新药的非临床安全性评价

1、2021-7-261 2021-7-262 新药的安全性及有效性新药的安全性及有效性 v药理学研究药理学研究 主要药效学主要药效学 一般药理学一般药理学 药代动力学药代动力学 v毒理学研究毒理学研究 2021-7-263 毒理学研究毒理学研究 急性毒性急性毒性 长期毒性长期毒性 局部特殊毒性局部特殊毒性 免疫毒性免疫毒性 遗传毒性遗传毒性 生殖毒性生殖毒性 致癌性致癌性 依赖性依赖性 复方制剂复方制剂 2021-7-264 2021-7-265 具体问题具体分析具体问题具体分析品种特点品种特点 最大限度暴露毒性（如果临床上存在某些方面的安全最大限度暴露毒性（如果临床上存在某些方面的安全 性担忧

2、时则应进行该方面的非临床安全性研究）性担忧时则应进行该方面的非临床安全性研究） 执行执行GLP 毒性暴露结果向临床过渡，利弊权衡毒性暴露结果向临床过渡，利弊权衡重在重在“评价评价” 药理毒理研究的整体性、综合性、阶段性药理毒理研究的整体性、综合性、阶段性 说明书：说明书：“严进严进”、“宽进宽进” 一般原则一般原则 2021-7-266 何谓具体问题具体分析？何谓具体问题具体分析？ 研究内容（重点）研究内容（重点） 研究阶段性研究阶段性 试验设计试验设计 结果评价结果评价 CASECASE（要素）（要素） CASECASE（评价）（评价） 产品的设计思路产品的设计思路 分子结构分子结构 作用机

3、制、活性特点作用机制、活性特点 安全性担忧安全性担忧 临床适应症、用药人群临床适应症、用药人群 临床用药周期临床用药周期 已有相关安全性信息已有相关安全性信息 技术、经济可行性等等技术、经济可行性等等 2021-7-267 药理学研究药理学研究 2021-7-268 主要药效学研究主要药效学研究 v体内和体外两种以上实验方法，其中一种必须体内和体外两种以上实验方法，其中一种必须 是整体的正常动物或模型动物是整体的正常动物或模型动物 v空白对照及已知阳性药物对照空白对照及已知阳性药物对照 v作用机制作用机制研究研究 2021-7-269 一般药理学（一般药理学（General Pharmacol

4、ogy）研）研 究究 对主要药效学（对主要药效学（Primary Pharmacodynamic） 作用以外的广泛的药理学研究作用以外的广泛的药理学研究 次要药效学（次要药效学（Secondary Pharmacodynamic ） 安全药理学（安全药理学（Safety Pharmacology ） F 中枢神经系统中枢神经系统 F 心血管系统心血管系统 F 呼吸系统呼吸系统 2021-7-2610 追加的追加的 补充的补充的 可免做的可免做的 一般药理研究的特殊情况一般药理研究的特殊情况 2021-7-2611 药物在体内的处置，药物在体内的处置，ADME的过程及特点的过程及特点 吸收吸收（

5、Absorption） 分布分布（Distribution） 代谢（代谢（Metabolism） 排泄排泄（Excretion） 药代动力学研究药代动力学研究 2021-7-2612 血药浓度时间曲线血药浓度时间曲线 药代动力学参数的估算（见后）药代动力学参数的估算（见后） 药物的吸收药物的吸收 药物的分布药物的分布 药物的排泄药物的排泄 尿粪排泄尿粪排泄 胆汁排泄胆汁排泄 v物料平衡（物料平衡（Mass Balance） 药物与血浆蛋白的结合药物与血浆蛋白的结合 代谢转化试验代谢转化试验 对药物代谢酶活性的影响对药物代谢酶活性的影响 具体研究项具体研究项 目目 2021-7-2613 血药浓

6、度时间曲线下面积（血药浓度时间曲线下面积（AUC） 半衰期（半衰期（t1/2） 吸收速率常数（吸收速率常数（Ka） 消除速率常数（消除速率常数（Ke） 峰浓度（峰浓度（Cmax） 达峰时间（达峰时间（Tmax） 表观分布容积（表观分布容积（Vd） 清除率（清除率（CL） 生物利用度（生物利用度（F） 主要药代动力学参数主要药代动力学参数 2021-7-2614 药代动力学研究药代动力学研究 动物动物 剂量剂量 多次给药多次给药 药代动力学研究药代动力学研究 组织分布研究组织分布研究 生物样本的药物测定方法生物样本的药物测定方法 色谱法色谱法 放射性核素标记法放射性核素标记法 免疫学方法免疫学方

7、法 微生物学方法微生物学方法 2021-7-2615 药代动力学研究药代动力学研究 方法学确证方法学确证 选择性选择性 灵敏度灵敏度 准确度准确度 精密度精密度 重现性重现性 稳定性稳定性 标准曲线标准曲线质控样品质控样品 2021-7-2616 毒理学研究毒理学研究 2021-7-2617 一次或一次或24小时内多次给予小时内多次给予 动物动物 给药途径给药途径 阴性对照组阴性对照组 判断安全范围判断安全范围 急性毒性急性毒性研究研究 2021-7-2618 急性毒性急性毒性研究研究 F最大无反应剂量最大无反应剂量 F未见反应剂量（未见反应剂量（NOEL） ：No Observed Effe

8、ct Level F未见不良反应剂量（未见不良反应剂量（NOAEL）：）： No Observed Adverse Effect Level F最小毒性反应剂量最小毒性反应剂量 F最大耐受量（最大耐受量（MTD）：）：Maximal Tolerance Dose F最小致死剂量（最小致死剂量（MLD）：）：Minimal Lethal Dose F半数致死量（半数致死量（LD50）：）：Median Lethal Dose 2021-7-2619 急性毒性研究试验方法急性毒性研究试验方法 最大耐受量最大耐受量法法 最大给药量法最大给药量法 半数致死量（）半数致死量（）法法 固定剂量法固定剂量法

9、 上下法（阶梯法，序贯法）上下法（阶梯法，序贯法） 近似致死剂量法近似致死剂量法 累积剂量设计法（金字塔法）累积剂量设计法（金字塔法） 2021-7-2620 相关动物相关动物 给药途径给药途径 剂量剂量 毒代动力学毒代动力学 阶段性阶段性以不同给药期限的长期毒性研究来以不同给药期限的长期毒性研究来 分别支持药物进入分别支持药物进入 期、期、期或期或期临床试验期临床试验 （生产）（生产） 长期毒性长期毒性研究研究 2021-7-2621 支持临床疗程超过支持临床疗程超过2 周的药物周的药物II 期和期和III 期临床试验所需期临床试验所需 动物长期毒性研究的最短给药期限动物长期毒性研究的最短给

10、药期限 2021-7-2622 检测指标检测指标 常规指标（一般症状、体重、摄食量）常规指标（一般症状、体重、摄食量） 血液学指标血液学指标 ：10项项 血液生化学指标血液生化学指标 ：12项（非啮齿类项（非啮齿类16项）项） 尿液分析指标：尿液分析指标：9项（非啮齿类）项（非啮齿类） 体温、血压、呼吸、心电图及眼科检查（非啮体温、血压、呼吸、心电图及眼科检查（非啮 齿类）齿类） 组织病理学检查组织病理学检查 脏器系数：脏器系数：12项项 组织病理学检查组织病理学检查：30项（非啮齿类项（非啮齿类33项）项） 恢复期恢复期 2021-7-2623 局部用药特殊毒性研究局部用药特殊毒性研究 刺激

11、性刺激性 给药部位的可逆性炎症改变给药部位的可逆性炎症改变 过敏性过敏性（变态反应或超敏反应）（变态反应或超敏反应） 特异性免疫反应，表现为组织损伤或生理功能紊乱，异常或病理性的特异性免疫反应，表现为组织损伤或生理功能紊乱，异常或病理性的 型，快发或速发过敏型，型，快发或速发过敏型，IgE介导介导 型，细胞毒型或溶细胞型，型，细胞毒型或溶细胞型，IgG介导介导 型，免疫复合物型或血管炎型，型，免疫复合物型或血管炎型，IgG、IgM介导介导 型，迟发型或结核菌素型，型，迟发型或结核菌素型，T淋巴细胞介导淋巴细胞介导 光敏性光敏性 光毒性（光刺激性）光毒性（光刺激性） 光过敏性（光变态反应）光过敏

12、性（光变态反应） 型变态反应型变态反应 溶血性溶血性 溶血及红细胞凝聚溶血及红细胞凝聚 免疫性溶血免疫性溶血型和型和 型过敏反应型过敏反应 非免疫性溶血非免疫性溶血 2021-7-2624 刺激性刺激性 制剂 阴性对照 皮肤刺激性 注射给药部位刺激性 眼刺激性 其他途径给药部位刺激性 2021-7-2625 过敏性过敏性 注射给药注射给药 全身主动过敏试验（全身主动过敏试验（ASA） 皮肤被动过敏试验（皮肤被动过敏试验（PCA） 经皮给药经皮给药 豚鼠最大化试验（豚鼠最大化试验（GPMT） Buehler试验（试验（BT） 吸入给药吸入给药 豚鼠吸入诱导豚鼠吸入诱导 刺激试验刺激试验 皮肤光毒

13、性试验皮肤光毒性试验 皮肤光过敏性试验皮肤光过敏性试验 阳性和阴性对照阳性和阴性对照 2021-7-2626 溶血性溶血性 体外试管法（肉眼观察）体外试管法（肉眼观察） 分光光度法分光光度法 阴性对照阴性对照 阳性对照（视情况）阳性对照（视情况） 2021-7-2627 免疫毒性研究免疫毒性研究 评价潜在的免疫原性评价潜在的免疫原性 检测血清抗体滴度检测血清抗体滴度 免疫复合物形成免疫复合物形成 间接引起生物活性分子释放间接引起生物活性分子释放 病理毒性（结合在长毒中观察）病理毒性（结合在长毒中观察） 淋巴器官称重淋巴器官称重 血液学，血细胞分类计数血液学，血细胞分类计数 免疫器官免疫器官组织

14、病理学检查组织病理学检查 2021-7-2628 免疫毒性研究免疫毒性研究 对免疫功能的影响对免疫功能的影响 对脾抗体形成细胞（对脾抗体形成细胞（PFCPFC）的影响（体液免疫功能）的影响（体液免疫功能 HMIHMI）溶血空斑试验溶血空斑试验 对小鼠迟发性变态反应的影响（对小鼠迟发性变态反应的影响（DTHDTH，细胞免疫功能，细胞免疫功能 CMICMI）放免放免/DNFB/DNFB二硝基氟苯二硝基氟苯 淋巴细胞增殖试验：有丝分裂原（淋巴细胞增殖试验：有丝分裂原（PHAPHA，ConAConA， LPSLPS， PWMPWM）刺激成淋巴细胞化作用）刺激成淋巴细胞化作用 NKNK细胞活性测定：乳酸

15、脱氢酶（细胞活性测定：乳酸脱氢酶（LDHLDH）释放法）释放法 过敏反应过敏反应- -人源蛋白豚鼠价值很小，尚无可靠手段人源蛋白豚鼠价值很小，尚无可靠手段 2021-7-2629 v鼠伤寒沙门氏菌营养缺陷型回复突变试验鼠伤寒沙门氏菌营养缺陷型回复突变试验 （Ames试验）试验） 阴性及阳性对照阴性及阳性对照 S9代谢激活代谢激活 v中国仓鼠肺成纤维细胞（中国仓鼠肺成纤维细胞（CHLCHL）染色体畸变试验）染色体畸变试验 空白、溶剂、阳性对照空白、溶剂、阳性对照 S9代谢激活代谢激活 v啮齿动物（小鼠）微核试验啮齿动物（小鼠）微核试验 阴性及阳性对照阴性及阳性对照 遗传毒性（致突变）研究遗传毒性

16、（致突变）研究 2021-7-2630 v段段 一般生殖毒性一般生殖毒性试验试验 雌性受孕、分娩、活胎与死胎、外观、骨骼与内脏等雌性受孕、分娩、活胎与死胎、外观、骨骼与内脏等 雄性生育能力雄性生育能力 v段段 致畸敏感期毒性致畸敏感期毒性试验试验 胚胎毒性和潜在的致畸性胚胎毒性和潜在的致畸性 v段段 围产期毒性围产期毒性试验试验 子代动物子代动物 生殖毒性研究生殖毒性研究 2021-7-2631 致癌性研究致癌性研究 创新药创新药 v 短期致癌试验短期致癌试验 哺乳动物培养细胞恶性转化试验哺乳动物培养细胞恶性转化试验 小鼠肿瘤诱发试验小鼠肿瘤诱发试验 v 长期致癌试验长期致癌试验 2021-7

17、-2632 具有精神神经作用的药物需要提供具有精神神经作用的药物需要提供 身体依赖性试身体依赖性试 Q镇痛药、镇静催眠药镇痛药、镇静催眠药 催促试验催促试验 诱导试验诱导试验 自然戒断试验或替代试验自然戒断试验或替代试验 精神依赖性试验精神依赖性试验 自身给药自身给药 药物依赖性研究药物依赖性研究 2021-7-2633 科学的，科学的，“case-by-case” case-by-case” 的的 设计思路设计思路 通过药理作用来选择相关动物通过药理作用来选择相关动物 可采用一种动物可采用一种动物 免疫原性非常重要免疫原性非常重要 遗传毒性通常不要求遗传毒性通常不要求 代谢研究通常不要求代谢研究通常不要求 两年的