个体化医学的临床应用8.29

1、个体化药物治疗服务平台个体化药物治疗服务平台荧光染色原位杂交荧光染色原位杂交相同病症相同病症相同治疗药物相同治疗药物相同剂量相同剂量毒副反应毒副反应治疗作用治疗作用不起药效不起药效常见临床药物治疗有效率常见临床药物治疗有效率哮喘、糖尿病、抑郁症等哮喘、糖尿病、抑郁症等 60%丙肝、骨质疏松、风湿性关节炎丙肝、骨质疏松、风湿性关节炎 50%抗肿瘤药物抗肿瘤药物 T检测方法：检测方法：原位杂交荧光染色脱氧核糖核酸测序检测结果：检测结果：糖皮质激素相关基因位点序号序号检测基因检测基因检测位点检测位点检测结果检测结果1PAI4G/5G (rs1799889)4G/5G:PAI-1突变杂合型2ABCB1

2、3435CT(rs1045642)CC：ABCB1野生纯合型检测结论：检测结论：该患者携带股骨头坏死风险基因，糖皮质激素大剂量使用或长期使用导致股骨头坏死的风险较高。个体化用药建议：个体化用药建议：(1)糖皮质激素不宜大剂量使用，且糖皮质激素使用期间应密切关注骨骼反应；(2)该患者为67岁女性，为骨质疏松易发人群，且该患者长期使用糖皮质激素出现骨骼反应， 建议联合使用双磷酸盐，以保护成骨细胞，抑制糖皮质激素诱导的成骨细胞凋亡，降低糖皮质激素所致的股骨头坏死发生风险；(3)可选择分子量250320Da的双磷酸盐，如依替磷酸二钠(250Da)或唑来磷酸(290Da)；(4)上述建议仅供临床医生参考

3、，具体使用还应该结合临床实际情况来制定和调整用药方案。个体化药物治疗在风湿免疫领域的应用个体化药物治疗在风湿免疫领域的应用药品位点位点意义意义糖皮质激素MIF(-173GC)MIF(-173GC)突变是RA弱疗效预测因子。TNF- 抑制剂抑制剂TNF-（-308A）TNF-（-308A）突变可作为TNF-抑制剂治疗无应答的预测指标。来氟米特rs 3213422, 19CACYP 1A2 *1F 19C基因型治疗缓解率高于19A基因型。CC基因型携带者，比AA等位基因携带者，发生ADR的风险，高9.7倍。甲氨蝶呤MTHFR （677CT, rs 1801133）MTHFR （677CT, rs

4、1801133）： CT/TT，毒性和ADR升高；CC型，早期RA应答较好。柳氮磺吡啶NAT2 *4 N-乙酰转移酶2 (NAT2)与其活性和毒性有关。快代谢型： NAT2 *4 纯合子.中间代谢型：NAT2 *4 杂合子： ADR发生率高. 慢代谢型：NAT2 *4 缺失：严重ADR发生率高NSAIDSCYP2C9 *2、CYP2C9 *3NSAIDs主要经CYP 2C9代谢，少量经CYP 2C8代谢。别嘌呤醇别嘌呤醇HLA-B *5801rs9263726 G A汉族所有别嘌醇诱导的SJS患者，100%都是HLA-B *5801等位基因携带者，而在别嘌醇耐受者中，只有15%是HLA-B *

5、5801等位基因携带者。 在正常人群中，20%为HLA-B *5801等位基因携带者。另有数据显示，中国人群中，其频率为8.8-10.9%。在中国人群中，其风险比OR高达580.3。 TNF- 抑制剂抑制剂主要包括依那西普（Etanercept, ETA）、英夫利昔单抗（Infliximab, INF）和阿达木单抗（Adalimumab,ADA)。与传统DMARDs 相比，TNF-抑制剂的主要特点是起效快、抑制骨破坏的作用明显、患者总体耐受性好。但中到重度的RA，只有60-70%的患者获得满意的疗效。 与TNF-抑制剂疗效相关的基因很多，但研究集中于TNF-基因启动子-308GA突变（rs 1

6、900629）。 TNF-（-308 GG）基因型，对ETA应答效果好。 TNF-（-308A）突变，在治疗应答者中频率为22%，在无应答者中，频率为37%。TNF-（-308A）突变可作为TNF-抑制剂治疗无应答的预测指标。 TNF-（-308A）突变携带者，应采取更为积极的治疗措施，如联合应用DMARD，或更早关注可能会治疗无效。别嘌呤醇 出现包括SJS等严重皮肤不良反应的风险高。一旦出现，死亡率高达26%。在欧洲，别嘌醇是导致SJS的主要原因。在亚洲，别嘌醇是卡马西平之后，第二位导致SJS的原因。汉族所有别嘌醇诱导的SJS患者，100%都是HLA-B *5801等位基因携带者，而在别嘌醇耐受者中，只有15%是HLA-B *5801等位基因携带者。 在正常人群中，20%为HLA-B *5801等位基因携带者。另有数据显示，中国人群中，其频率为8.8-10.9%。在中国人群中，其风险比OR高达580.3。检测：检测： HLA-B *5801 rs9263726 rs9263726 G A别嘌呤醇别嘌呤醇个体化药物治疗在其他领域的应用个体化药物治疗在其他领域的应用药物药物基因位点基因位点意义意义磺脲类TCF7L2 TBTT纯合子患者，对磺脲类治疗应答不好，导致治疗不达标格列齐特ABCC8Ser1369AlaAla/Ala 比