苏灵简要培训讲稿(医药代表培训)

1、苏灵苏灵 注 射 用 尖 吻 蝮 蛇 血 凝 酶注 射 用 尖 吻 蝮 蛇 血 凝 酶Haemocoagulase Agkistrodon for Injection国家一类新药国家一类新药目录目录止血药概况止血药概况1蛇毒类凝血酶研究进展蛇毒类凝血酶研究进展2苏灵基本信息苏灵基本信息3苏灵作用机理和临床应用苏灵作用机理和临床应用4血管壁结构和功能的异常血小板数量或功能异常凝血系统或凝血因子功能异常纤溶系统功能异常局部组织损伤等多方面的因素止血药概况止血药概况-出血原因出血原因资料来源：资料来源：网站搜索、小组分析止血药概况止血药概况-凝血过程凝血过程血管前括约肌出现明显的收缩反应，官腔变窄，

2、血流变慢，出血减少甚至停止 血小板聚集形成血小板栓子（白色血栓），达到机械性堵塞的初步止血 血浆凝固形成纤维蛋白，与红细胞、白细胞、血小板一起形成血栓，达到机械性堵塞的加固止血安络血（安特诺新）新凝灵酚磺乙胺 Click to add TitleClick to add Title维生素K1维生素K3甲萘氢醌 (维生素K4)Text in here止血药止血药分类分类按作用机理血管因素血小板血液凝固过程 作用于血管作用于血管的止血药的止血药 促进血小促进血小 板生成的板生成的 止血药止血药 影响凝血影响凝血因子的因子的止血药止血药抑制纤溶抑制纤溶系统的药系统的药物或称抗物或称抗纤溶剂纤溶剂促使

3、纤维促使纤维蛋白生成蛋白生成的止血药的止血药凝血酶原复合物Click to add TitleClick to add Title氨基已酸氨甲苯酸氨甲环酸鱼精蛋白抑肽酶人纤维蛋白原血凝酶凝血酶止血药概况止血药概况-止血药分类止血药分类手术出血疾病出血资料来源：小组分析止血药概况止血药概况-止血药临床应用止血药临床应用出血性疾病出血性疾病内科疾病出血内科疾病出血内科手术内科手术外科手术外科手术血管血小板纤溶系统作用靶点作用靶点安络血（安特诺新）安络血（安特诺新）酚磺乙胺（止血敏）新凝灵抑肽酶维生素K凝血酶氨基已酸鱼精蛋白氨甲苯酸氨甲环酸氨甲环酸凝血酶原复合物人纤维蛋白原血凝酶凝血因子纤维蛋白促使

4、纤维蛋白生成类止血药分析促使纤维蛋白生成类止血药分析*注：DIC =栓塞+出血 资料来源：、血凝酶血凝酶凝血酶凝血酶凝血酶是凝血瀑布启动后由凝血酶原活化而成，作用于纤维蛋白原，生成纤维蛋白单体和多聚体同时活化凝血因子，纤维蛋白多聚体在凝血因子a作用下相互交联聚合成难溶性纤维蛋白丝，即完成纤维蛋白原的第二步水解血凝酶可以间接促进凝血酶生成，同时降解纤维蛋白原，使其脱A肽生成纤维蛋白单体和多聚体，即完成纤维蛋白原的第一步水解不活化凝血因子，不会造成正常血管内凝血可以全身应用和局部应用可以全身应用和局部应用凝血酶凝血酶只能局部应用只能局部应用，一旦入血将发，一旦入血将发生严重的凝血，导致生严重的凝血

5、，导致DIC*注：血凝酶：巴曲酶+FXA目录目录止血药概况止血药概况1蛇毒类凝血酶研究进展蛇毒类凝血酶研究进展2苏灵基本信息苏灵基本信息3苏灵作用机理和临床应用苏灵作用机理和临床应用4what？蛇毒蛋白水解酶蛇毒蛋白水解酶蛇毒中含有多种蛋白水解酶蛇毒中含有多种蛋白水解酶蛇毒类凝血酶蛇毒类凝血酶(SVTLE)是一种具有精氨酸是一种具有精氨酸酯酶和酰氨酶活性的丝氨酸蛋白酶，可在酯酶和酰氨酶活性的丝氨酸蛋白酶，可在凝血过程中发挥重要作用，因其结构和功凝血过程中发挥重要作用，因其结构和功能与人类凝血酶相似，故称能与人类凝血酶相似，故称“类凝血类凝血酶酶”(Thrombinlike enzyme，TLE

6、)（SVTLE）蛇毒中蛋白水解酶蛇毒中蛋白水解酶根据酶的活性位点的根据酶的活性位点的不同，可以分为两种：丝氨酸蛋白酶和不同，可以分为两种：丝氨酸蛋白酶和含金属的蛋白酶，后者底物较广，而丝含金属的蛋白酶，后者底物较广，而丝氨酸蛋白酶底物则专一性较强，只作用氨酸蛋白酶底物则专一性较强，只作用于特定的肽键于特定的肽键蛇毒类凝血酶（蛇毒类凝血酶（SVTLE）性质性质资料来源：资料来源：蛇毒类凝血酶的研究现状中国药物应用与监测2007年第6期制成药品制成药品基础研究阶段基础研究阶段进口进口国产仿药国产仿药1967198917672006Fontana首先报道蛇毒的凝血和抗凝作用1936197820002

7、009奥地利著名毒蛇学家Klobusitzky首先在巴西矛头蝮蛇蛇毒中分离纯化Batroxobin(巴曲酶)Esnoff从马来西亚红口蝮蛇蛇毒中提取了Arvin，英国Twytord Laboratorles Led公司制成Ancrod(安克洛)蛇毒类凝血酶（蛇毒类凝血酶（SVTLE）历史历史Mac Farlane等在蛇毒基础上建立了凝血瀑布学说我国从瑞士引进立止血国产类凝血酶类止血、抗凝药快速发展，如东菱迪芙、邦亭、巴曲亭、速乐涓等。苏灵苏灵上市上市自主创新自主创新资料来源：资料来源：蛇毒类凝血酶的研究进展中国药学杂志2008年2月第43卷第4期蛇毒类凝血酶的研究现状中国药物应用与监测2007

8、年第6期目前国内上市的蛇毒类凝血酶止血药目前国内上市的蛇毒类凝血酶止血药注射用尖吻蝮蛇血凝酶苏灵尖吻蝮蛇北京康辰蛇毒血凝酶注射液速乐涓蝰蛇合肥兆科注射用白眉蛇毒血凝酶邦亭长白山白眉蛇锦州奥鸿注射用血凝酶巴曲亭巴西矛头蝮蛇蓬莱诺康注射用血凝酶立止血巴西矛头蝮蛇瑞士素高通用名通用名商品名商品名来来 源源生产企业生产企业苏苏 灵灵注射用尖吻蝮蛇血注射用尖吻蝮蛇血凝酶凝酶HaemocoagulaseHaemocoagulase AgkistrodonAgkistrodon for Injection for Injection 20092009一类一类立芷雪立芷雪注射用血凝酶注射用血凝酶Haemoco

9、agulaseHaemocoagulase AtroxAtrox for Injectionfor Injection19891989瑞士进口瑞士进口巴曲亭巴曲亭注射用血凝酶注射用血凝酶HaemocoagulaseHaemocoagulase AtroxAtrox for Injectionfor Injection20012001五类五类（老四类）（老四类）邦邦 亭亭注射用白眉蝮蛇血注射用白眉蝮蛇血凝酶凝酶HaemocoagulaseHaemocoagulase for Injection for Injection 20042004五类五类（老四类）（老四类）速乐涓速乐涓蛇毒血凝酶注射液蛇

10、毒血凝酶注射液HaemocoagulaseHaemocoagulase for Injection for Injection20062006五类五类商品名商品名通用名通用名英文名英文名上市时间上市时间 注册分类注册分类蛇毒血凝酶上市药品基本情况蛇毒血凝酶上市药品基本情况(1)资料来源：资料来源：以上数据源自SFDA、CDE网站、产品说明书及公开发表的论文苏苏 灵灵尖吻蝮蛇尖吻蝮蛇AgkistrodonAgkistrodon acutusacutus 尖吻蝮蛇血凝酶尖吻蝮蛇血凝酶 29k29k全序列已知全序列已知立芷雪立芷雪巴西矛头蝮蛇巴西矛头蝮蛇BothropsBothrops atroxa

11、trox (1) (1) 巴曲酶巴曲酶 (2) (2) 因子因子X X激活物激活物42k42kN N末端已知末端已知巴曲亭巴曲亭巴西矛头蝮蛇巴西矛头蝮蛇BothropsBothrops atroxatrox (1) (1) 巴曲酶巴曲酶 (2) (2) 因子因子X X激活物激活物42k42kN N末端已知末端已知邦邦 亭亭白眉蝮蛇白眉蝮蛇AgkistrodonAgkistrodon halys(pallashalys(pallas) ) (1) (1) 类凝血酶类凝血酶(2) (2) 类凝血激酶类凝血激酶35k35kN N末端已知末端已知速乐涓速乐涓蝰蛇蝰蛇ViperaVipera russe

12、llirusselli siamensissiamensis (1) (1) 巴曲酶巴曲酶 (2) (2) 因子因子X X激活物激活物-资料来源：资料来源：以上数据源自SFDA、CDE网站、产品说明书及公开发表的论文蛇毒血凝酶上市药品基本情况蛇毒血凝酶上市药品基本情况(2)商品名商品名蛇毒来源蛇毒来源活性组份活性组份分子量分子量氨基酸序列氨基酸序列苏苏 灵灵是是否否否否立芷雪立芷雪是是是是否否巴曲亭巴曲亭是是是是否否邦邦 亭亭是是是是是是速乐涓速乐涓是是是是是是蛇毒血凝酶药品作用机理异同蛇毒血凝酶药品作用机理异同资料来源：资料来源：以上数据源自公开发表的论文以及该产品资料商品名商品名作用于纤维

13、蛋白原作用于纤维蛋白原激活凝血酶原激活凝血酶原激活凝血因子激活凝血因子目录目录止血药概况止血药概况1蛇毒类凝血酶研究进展蛇毒类凝血酶研究进展2苏灵基本信息苏灵基本信息3苏灵作用机理和临床应用苏灵作用机理和临床应用4苏灵基本情况苏灵基本情况通通 用用 名：名：注射用尖吻蝮蛇血凝酶注射用尖吻蝮蛇血凝酶商商 品品 名：名：苏灵苏灵注册分类：注册分类：化药一类化药一类批准文号：批准文号：国药准国药准字字H20080633研发单位：研发单位：康辰医药股份有限公司北京新医药研究所康辰医药股份有限公司北京新医药研究所生产单位：生产单位：北京北京康辰药业有限公司康辰药业有限公司新药证书和注册批件新药证书和注册

14、批件1999年初 分离出尖吻蝮蛇血凝酶的单一组分1998年初 从华南尖吻蝮蛇蛇毒中发现一种新的具有止血作用 的活性组分2005年12月 完成 期临床研究2004年12月 完成期临床研究2003年10月 完成期临床研究2002年8月 完成全部临床前研究并获得临床研究批件2008年9月 获得新药证书和生产文号（国药准字H20080633）2006年2月 向SFDA申报生产注册苏灵经过了十年的研发历程苏灵经过了十年的研发历程苏灵得到了各级政府的大力支持苏灵得到了各级政府的大力支持 项目名称项目名称 支持部门支持部门 国家国家863863项目项目 国家科技部国家科技部 国家中小企业创新基金项目国家中小

15、企业创新基金项目 国家科技部国家科技部 国家火炬计划国家火炬计划 国家科技部国家科技部 北京市重大科技项目北京市重大科技项目 北京市科委北京市科委 北京市高技术产业化项目北京市高技术产业化项目 北京市发改委北京市发改委 北京市工业发展资金项目北京市工业发展资金项目 北京市工业促进局北京市工业促进局 基因全序列发明专利 基因全序列国际PCT*发明专利 氨基酸全序列发明专利 氨基酸全序列国际PCT发明专利 制备方法与用途发明专利 苏灵专利苏灵专利*PCT为为Patent Cooperation Treaty（专利合作协定）的简写（专利合作协定）的简写 苏灵临床研究单位苏灵临床研究单位卫生部北京医院

16、卫生部北京医院医科院北京协和医院医科院北京协和医院中国人民解放军总医院中国人民解放军总医院北京大学第一医院北京大学第一医院北京大学第三医院北京大学第三医院北京大学人民医院北京大学人民医院卫生部中日友好医院卫生部中日友好医院北京友谊医院北京友谊医院北京同仁医院北京同仁医院采集采集蛇毒蛇毒广西医科大学广西医科大学蛇毒研究所蛇场蛇毒研究所蛇场蛇毒生产基地苏灵的生产从蛇毒源头控制质量苏灵的生产从蛇毒源头控制质量1.1. 对全国尖吻蝮蛇资源进行考察，确定蛇毒产地；2.2. 建立稳定、规范的尖吻蝮蛇养殖和蛇毒供应基地；3.3. 与技术实力较强的蛇毒研究专业机构合作；4.4. 对蛇种鉴别、毒蛇养殖、蛇毒采集

17、等过程制定质量标准并严格控制；5.5. 每批蛇毒原料必须提供符合标准的检验报告，进厂后必须批批复检。苏灵的生产从蛇毒源头控制质量苏灵的生产从蛇毒源头控制质量目录目录止血药概况止血药概况1蛇毒类凝血酶研究进展蛇毒类凝血酶研究进展2苏灵基本信息苏灵基本信息3苏灵作用机理和临床应用苏灵作用机理和临床应用4分子结构分子结构结 构：2个亚基组成的双链糖蛋白 分子量：29500 Da - A亚基 15000 Da - B亚基 14500 Da氨基酸：252个* - A亚基 129个 - B亚基 123个 *上述252个氨基酸测序已全部完成聚丙烯酰胺凝胶电泳（聚丙烯酰胺凝胶电泳（PAGEPAGE）呈单一区带

18、呈单一区带电泳显示单一组分电泳显示单一组分高效液相显示单一组分高效液相显示单一组分HPLCHPLC色谱呈单一对称峰色谱呈单一对称峰资料来源：资料来源：苏灵的HPLC色谱分析巴曲亭同类产品的同类产品的HPLC图谱图谱资料来源：资料来源：立止血宣传资料高效液相的纯度检测高效液相的纯度检测lPA (purity angle) 纯度角纯度角 lTH (threshold) 阈值阈值l纯度检测：纯度检测： PATH 说明是纯的；反之不纯。说明是纯的；反之不纯。l苏灵：苏灵：PA （0.085）TH （0.288）苏灵止血作用机理苏灵止血作用机理资料来源：资料来源：尖吻蝮蛇凝血酶的止血作用及其作用机制的研

19、究中国实验血液学杂志J Exp Hema tol 2008; 16 (4)在正常的血管内不会形成血栓在正常的血管内不会形成血栓l纤维蛋白纤维蛋白促进纤溶系统的激活。促进纤溶系统的激活。l在正常血管系统内苏灵没有诱发血小板聚集的作用。在正常血管系统内苏灵没有诱发血小板聚集的作用。l组织损伤时凝血因子组织损伤时凝血因子与细胞膜紧密结合使生理性凝血与细胞膜紧密结合使生理性凝血过程局限于出血部位，纤维蛋白与凝血酶的高亲和性也过程局限于出血部位，纤维蛋白与凝血酶的高亲和性也限制凝血酶的扩散。限制凝血酶的扩散。资料来源：资料来源：尖吻蝮蛇凝血酶的止血作用及其作用机制的研究中国实验血液学杂志J Exp He

20、ma tol 2008; 16 (4)毒理学研究毒理学研究1. 急毒试验：大鼠和小鼠临床用药3000倍剂量给药未见毒性反应。2. 长毒试验：犬和大鼠临床用药的42倍剂量给药，未见毒性反应， 停药2周后未见迟发性毒性反应。3. 致突变试验：阴性4. 生殖毒性试验：阴性5. 刺激性和过敏性试验：阴性6. 一般药理试验：对神经、呼吸、心血管系统没有影响资料来源：资料来源：苏灵基础研究数据期临床研究期临床研究l 药代试验：30例分高中低3个剂量组，消除半衰期2.5小时，在 血液中浓度高，无药物蓄积。l 耐受试验：单次给药30例5组，最大剂量6U； 多次给药10例，每天1U，连续4天。 结果未见不良反应

21、。 资料来源：资料来源：单剂静注尖吻蝮蛇血凝酶在中国健康志愿者的药代动力学中国临床药理学杂志2006年11月第6期第22卷静脉注射尖吻蝮蛇血凝酶工期临床耐受性研究中国药学杂志20O5年1月第40卷第2期期临床研究期临床研究方法方法： -随机、双盲、安慰剂对照、多中心的临床研究 -低剂量（2U）、高剂量（3U）、安慰剂各60例 -适应症为腹部切口出血。结果结果：-止血效果明显优于安慰剂，统计学有显著性差异； -未出现不良反应。资料来源：资料来源：尖吻蝮蛇血凝酶对腹部手术切口止血作用的有效性和安全性中国新药杂志2006年第l6卷第l4期试验目的：进一步评价有效性和安全性设计原则：随机、双盲、阳性药（立止血）对照、多中心剂量/方法：2U，术前15-20分钟静脉给药观察例数：432例腹部中等手术病人（研究组324例、对照组108例）期临床研究目的与设计期临床研究目的与设计资料来源：资料来源：尖吻