学习情景十一微生物与药物变质汇编

1、n药物原材料药物原材料n制药用水制药用水 n空气空气n操作人员操作人员 n包装物、制药设备及厂房建筑包装物、制药设备及厂房建筑 动物来源动物来源植物来源植物来源人工合成人工合成一方面要选用微生物含量较少的原材料。一方面要选用微生物含量较少的原材料。另一方面对原材料要进行消毒和灭菌。另一方面对原材料要进行消毒和灭菌。n用途用途 作为药品的一个成分；物品的洗涤；中药材的作为药品的一个成分；物品的洗涤；中药材的炮制；制剂的配方以及生产过程的冷却等。炮制；制剂的配方以及生产过程的冷却等。n种类种类 天然水、自来水、软化水、去离子水以及蒸馏天然水、自来水、软化水、去离子水以及蒸馏水。水。 用于制药的各种

2、用水都必须定期进行水质检测，用于制药的各种用水都必须定期进行水质检测，使用符合卫生标准的水，防止水中微生物污染药物。使用符合卫生标准的水，防止水中微生物污染药物。 水的消毒可以采用水的消毒可以采用化学消毒剂化学消毒剂（如次氯酸钠或氯（如次氯酸钠或氯气）、气）、过滤过滤或或紫外线紫外线等方法，水的消毒除了水以外还等方法，水的消毒除了水以外还应包括供水系统（贮水池、设备和管道等）的消毒。应包括供水系统（贮水池、设备和管道等）的消毒。 生产车间内空气中微生物的含量与室内清洁度、生产车间内空气中微生物的含量与室内清洁度、温度、湿度以及人员在室内的活动情况有关，如人员温度、湿度以及人员在室内的活动情况有

3、关，如人员频繁的走动、清扫、搬动原材料及机器的震动都可使频繁的走动、清扫、搬动原材料及机器的震动都可使飞沫、尘埃、原材料粉尘悬浮于空气中，成为空气中飞沫、尘埃、原材料粉尘悬浮于空气中，成为空气中微生物附着的载体，从而增加空气的含菌量。微生物附着的载体，从而增加空气的含菌量。药物制剂生产环境的空气应要求洁净，特别是生药物制剂生产环境的空气应要求洁净，特别是生产注射剂、眼科用药等无菌制剂时，空气中微生物的产注射剂、眼科用药等无菌制剂时，空气中微生物的含量，必须非常低，要求每立方米空气中不得超过含量，必须非常低，要求每立方米空气中不得超过1010个细菌，即所谓的个细菌，即所谓的“无菌操作区无菌操作区

4、”。 减少空气中微生物数量的方法减少空气中微生物数量的方法 采用保持室内清洁、采用保持室内清洁、控制人员的活动、操作动作轻微等措施，除此对要求控制人员的活动、操作动作轻微等措施，除此对要求较高的场所，还可以采用过滤、紫外线照射和甲醛蒸较高的场所，还可以采用过滤、紫外线照射和甲醛蒸汽熏蒸等方法空气进行消毒。汽熏蒸等方法空气进行消毒。净度级别净度级别 尘埃最大允许数尘埃最大允许数/ /立方米立方米 微生物最大允许数微生物最大允许数 0.5um 0.5um 5um 5um 浮游菌个浮游菌个/ /立方米立方米 沉降菌个沉降菌个/ /皿皿.30min .30min 100 100 3500 3500 0

5、 0 5 5 1 1 10000 10000 350,000 350,000 2,000 2,000 100 100 3 3 100000 100000 3,500,000 3,500,000 20,000 20,000 500 500 10 10 300000 300000 10,500,0010,500,000 0 61,800 61,800 NA NA 15 15 （四）（四）. .操作人员操作人员n在药物制剂生产过程中，要求操作人员在药物制剂生产过程中，要求操作人员清洗和消毒双手、穿上专用工作衣、戴上工清洗和消毒双手、穿上专用工作衣、戴上工作帽严格按操作规程操作，另外要求操作者作帽严格

6、按操作规程操作，另外要求操作者必须是必须是健康无菌者健康无菌者。（五）（五）. .包装物、制药设备及厂房建筑包装物、制药设备及厂房建筑药品药品包装包装是产品出厂前的最后一道工序，包装物一是产品出厂前的最后一道工序，包装物一方面是包裹药物，另一方面是防止外界微生物进入方面是包裹药物，另一方面是防止外界微生物进入药物中。药物中。包装物应严格按照药物制剂本身的要求，进行包装物应严格按照药物制剂本身的要求，进行清洗、消毒和灭菌，如果处理不当，可能使含菌不清洗、消毒和灭菌，如果处理不当，可能使含菌不多或已经消毒灭菌处理的无菌制剂重新遭受微生物多或已经消毒灭菌处理的无菌制剂重新遭受微生物的污染；污染的程度

7、与包装物本身的成分和贮藏条的污染；污染的程度与包装物本身的成分和贮藏条件有关。件有关。用于药物制剂生产的用于药物制剂生产的设备设备（如粉碎机、药筛、压片（如粉碎机、药筛、压片机、制丸机、灌装机等）和容器表面可能有微生物机、制丸机、灌装机等）和容器表面可能有微生物滞留或滋生。药物制剂接触了这些设备工具、容器滞留或滋生。药物制剂接触了这些设备工具、容器上的微生物就会被污染。因此，对于生产设备工具上的微生物就会被污染。因此，对于生产设备工具及容器的要求是易于拆卸、结构简单，便于清洁和及容器的要求是易于拆卸、结构简单，便于清洁和消毒，生产前后要清洗和消毒。消毒，生产前后要清洗和消毒。药物生产部门所有的

8、药物生产部门所有的建筑建筑，包括厂房、车间、库房、，包括厂房、车间、库房、实验室等都必须清洁和整齐。建筑无表面不透水，实验室等都必须清洁和整齐。建筑无表面不透水，平坦均匀，没有裂缝，便于清洗。平坦均匀，没有裂缝，便于清洗。 规定灭菌药物规定灭菌药物 这是一类规定用无菌法制备这是一类规定用无菌法制备或制备后经灭菌处理的不含活的微生物的药或制备后经灭菌处理的不含活的微生物的药物。物。非规定灭菌药物非规定灭菌药物 这类药物中允许含有不同这类药物中允许含有不同种类和数量的活的微生物，但药物中的微生种类和数量的活的微生物，但药物中的微生物种类和数量必须限制在一定的范围内。物种类和数量必须限制在一定的范围

9、内。P183P183（二）（二）. .微生物污染药物的认定微生物污染药物的认定根据药物的不同类型，如出现下列情况之根据药物的不同类型，如出现下列情况之一，即可认定药物已被微生物污染。一，即可认定药物已被微生物污染。1.1.规定灭菌药物（如注射剂、输液剂、眼科手术制剂规定灭菌药物（如注射剂、输液剂、眼科手术制剂及其他无菌制剂）中发现有活的微生物存在；及其他无菌制剂）中发现有活的微生物存在；2.2.非规定灭菌药物中的微生物总数超过了规定的限量。非规定灭菌药物中的微生物总数超过了规定的限量。3.3.药物中发现有病原微生物或某些不得检出的特定菌药物中发现有病原微生物或某些不得检出的特定菌种存在。种存在

10、。4.4.药物中有微生物毒性代谢产物（如热原质等）存在。药物中有微生物毒性代谢产物（如热原质等）存在。（三）（三）. .药物被微生物污染后理化性质的改变药物被微生物污染后理化性质的改变物理性质的改变物理性质的改变 药物的物理性状包括外观、颜色、气味、药物的物理性状包括外观、颜色、气味、硬度、黏度和澄清度。硬度、黏度和澄清度。化学性质的改变化学性质的改变 微生物污染药物后，通过微生物对药物化微生物污染药物后，通过微生物对药物化学成分的降解作用引起药物化学性质的改变，学成分的降解作用引起药物化学性质的改变，微生物的降解能力具有多样性。药物的有效成微生物的降解能力具有多样性。药物的有效成分常常由于微

11、生物的降解作用而遭到破坏，从分常常由于微生物的降解作用而遭到破坏，从而导致药物的治疗效果降低甚至失效。而导致药物的治疗效果降低甚至失效。（四）（四）. .变质药物的危害变质药物的危害n药物报废，造成经济损失药物报废，造成经济损失n药物理化性质改变，引起药物失效药物理化性质改变，引起药物失效n有毒代谢产物，引起不良反应有毒代谢产物，引起不良反应n病源性微生物，引起病源性微生物，引起案例案例120042004年年1111月月2323日，日，7575岁老太高秀云到第岁老太高秀云到第二医院扩充血管。二医院扩充血管。1212月月2 2日，第二医院在诊日，第二医院在诊疗过程中给高秀云输入奥迪金（存有絮状物

12、疗过程中给高秀云输入奥迪金（存有絮状物的液体）后病情加重，出现抽搐，体温突然的液体）后病情加重，出现抽搐，体温突然升高等反应，导致失语等。升高等反应，导致失语等。药物奥迪金致使老人陷入亚植物状态药物奥迪金致使老人陷入亚植物状态。 案例案例2 2n某患者因反复腹痛某患者因反复腹痛3 3个月到某基层医院就诊。接诊医生个月到某基层医院就诊。接诊医生经询问病史、体格检查、大便常规检查后，诊断为肠道经询问病史、体格检查、大便常规检查后，诊断为肠道蛔虫症，给予某药厂生产的左旋咪唑片蛔虫症，给予某药厂生产的左旋咪唑片150150毫克口服毫克口服（睡前）。患者服药后第二天早晨出现头晕目眩、步如（睡前）。患者服

13、药后第二天早晨出现头晕目眩、步如腾云、胡言乱语等精神症状，家人以为他睡眠不足，劝腾云、胡言乱语等精神症状，家人以为他睡眠不足，劝他再睡一会儿。睡至中午，患者上述症状仍未见好转，他再睡一会儿。睡至中午，患者上述症状仍未见好转，并出现神志模糊的精神症状，家人急送其到医院求诊。并出现神志模糊的精神症状，家人急送其到医院求诊。医生诊断为急性脱髓鞘性炎（口服左旋咪唑所致），收医生诊断为急性脱髓鞘性炎（口服左旋咪唑所致），收入院治疗入院治疗1 1个月好转出院。出院半个月后，患者上述症个月好转出院。出院半个月后，患者上述症状再发，并出现视力、记忆力、计算能力、思维能力明状再发，并出现视力、记忆力、计算能力、

14、思维能力明显下降等症状。家人即向当地医疗事故鉴定委员会申请显下降等症状。家人即向当地医疗事故鉴定委员会申请医疗事故鉴定。医疗事故鉴定委员会鉴定后认为，患者医疗事故鉴定。医疗事故鉴定委员会鉴定后认为，患者此病确由口服左旋咪唑所致，二者之间存在因果关系，此病确由口服左旋咪唑所致，二者之间存在因果关系，患者被评定为伤残四级。患者家人即将某基层医院告上患者被评定为伤残四级。患者家人即将某基层医院告上法院，要求赔偿患者看病花费的人民币法院，要求赔偿患者看病花费的人民币73235.6773235.67元。元。 （五）（五）. .影响药物变质的因素影响药物变质的因素1.1.污染药物的微生物数量污染药物的微生

15、物数量 规定灭菌药物规定灭菌药物 对于规定灭菌的药物制剂如注射剂、输液剂必须对于规定灭菌的药物制剂如注射剂、输液剂必须保证绝对不含任何微生物，并且不能含有热原质，保证绝对不含任何微生物，并且不能含有热原质，否则注入机体内将会发生严重后果。否则注入机体内将会发生严重后果。非规定灭菌药物非规定灭菌药物 只要控制微生物的数量在规定允许的范围内，并只要控制微生物的数量在规定允许的范围内，并保证没有致病微生物存在，一般不会引起药物变质。保证没有致病微生物存在，一般不会引起药物变质。若污染药物的微生物超过了规定的范围，数量较大，若污染药物的微生物超过了规定的范围，数量较大，甚至有致病菌存在，药物质量将受到

16、严重影响，而甚至有致病菌存在，药物质量将受到严重影响，而使药物变质失效。使药物变质失效。2.2.药物本身药物本身营养因素营养因素许多药物配方中常含有微生物生长所需要的碳源、许多药物配方中常含有微生物生长所需要的碳源、氮源和无机盐等营养物质，微生物污染药物后，能氮源和无机盐等营养物质，微生物污染药物后，能利用其营养进行生长繁殖，引起药物变质。利用其营养进行生长繁殖，引起药物变质。药物的含水量药物的含水量药物中的水分为微生物的生长提供了条件，因此各药物中的水分为微生物的生长提供了条件，因此各种药物尽量减少含水量，保持干燥，或在药物中加种药物尽量减少含水量，保持干燥，或在药物中加入盐或糖造成一种生理

17、上的干燥，减少微生物可利入盐或糖造成一种生理上的干燥，减少微生物可利用的水量。用的水量。药物中加入防腐剂或抗菌剂药物中加入防腐剂或抗菌剂药物中加入防腐剂或抗菌剂可有效地抑制微生物的药物中加入防腐剂或抗菌剂可有效地抑制微生物的生长，减少药物中微生物的污染数量。生长，减少药物中微生物的污染数量。3.3.环境因素环境因素pHpH值值 过酸或过碱都不利于微生物的生长繁殖。过酸或过碱都不利于微生物的生长繁殖。温度、湿度温度、湿度 药物的贮存一般应在低温干燥的条件中为宜。药物的贮存一般应在低温干燥的条件中为宜。包装设计包装设计 使用单剂量包装或小包装可有效地避免或减使用单剂量包装或小包装可有效地避免或减少

18、微生物对药物的污染，但成本较高，导致价少微生物对药物的污染，但成本较高，导致价格上涨，并且操作烦琐。格上涨，并且操作烦琐。 GMPGMP英文简称英文简称 good manufacturing practicegood manufacturing practice药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范目的目的是严格控制药品的制作是严格控制药品的制作过程，以保证药品的质量。过程，以保证药品的质量。 GMPGMP的定义的定义nGMPGMP是药品生产质量管理规范英文名是药品生产质量管理规范英文名Good Manufacturing practicesGood Manufacturing practices的缩写。的缩写。它是指从负责指导药品生产质量控制的它是指从负责指导药品生产质量控制的人员和生产操作者的素质到生产厂房、人员和生产操作者的素质到生产厂房、设施、建筑、设备、仓储、生产过程、设施、建筑、设备、仓储、生产过程、质量管理、工艺卫生、包装材料与标签，质量管理、工艺卫生、包装材料与标签，直至成品的贮存与销售的一整套保证药直至成品的贮存与销售的一整套保证药品质量的管理体系。简言之，品质量的管理体系。简言之，GMPGMP的基本的基本点是为了保证药品质量，防止生产中药点是为了保证药品质量，防止生产中药品的混批、混杂污染和交叉污染。品的混批、混杂污染和交