AD、5-HT、PG、血小板活化因子等激活，导致聚集，、血小板活化因子等激活，导致聚集，促进血栓形成促进血栓形成。2、血小板还、血小板还

10、合成、释放花生四烯酸合成、释放花生四烯酸，参与形成血栓，参与形成血栓素（素（TXA2），），促进形成血栓促进形成血栓。3、血小板激活后释放多种因子，参与动脉粥样硬化、血小板激活后释放多种因子，参与动脉粥样硬化、心肌梗死、心绞痛等病理过程。心肌梗死、心绞痛等病理过程。乙酰水杨酸乙酰水杨酸（aspirin, 阿司匹林）阿司匹林） 50-75mg抑制环加氧酶抑制环加氧酶 ：1、 在血小板在血小板: 对酶不可逆性抑制对酶不可逆性抑制, TXA2 生生 成成，抗血小板聚集。，抗血小板聚集。2、在血管内皮在血管内皮：前列环素（：前列环素（TXA2对抗物对抗物， 但对酶的抑制，可逆。但对酶的抑制，可逆。防治

11、血栓栓塞性疾病防治血栓栓塞性疾病：急性心肌梗死、不稳定性心绞：急性心肌梗死、不稳定性心绞痛、一过性脑缺血（再梗死率痛、一过性脑缺血（再梗死率死亡率死亡率）。）。 小剂量（每日口服小剂量（每日口服75mg）用于防止血栓形成）用于防止血栓形成双嘧达莫双嘧达莫（潘生丁）（潘生丁）作用：使作用：使cAMP（1）抑制磷酸二酯酶，使）抑制磷酸二酯酶，使cAMP破坏破坏 （2）抑制腺苷摄取）抑制腺苷摄取激活激活AC，使，使cAMP生成生成，抗血，抗血小板粘附、聚集，作用弱。小板粘附、聚集，作用弱。应用：应用：防止血栓形成，常与华法林合用。防止血栓形成，常与华法林合用。 噻氯匹啶噻氯匹啶作用：作用：抑制多种活

12、化因子抑制多种活化因子（ADP、胶原、血小板活化、胶原、血小板活化因子、凝血酶等），抗血小板聚集。因子、凝血酶等），抗血小板聚集。特点：作用强，口服有效，特点：作用强，口服有效，1-2天作用，天作用，3-5天高峰。天高峰。应用：预防心肌梗死复发、一过性脑缺血、中风、不应用：预防心肌梗死复发、一过性脑缺血、中风、不稳定心绞痛等。主要用于不宜用阿司匹林病人。稳定心绞痛等。主要用于不宜用阿司匹林病人。 不良反应：抑制骨髓（不良反应：抑制骨髓（1%）、各种血细胞减少。）、各种血细胞减少。 三、抗凝血酶制剂 基因重组水蛭素水蛭素对凝血酶有极强的抑制作用，水蛭素是水蛭（蚂蟥）的唾液腺分泌的一种酸性多肽，是

13、目前已知的最强有力的凝血酶的天然抑制剂，使凝血酶失去裂解纤维原的能力 ，阻止血液凝固。可用于治疗各种血栓疾病，尤其是静脉血栓和弥漫性血管内凝血的治疗；也可用于外科手术后预防动脉血栓的形成，预防溶解血栓后或血管再造后血栓的形成； 静脉和皮 下注射水蛙素均无明显副作用，无论急性、亚急性的毒性试验，对血压、心率、血相、出血时 间和血液化学成分均不受影响，呼吸系统也 没有影响，无过敏反应，一般无特异抗体发 现。主要不良反应为出血，尤其是致颅内出血 四、纤维蛋白溶解药 纤维蛋白溶解药凝血中形成的纤维蛋白，可经纤溶酶作用从精氨酸-赖氨酸键上分解成可溶性产物，使血栓溶解。纤维蛋白溶解药（fibrinolyt

14、ic drugs）激活纤溶酶而促进纤溶，也称溶栓药（thrombolytic drugs），用于治疗急性血栓栓塞性疾病。对形成已久并已机化的血栓难以发挥作用。目前应用的纤溶药主要缺点是对纤维蛋白无特异性，诱发血栓溶解同时伴有严重出血。 链激酶 （streptokinase,SK） 是C组溶血性链球菌产生的一种蛋白质，能与纤溶酶原结合，形成SK-纤溶酶原复合物后，促使游离的纤溶酶原转变成纤溶酶，溶解纤维蛋白。静脉或冠脉内注射可使急性心肌梗塞面积缩小，梗塞静脉或冠脉内注射可使急性心肌梗塞面积缩小，梗塞血管重建血流。对深静脉血栓、肺栓塞、眼底血管栓血管重建血流。对深静脉血栓、肺栓塞、眼底血管栓塞均有疗效塞均有疗效。早期用药，血栓形成不超过早期用药，血栓形成不超过6小时疗效小时疗效最佳最佳 严重不良反应为出血，SK有抗原性，体内若有SK抗体可中和SK，还可引起过敏反应。活动性出血三个月内，有脑出血或近期手术史者禁用。有出血倾向胃、十二指肠溃疡，分娩未满四周，严重高血压、癌症患者禁用。 尿激酶（urokinase,UK）：由人肾细胞合成，自尿中分离而得，无抗原性。能直接激活纤溶酶原断裂成纤溶酶；临床应用同SK，用于脑栓塞疗效明