AB胶囊的研制

1、AB胶囊的研制AB是一种具有31元内酰胺结构的三烯大环内酯类免疫抑制剂。它经过多种 细胞因子受体阻断信号传导，阻止T淋巴细胞和其它细胞由G1期至S期的进程， 起到免疫抑制作用 , 是目前非常有效的免疫抑制剂 , 比临床上已经普遍使用的免 疫抑制剂环孢素活性强 100倍,并且毒性低,主要用于器官移植术后抗排斥预防 和治疗 , 用于治疗红斑狼疮、类风湿性关节炎、干眼症等自身免疫性疾病。从目前临床应用来看，它有很好的抗排斥作用，与Cs A等免疫抑制剂共同使 用, 具有更好的临床疗效 , 是一种疗效好 , 毒性低, 无肾毒性 , 并且具有抗肿瘤作用 的新型免疫抑制剂。AB是难溶性药物，在水中几乎不溶，

2、口服后很少被人体吸收， 生物利用度很低 , 个体差异很大。目前上市的仅有AB口服液和进口片剂两种剂型，口服液绝对生物利用度仅 14流右,进口的AB片剂采用纳米晶体技术,生物利用度相对于口服液提高了 27%, 该片剂已经进入中国市场,有专利保护,不能仿制。AB不仅难溶,遇高温、高湿、 光照等因素极其不稳定性 ,含量明显下降,相关物质很难控制 ,制剂稳定性很难保 证。所以为了提高制剂稳定性和生物利用度 ,进行了多方面的长期研究。目的 : 固体分散技术能显著提高难溶性药物的溶解度和生物利用度 , 采用该技术研制 AB固体分散体，使难溶性药物AB达到増溶的目的。通过溶出度和60C加速10天稳定性考察进

3、行处方、工艺的筛选和优化。建 立质量分析方法 , 进行稳定性研究。通过药动学试验证明该制剂具有较高的生物利用度。方法:AB胶囊的研制： 将AB与水溶性载体采用溶剂共沉淀法制备固体分散体，载体材为:料低粘度的羟 丙基甲基纤维素（HPMC3厘泊）、聚乙烯吡咯烷酮（PVPk30）、羟丙基B环糊精（HP- B -CD）、表面活性剂泊洛沙姆188、聚氧乙烯40氢化蓖麻油（RH40）、聚氧乙烯 35蓖麻油（EL-35）,筛选载体材及用量,并加入适量赋形剂和崩解剂。为了进一步増溶 , 加入具有较大比表面积 , 稳定性良好的非水溶性亲水材料 性胶性二氧化硅进一步分散 , 经干燥粉碎过筛后 , 制备成固体分散体

4、。 再与适量填 充剂混合灌装制备成AB胶囊。通过溶出试验和60C 10天的加速试验，筛选处方和工艺。通过差式扫描量热 分析、X-射线衍射分析对AB固体分散体进行鉴别。AB胶囊的质量研究：建立AB胶囊的含量、含量均匀度、溶出度的测定方法， 并进行相应的方法学研究。按最佳处方和工艺制备AB胶囊,一批进行强光、高温、 高湿影响因素试验，三批进行40C加速和25C长期稳定性试验，检测项目包括性 状、溶出度、含量、相关物质。AB胶囊的药代动力学研究：以雄性恒河猴为试验动物，采用单剂量交叉试验 设计,分别进行三个药动学研究:AB胶囊与AB口服液、AB微乳制剂生物等效性研 究;AB胶囊高、中、低三个不同给药

5、剂量的药代动力学研究 ;AB胶囊空腹和进食 给药对药代动力学的影响研究。对AB胶囊的相对生物利用度，给药剂量与生物利 用度的相关性 , 进食的影响分别进行考察。结果:采用水溶性载体通过溶剂共沉淀法制备 AB固体分散体，通过制备工艺 可行性、溶出度、60E高温加速10天的稳定性，筛选固体分散体载体及用量，初 步确定HP-B -CD为优选处方。为了进一步増溶，加入胶性二氧化硅，达到更明显 的増溶效果。对胶性二氧化硅、赋形剂、崩解剂、填充剂用量进行筛选 , 最终确定最佳处 方。对湿法制粒工艺和溶剂共沉淀生产工艺进行对比考察 , 初步确定简单易行、 重现性好的溶剂共沉淀工艺。通过正交设计，进一步优化工

6、艺参数。通过差式扫描量热分析、 X-射线衍射 分析对AB固体分散体进行鉴定，AB固体分散体中AB的晶体状态消失,以载体的 非晶态均匀地分散在载体中 , 进而达到増溶的目的。建立了 AB胶囊的含量、含量均匀度、溶出度的测定方法，通过相应的方法学 研究,确定研究方法可靠、准确、灵敏。影响因素试验结果显示AB胶囊对高湿敏 感, 为了避免高湿对制剂影响 , 制剂包装采用防潮措施 , 保证制剂稳定性。40C加速6个月和25C长期12个月制剂稳定性良好。稳定性研究结果证明 采用固体分散技术研制的AB胶囊,不仅达到了预期的増溶效果，而且制剂稳定性 良好, 工艺简单、重现性良好。不同制剂动物体内的药代动力学研究显示，相对于AB口服液,AB胶囊的相对 生物利用度为181.36%,明显高于市售AB口服液;不同给药剂量动物药动学研究 显示,Cmax和AUC(O-t)随给药剂量的增加而增大，并且与剂量呈线性相关；动物 空腹和进食给药的药动学研究显示，AB胶囊的生物利用度受食物影响有所降低。 结论：难溶性药物AB 口服后很少被人体吸收，生物利用度很低，个体差异大。采用固体分散技术研制的AB胶囊不仅实现了难溶性药物 AB明显増溶的目的 通过药学、质量研究证明制剂处方稳定 ,工艺简单、重现性良好。通过动物体内 药动学研究进一步证明AB胶囊比市售的AB口服液具有更高