药物合成反应-第五章-重排反应

1、AWBABWA:重排起点原子重排起点原子,B:重排终点原子重排终点原子,W:重排基团重排基团 分类分类: 离子型机理（亲核重排离子型机理（亲核重排,亲电重排）亲电重排） 自由基重排自由基重排 周环机理重排（周环机理重排（-键迁移重排）键迁移重排）CXCCXC 亲核重排亲核重排：基质分子在亲电试剂的作用下，迁移基团带着成键电子对从一个原子迁移到另一个缺电子即带有正电荷的原子上； 亲电重排亲电重排：基质分子在亲核试剂即碱的作用下，迁移基团以正离子形式迁移到富电子即带有负电荷的原子上； 游离基重排游离基重排：基质分子在游离基的作用下，迁移基团带着单电子迁移到带单电子的原子上 键迁移重排键迁移重排：基

2、质分子中与体系相连的单键迁移到一个重新组合的体系中的新的位置上，在周环反应一章讨论。一、电子反应机理一、电子反应机理1. 亲核重排亲核重排 亲核重排反应亲核重排反应一般都包含着基质分子中的一个基团从碳原子上迁移到邻近仅有六个价电子的原子上的重排。 其反应过程包括下列三个步骤： 首先是反应基质在亲电试剂的作用下形成缺电子中心 () 然后是该中心邻位碳原子上的基团带着成键电子对迁移到这个缺电子中心上而形成新的并且比较稳定的缺电子中心（） 最后与反应体系的负性部分结合生成重排取代产物或失去质子生成重排消除产物() 。 从而实现整个反应的完成。E_重排:CCAYZHCCAZHCCAHZ（） （）Y其中

3、Z = C、H、X、N、S、O，A = C、N、O。HNu_+_CCAHZCCAHZYCCAHZNuCCAZ（）Y 在上述重排反应中，由于Z 是带着成键电子对（显示亲核性）向相邻原子 A 上迁移，而A必须是一个缺电子的被进攻的中心，故亲核重排反应又称为缺电子重排或称1,2迁移重排。缺电子中心可以是碳正离子、碳烯、氮烯以及氮正离子等，其中以形成碳正离子和氮烯缺电子中心最为重要。 迁移基团带着一对成键电子向缺电迁移基团带着一对成键电子向缺电子的原子上的迁移子的原子上的迁移在该重排中，迁移基带着一对成键电子向缺电子的原子进行迁移。在该重排中，迁移基带着一对成键电子向缺电子的原子进行迁移。CCH3CH

4、3CH3CH2NH2HNO2/HN2+CCH3CH3CH3CH2+亲亲核核重重排排CCH3CH3CH3CH2+H2OH+CCH3CH3CH3CH2OH甲基带着一对成键电子向伯碳正离子迁移，生成新的仲碳正甲基带着一对成键电子向伯碳正离子迁移，生成新的仲碳正离子，在此过程中，可以将迁移甲基看作是亲核试剂。离子，在此过程中，可以将迁移甲基看作是亲核试剂。2. 亲电重排亲电重排 基质分子在亲核试剂（碱）的作用下，迁移基团 Z（具有亲电性）不带着它的成键电子对（把电子对留给与之相连的原子）而移位到相邻的即作为重排终点的碳负离子上的反应称为亲电重排反应亲电重排反应。该类重排是包含产生负离子中间体的重排。亲

5、电重排反应要比前面所讨论的亲核重排反应少见得多，但其基本原理都是1,2迁移。在亲电重排反应中，首先形成一个富电子的反应中心（通常为碳负离子），然后再重排成更稳定的富电子反应中心，后者与反应体系里的正性部分结合而得到重排产物。BCYZY+BCZCBZ:E+ 带正点荷的迁移基团向富电子的原子带正点荷的迁移基团向富电子的原子上的迁移上的迁移二、二、 自由基重排机理自由基重排机理 游离基是高度活泼的中性中间体，其重排反应远没有亲核重排和亲电重排那么普遍，但重排的基本原理都是相似的，即首先必须在一定的条件下产生一个游离基，然后迁移基团带着一个孤电子迁移到终点产生一个更稳定的游离基，后者进一步反应而形成产

6、物。CZCCCZ产物 自由基中迁移基团带着一个电子进自由基中迁移基团带着一个电子进行迁移生成新的自由基行迁移生成新的自由基CClClClCH=CH2BrCClClClCH CH2BrCClClCH CH2BrClBr2CClClCH CH2BrClBr+ Br另外，还有一种重排反应不受催化剂的影响，其重排过程不另外，还有一种重排反应不受催化剂的影响，其重排过程不存在离子型或自由基型中间体，存在离子型或自由基型中间体，WA原子间原子间键的断裂与键的断裂与WB原子间新原子间新键的形成为一协同过程，这种重排成为键的形成为一协同过程，这种重排成为迁移重排。迁移重排。 Wagner-Meerwein重排

7、重排 Pinacol重排重排 二苯基乙二酮二苯基乙醇酸型重排二苯基乙二酮二苯基乙醇酸型重排Favorski重排重排 Wolff重排、重排、Arndt-Eister反应反应 1. 反应通式反应通式一、一、Wagner-Meerwein（瓦格纳尔梅尔外因）瓦格纳尔梅尔外因）重排重排定义：在质子酸或定义：在质子酸或LewisLewis酸催化下生成的碳正离子，酸催化下生成的碳正离子， 烷基、芳基或氢从一个碳原子通过过渡态迁移烷基、芳基或氢从一个碳原子通过过渡态迁移 至相邻带正电荷碳原子的反应称至相邻带正电荷碳原子的反应称Wagner-Wagner- MeerweinMeerwein Rearrange

8、ment Rearrangement。2.机理机理3. 影响因素影响因素 重排的重排的Driving force是生成更稳定的碳正是生成更稳定的碳正离子（离子（Carbocation）。除醇外，卤烃、胺）。除醇外，卤烃、胺类及烯烃等均可发生类及烯烃等均可发生WagnerMeerwein重排重排。（1）卤代烃的）卤代烃的Wagner-Meerwein重排重排（1）卤代烃的）卤代烃的Wagner-Meerwein重排重排CH3CCH3CH3CHCH3BrSN1CH3CCH3CH3CHCH3CH3CCH3CHCH3CH3ProductCH3CCH3CH3CHPhSN1CH3CCH3CH3CHPhBr

9、ProductCH3CCH3CHPhCH3CH3OClCH2=CH R3CR2CH CH3H（2）醇类的）醇类的Wagner-Meerwein重排重排H+CH3CCH3CH3CH2OHH2OCH3CCH3CH3CH2OH2CH3CCH3CHCH3HCH3CCH3CH2CH3ClCl- HCH3CCH3CHCH3CH3CCH3CH2CH3 Wagner-Meerwein重排反应是俄国化学家GWagner于1899年研究双环萜莰醇在Lewis酸作用下脱水时发现的。莰醇有两个异构体，即莰醇和异莰醇，它们在脱水时不能得到直接脱水产物冰片烯，而是得到经过碳骨架重排的烯烃莰烯：CH3H3CHOHH3CCH

10、3H3COHHH3CCH3H3CH3CH3CH3CH2CH+H+莰醇冰片烯异莰醇莰烯异莰醇的消除重排反应历程如下式所示：CH3H3COHH3CH+CH3H3COH2H3CH2OCH3H3CH3CCH3CH3CH3CH3CH3H2CH+异莰醇莰烯旋转 在上述反应中，首先是异莰醇被质子化以造成一个好的离去基团（H2O），然后通过环的迁移并同时置换出水分子而发生重排，此时所形成的叔碳正离子中间体失去一个质子形成莰烯。 1922年，德国化学家HMeerwein为了解释上述反应首先提出了碳正离子重排的理论，并将此项研究推广到可以进行这种重排的各种有机分子，因此Meerwein被誉为“现代碳正离子化学之父

11、”。 在甾族化合物系列中也可以发生同类的重排：CH3OHABH+H2OCH3CH3AB519C19甲基迁移到C5B侧使AB由反式并环变为顺式，这个过程叫做Westphalen重排。（3）烯烃烯烃化合物的化合物的Wagner-Meerwein重排重排CH2CH3CH3CH3H3CCH3CH3CH3TsOHC6H5CH3CCH3CHCH3CH3CH3CCH3CHCH3ClCH3H+CH3CCH3CCH3CH3ClCH3CCH3CH3CHCH3CCH3CH3CHCH3CCH3CHCH3CH2CH3CH3ClHClClCH3:（4）胺类化合物的）胺类化合物的Wagner-Meerwein重排重排CH3

12、CCH3CH2CH3OHCH3CCH3CH2NH2CH3HNO2- N2CH3CCH3CH2CH3CH3CCH3CH2CH3H2O- HH3COHHH3COHNaNO2/HOAcH3CONH2CH2NH2HNO2- N2CH2H2O- HCH2OHOH+CH2+- H二、二、Pinacol 重排重排1. 反应通式反应通式定义：在酸催化下，邻二叔醇失去一分子水，重排定义：在酸催化下，邻二叔醇失去一分子水，重排 成醛或酮的反应称成醛或酮的反应称Pinacol重排。重排。CR2OHCR1R1R2OHHCOCR1R2R2R1R1 , R2 = Ph , CnH2n+1 , H2. 机理机理Step1S

13、tep21,2-亲核迁移亲核迁移R1CR2OHCR3R4OHHR1CR3R4R2COHR1CR2OHCR3R4R1COHCR3R4R2Rearrangement-HR1CR3R4R2COStep3 去质子去质子Notes: (1). 哪一个羟基脱水是由所形成的碳正离子的稳定性所哪一个羟基脱水是由所形成的碳正离子的稳定性所决定；决定；(2). 哪一个基团迁移则由基团的迁移能力、进攻时的立体化学哪一个基团迁移则由基团的迁移能力、进攻时的立体化学及产物稳定性多方面因素所决定。及产物稳定性多方面因素所决定。（1）碳正离子的稳定性）碳正离子的稳定性 the product is usually form

14、ed via the most stable carbocation intermediate when the glycol substrate is unsymmetrical;3. 影响因素影响因素OC5H11OCH2CCH2OHMeOHTsOH / C6H6OC5H11OCH2CHCHOMe80%酸性条件酸性条件: : 叔羟基先质子化离去叔羟基先质子化离去(C6H5)2CC(CH3)2OHOH(C6H5)2C C(CH3)2OH(C6H5)2C CCH3O(C6H5)2C C(CH3)2C6H5CC(CH3)2C6H5（主要产物）（次要产物）（）（）H+ H2OC6H5:CH3H+:O

15、HCH3OH+()()比比()()稳定稳定重排方向取决于碳正离子的稳定性重排方向取决于碳正离子的稳定性(CH3O-C6H4)2CC(C6H5)2(CH3O-C6H4)2CC(C6H5)2OH(CH3O-C6H4)2CC(C6H5)2(CH3O-C6H4)2CCC6H5O CH3O-C6H4CC(C6H5)2C6H5C6H4-OCH3（次要产物）（主要产物）H+， H2OC6H5， H+CH3O-C6H4， H+:|OOH OHOH（2）立体化学因素）立体化学因素的的影响影响OHCH3OHCH3HOH2CH3OHCH3-HCH3CH3OCH3OHOHCH3HCH3OHOH2CH3CH3OHCH3

16、-HCH3COCH3（3）反应条件的影响）反应条件的影响反应条件不同时，对迁移的趋势也有一定的影响。例如：(C6H5)2CCCH3OHCH3OH(C6H5)2CCOCH3C6H5CCC6H5CH3CH3O醋酐ZnCl2CH3（主要产物）（主要产物）H2SO4冷OSO2ArCH3HOHCH3H3CtBuOKHOHCH3H3CCH3（4）迁移基团的迁移能力：）迁移基团的迁移能力： 在碳原子上可迁移的基团中，总是亲核性总是亲核性强或对于亲电试强或对于亲电试剂比较活泼的那剂比较活泼的那个基团优先发生个基团优先发生迁移。迁移。当可迁移的基团为芳基、烷基或氢时，往往芳基优先烷基优先氢迁移，并且芳基上有供电

17、子基时更有利于迁移。C6H5CC C6H5OHOHCH3CH3C6H5CC C6H5OHCH3CH3C6H5CC C6H5OCH3CH3C6H5CC CH3OCH3C6H5（主要产物）（次要产物）H+H2OCH3： H+C6H5：H+(CH3O-C6H4)2CC(C6H5)2(CH3O-C6H4)2CC(C6H5)2OH(CH3O-C6H4)2CC(C6H5)2(CH3O-C6H4)2CCC6H5O CH3O-C6H4CC(C6H5)2C6H5C6H4-OCH3（次要产物）（主要产物）H+， H2OC6H5， H+CH3O-C6H4， H+:|OOH OHOHp-CH3C6H4CCC6H5C6

18、H5OHOHC6H4CH3-p(p-CH3C6H4)2CCC6H5OC6H5(C6H5)2CCC6H4CH3-pOC6H4CH3-pH+（94%）（6%）|C6H5:p-CH3C6H4:H2O 迁移基团相对的活性次序大致为：C6H5(CH3)3CCH3CH2CH3H CH3OCH3OCH3ClOCH3 （空间位阻）(CH3)2CH 能提供电子的基团优先迁移：能提供电子的基团优先迁移：CH3OCH3C6H5ClV相对相对 500 16如如迁移基团是烷基，则迁移基团是烷基，则3o 2o 1o12 1 0.74. 应用特点应用特点Semipinacol重排重排R1CR2OHCR3R3LHR1CR2O

19、HCR3R3RearrangementR1CR3R3R2CO-LL=NH2, X, SPh, OH, 或环氧基等或环氧基等产物的结构取决于产物的结构取决于碳正离子的稳定性碳正离子的稳定性、离去基离去基团的难易团的难易、迁移基团的迁移能力、迁移基团的迁移能力-卤代醇卤代醇ClCPhOHCHBrPhAgNO2/EtOHClCOPhPhCOPhClorabHOCH2NH2HNO2HOCH2N2ClO-胺基醇胺基醇 N a N O2/H O A cH2/N iC H3N O2/O H2.1.OO HC H2N H2O羟基位于酯环上的邻二叔醇的重排羟基位于酯环上的邻二叔醇的重排COHPhPhOHH2SO

20、4 / Et2Or.t. , 3hOPhPh99%扩环脂肪酮OHOH0.2mol/L SnCl4 / HC(OMe)3-20oC ,5minO90%螺环酮 -二酮在浓碱作用下发生重排，生成安息二酮在浓碱作用下发生重排，生成安息香酸的重排反应称为二苯乙醇酸重排。香酸的重排反应称为二苯乙醇酸重排。1. 反应通式反应通式CCOOKOH/EtOHCOHCOO二二苯苯基基乙乙二二酮酮 二二苯苯基基乙乙醇醇酸酸盐盐2. 反应机理反应机理C6H5CCC6H5OOC6H5CCOHOC6H5O+OHC6H5CCOHOOC6H5C6H5CCOOOHC6H5迁移能力：迁移能力：吸电子基取代的芳环吸电子基取代的芳环

21、供电子基取代的芳环供电子基取代的芳环ArC CArO OArCC OHOHOAr+HO C CArO OHAr3. 影响因素影响因素用苛性碱得到羟基酸，用醇盐则生成酯用苛性碱得到羟基酸，用醇盐则生成酯甾体化学中利用该重排反应，使结构中某个环缩小。如先在甾体化学中利用该重排反应，使结构中某个环缩小。如先在甾体化合物结构中引入甾体化合物结构中引入-二酮结构，碱性条件下重排，即得相应二酮结构，碱性条件下重排，即得相应缩环产物。缩环产物。OC8H17OKOH/C3H7OH H2OC8H17OHHOOC(92%100%)OOOHOOOHOHOOOHHOOCOOOOHCOOHKOH/H2OSeO2O环己二

22、酮重排形成缩环产物环己二酮重排形成缩环产物CH2COOHCCCH2COOHOO(HOOCCH2)2OHCCOOHKOH/H2O柠檬酸 在羰基不含卤素的一侧含有氢的卤代酮 ，在碱（OH、RO 或 R2NH 等）的作用下失去卤原子重排为具有相同碳原子数的羧酸或羧酸酯（NH3存在时生成酰胺）的反应称为 Favorskii （法沃尔斯基）重排（法沃尔斯基）重排。该重排是由 CC 的迁移，可视为一种特殊的亲电重排反应。1. 反应通式反应通式R1C HR2COCC lR4R3C2H5OC2H5O HR2CR1CCOO C2H5R4R3H2. 反应机理反应机理RCCCRHRORClRO-ROHRCRCCCl

23、RRO分子内SN2-ClCCCRRRROROCCCRRRROORCCRRRRCOORCHCR2COORRR反应机理：一般认为是经过环丙酮中间体的亲核重排。 当生成的中间体为不对称环丙酮时，开环的方向取决于生成当生成的中间体为不对称环丙酮时，开环的方向取决于生成的碳负离子的稳定性，如下列反应：的碳负离子的稳定性，如下列反应：CCCPhHHHOMeOCCCPhHHHOOMeCCHHPhHCOOMe(I)PhCH2CH2COOMeCCHHPhHCOOMe(II)PhCH(Me)COOMe(主产物)(次产物)因稳定性 (I)(II)3. 影响因素影响因素 下面的两种氯代酮得到同一重排产物：PhCH2C

24、OCH2Cl_PhCHCCH2OClCl_PhCHCCH2OROH+PhCHCClCH3O_ROH+PhCHCCH2OClCl_PhCH2CH2COOR_ROROH| 实验证明，没有氢的卤代酮重排时，并不经由环丙酮中间体，而是与Benzil重排反应相似，称为Quasi-Favorskii重排：RCCR2R1ClOR3O_R3OCCR2R1ClOR:R3OCCR2ROR1 Favorskii 重排反应在制备有张力的小环化合物方面具有特殊的用途。例如：3. 影响因素影响因素 由卤代酮制备羧酸衍生物由卤代酮制备羧酸衍生物4. 应用特点应用特点R1CHR2COCClR4R3C2H5OC2H5OHR2C

25、R1CCOOC2H5R4R3H ,-二卤代酮和二卤代酮和,-二卤代酮进行重排时，二卤代酮进行重排时，产物为不饱和酸（酯）。产物为不饱和酸（酯）。ONaCH3CCCH2ONaOHOHOCH3CCCH2-OHCCH2CH3CClOCH3CClCH2COOH-CH2OCCH3CClClH2OOH-OHCH3CCl2CCH2Wolff重排重排RCCRNNOOCCRR光 或 热Ag +或 Cu2+RCCRO+N2. - -重氮酮重氮酮烯酮烯酮OCCRH2OROHNH3RNH2hv, O2-CO2RRRCORCHCOOHRRCHCOORRRCHCONH2RRCHCONHRR阿恩特阿恩特-埃斯特尔特（埃斯特

26、尔特（Arndt-Eistert）反应反应RCCRNNO制备多一个碳的羧酸制备多一个碳的羧酸RCOOHRCOXRCOCH=N2RCH2COOHCH2N2+Wolff重排重排Ag2O/H2O反应介质的影响反应介质的影响COOHSOCl2COClCH2N2COCHN2Ag2O/H2OCH2COOHCOOHSOCl2COClCH2N2COCHN2Ag2O/MeOH? AWBABWC-OC-NC-S Beckmann重排重排 Hofmann重排重排 Curtius重排重排 Schmidt重排重排 Bayer-Villiger重排重排C NC O酮肟在酸性催化剂的作用下重排成酰胺的反应称为贝克曼重排。酮

27、肟在酸性催化剂的作用下重排成酰胺的反应称为贝克曼重排。1. 反应通式反应通式NOHacidHNO己内酰胺己内酰胺Beckmann重排重排RRONH2OHRCRNOHRCNHROH醛肟或酮肟醛肟或酮肟酰胺酰胺2.反反 应应 机机 理理重排重排互变异构互变异构催化剂：催化剂：无机酸无机酸(H2SO4, HCl, 多聚磷酸多聚磷酸) 有机酸（三氟磺酸）有机酸（三氟磺酸） Lewis酸酸(BX3, AlX3, TiCl4, ZnCl4等等) 氯化剂或酰氯（氯化剂或酰氯（POCl3, PCl5）RCRNOHHRCRNOH2亲核重排RCNR与肟羟基处于反位的基团优先迁移与肟羟基处于反位的基团优先迁移异构化

28、离去和迁移同时进行，离去和迁移同时进行，迁移基团的构型不变迁移基团的构型不变促使促使N-O断裂断裂RROHRROHH+3.影响反应的因素影响反应的因素(1) 催化剂催化剂质子酸：无机酸（质子酸：无机酸（H2SO4 , HCl, H3PO4等），有机酸等），有机酸非质子酸非质子酸：PCl5, SOCl2, TsCl, AlCl3用质子酸用质子酸( (极性溶剂中）催化时存在异构化问题极性溶剂中）催化时存在异构化问题R和 R相差不大时,会发生异构化但R=CH3, R=Ph不会发生异构化RROHRROHH+ONCHMe2H3CNHOCHMe2NHOCHMe2MeHLewis+MeNHOCHMe2MeL

29、ewis Lewis 催化几乎的得到单一重排产物催化几乎的得到单一重排产物 若酮肟结构中含有酸敏感基团时，可选用酰氯、吡啶（或三乙胺）或Lewis酸催化剂进行下列重排。NOOMeMeOOMeMeHNOCH3SO2Cl/Et3N110BF3-Et2O/Cl2CHCHCl2OH 溶剂 重排反应中的溶剂，在反应过程中既起到反应介质的作用，也起催化剂的作用，其催化作用与溶剂的质子亲和力呈正相关。在极性质子性溶剂中，若用质子酸催化，常使不对称肟发生异构化，重排后得酰胺混合物。 为防止异构化的发生，可选用非极性或极性小的非质子溶剂。CNOHRR1CNRR1HOH如：(CH3)2CHCH2CPhNOHHCl

30、/HOAcPCl5/Et2O(CH3)2CHCH2CONHPhCOPhNHCH2CH(CH3)2(CH3)2CHCH2CONHPh(CH3)2CHCH2CPhNOHHCl/HOAcPCl5/Et2O(CH3)2CHCH2CONHPhCOPhNHCH2CH(CH3)2(CH3)2CHCH2CONHPh(CH3)2CHCH2CPhNOHHCl/HOAcPCl5/Et2O(CH3)2CHCH2CONHPhCOPhNHCH2CH(CH3)2(CH3)2CHCH2CONHPh 当溶剂中含有亲核性化合物或溶剂本身为亲核性化合物（如醇、酚、硫醇、胺或叠氮、偏磷酸酯）时，重排中间体与其结合得到相应化合物，而不

31、能异构化成酰胺。 CR1NROHCRNR1HA重 排R2SHR2OHR2NH2(EtO)3PCRNR1OR2CRNR1SR2CRNR1NHR2CRNR1PO(OEt)2何种溶剂有利于重排反应进行何种溶剂有利于重排反应进行 ？ 当溶剂中含有亲核性化合物、分子内含有当溶剂中含有亲核性化合物、分子内含有亲核性官能团、溶剂本身为亲核性化合物亲核性官能团、溶剂本身为亲核性化合物，碳正离子与其结合而得不到酰胺，碳正离子与其结合而得不到酰胺 也可用此制备苯并咪唑衍生物也可用此制备苯并咪唑衍生物(3) 酮肟的结构酮肟的结构与肟羟基处于反位的烃基迁移占优势与肟羟基处于反位的烃基迁移占优势Ph CHCH3CCH3

32、NOHCH3CONHCHPhCH3*HPh CHCH3NHCH3COorabR和 R相差不大时,会发生异构化但R=CH3, R=Ph不会发生异构化 但芳醛肟在不同的反应条件下可得到芳酰胺或苯晴。PhCH=NOHZnCl2MW, 20min, 140AlCl3/MeCNCOPhNH2PhCNOCH3NCH3HOH2NOHHNHOCH3脂肪酮肟重排生成扩环产物内酰胺脂肪酮肟重排生成扩环产物内酰胺CPhNOHOH*CPhN*HONOPh*H芳环（迁移基）的邻位有羟基或氨基，发生分子内反应芳环（迁移基）的邻位有羟基或氨基，发生分子内反应苯并噁唑贝克曼重排反应的特点贝克曼重排反应的特点（1 1）重排反应

33、是在酸催化下完成的。）重排反应是在酸催化下完成的。（2 2）只有处于羟基反位的烃基才能迁移。）只有处于羟基反位的烃基才能迁移。（3 3）基团的迁移和羟基离去是同步的。）基团的迁移和羟基离去是同步的。（4 4）迁移基团在迁移过程中构型保持不变。）迁移基团在迁移过程中构型保持不变。HCt-BuEt-NH-CCH3OHCC=NOHCH3t-BuEtH2SO4乙醚乙醚S-构型构型S-构型构型二、二、Hofmann重排重排（Hofmann降解）降解）1. 反应通式反应通式R C NH2ORNH2NaOXor X2/NaOH酰胺制备少一个碳原子的伯胺酰胺制备少一个碳原子的伯胺2. 机理机理RCONH2+

34、NaCO3RNCORNH2Br2RCONHBrOHCORNBrOH/ H2ORNH2+ CO32-CH3OHRNHCO2CH3+ CH3OHNaOH H2ORCONH2Br2OHRCONHBrCORNBr:RNCOOH /H2OR1OHR1NH2RNH2RNHCO2R1RNHCONHR1R C NH2ORNH2NaOXor X2/NaOH3.影响因素（1）反应条件的影响RHCXCONH2RHCXNH2RCOHH2OX=卤 素 , -OH, -NH2C2H5CC2H5BrCONH2C2H5CC2H5ONaOBrH2OPhHCHCCONH2PhHCCHCONH2PhH2CCHNHPhH2CCHON

35、aOBrH2OH2O3.影响因素（2）酰胺的结构NNCONH2NH2F3CNNNNH2F3CCONaOClNNNHNF3COH P hH2CCC O N H2HC H3*P hH2CCN H2HH3C*N a O B r96.5% 构 型 保 持3. 应用特点应用特点（1）制备）制备C-1伯胺伯胺(2) 因亲核剂不同而产物各异因亲核剂不同而产物各异NNF3CNH2CONH2Br2/KOH05, 105minNNF3CNH2N C ONNF3CNNHOH72%三、三、Curtius 重排重排酰基叠氮化物加热分解生成异氰酸酯的反应酰基叠氮化物加热分解生成异氰酸酯的反应.CORN3, N2RNCOC

36、ORN, N2RNCONN机理机理CORN3RNCOH2OR1OHR1NH2RNH2RNHCOOR1RNHCONHR1烃烃 基迁移与脱氮同时发生基迁移与脱氮同时发生重排不影响迁移基的光学活性重排不影响迁移基的光学活性RCNONNOCNNNROCNRN2酰基叠氮化物的制备及重排酰基叠氮化物的制备及重排1. 1. 酰氯酰氯NNCOClCO2CH3NaN3 / CH3COCH3 / H2O0oCNNCON3CO2CH3PhHNNNH2CO2CH386%CORN3CORClNaN3CORN3COROR1NaN3OHNCO2EtNaN3OHNCON3OHNNCO90%2. 2. 酯酯3.3.混酸酐混酸酐

37、 RCOOH+ClCOOEtEt3NRCOOCOOEtNaN3RCON3NR1COOH+ClCOOEtEt3NNR1COOCOOEtNaN3NR1CON3NR1NCOHCl, H2ONR1NH2RCONHNH2HONO2RCONHNHNORCONHN=N_OH-H2ORCON3NONH2MeCO2EtNH2NH2 / H2ONONH2MeCONHNH2NaNO2 / HClNONH2MeCON3EtOHNONH2MeNHCO2Et4.4.酰肼酰肼 Curtius重排的应用重排的应用 引入氨基引入氨基 -COOH-NH2PhCOOH1.2.ClCOOC2H5NaN3PhCON3PhNH2.HCl

38、H2O/H1.2.7681%RN3COR N C ORNH2COCurtiusHolfmann比较两类反应的特点比较两类反应的特点羧酸酯、不饱和酸、酰化氨基酸、羧酸酯、不饱和酸、酰化氨基酸、含活性氢取代的芳酸含活性氢取代的芳酸胺胺羧酸、氨基酸、酮酸羧酸、氨基酸、酮酸CurtiusHoffmann四、四、Schmidt 重排重排 酸催化下，酸、酮（或醛）与叠氮酸催化下，酸、酮（或醛）与叠氮酸反应生成伯胺、酰胺（或腈）的反应酸反应生成伯胺、酰胺（或腈）的反应.COROH +HN3H2SO4RNH2+ CO2+ N2CORR1+HN3H2SO4R1CONHR + N2 制备胺的方法中制备胺的方法中,

39、 ,与与Hofmann Hofmann 重排和重排和CurtiusCurtius 重排相比重排相比, ,Schmidt Schmidt 反应一步反应一步操作操作, ,反应剧烈反应剧烈. .反应机理反应机理COYR+HN3COHYRNNN-N2COYNHRHRNH2+ CO2Y= OHR1CONHRY= R1Y= OH , R1CH3(CH2)4COOHHN3 / H2SO4CH3(CH2)4NH2CH3COOHCH3HOOCHN3 / H2SO4/CHCl2CH3NH2CH3HOOC7075%r.t. , 25h包括三类反应：包括三类反应：(一一)羧酸和叠氮酸在硫酸或羧酸和叠氮酸在硫酸或Lew

40、is酸的催化下，酸的催化下，得到比原来羧酸少一个碳原子伯胺。得到比原来羧酸少一个碳原子伯胺。RCOOHHN3H2SO4RNH2CO2N2+机理与机理与Curtuis重排类似重排类似(二二)醛类和叠氮酸在硫酸的催化作用下醛类和叠氮酸在硫酸的催化作用下生成腈类和胺类的甲酰基衍生物。生成腈类和胺类的甲酰基衍生物。RCHOHN3H2SO4+RCNRNHCHOH2O和N2+RCORRCONHR+ HN3H2SO4+N2(三三)酮类和叠氮酸在硫酸的催化作用下酮类和叠氮酸在硫酸的催化作用下生成酰胺。生成酰胺。COOHNH2NaN3/H2SO4OH1.2.HOOCCOOHCH3CH3NaN3/H2SO4/CH

41、Cl3HOOCNH2CH3CH325,2.5h(位阻大者易反应位阻大者易反应)87%OCOOHH2SO4HN3NHOCOOHH2O+HOOC(CH2)4CHCOONH3H2SO4HN3H3N(CH2)4CHCOONH374%Hofmann降解降解Curtius重排重排RCONH2Br2OHRNH2+4RCON3R N C OHRNH2N2H+RNH2HN3RCOOH操作简便操作简便收率较高收率较高Schmidt重排重排五、五、Baeyer- Villiger氧化重排氧化重排 酸催化下，醛或酮与过氧酸作用，在烃基和酸催化下，醛或酮与过氧酸作用，在烃基和羰基之间插入氧生成酯的反应羰基之间插入氧生成

42、酯的反应. .何种酯的生成取决于两个烃基迁移能力的大小何种酯的生成取决于两个烃基迁移能力的大小.烃基迁移能力烃基迁移能力叔烷基叔烷基 环烷基、仲烷基、苄基、苯基环烷基、仲烷基、苄基、苯基 伯烷基伯烷基 甲基甲基HCOCH3PhCO3H / CHCl3HOCOCH381%COPhCF3CO3H / CH2Cl25oCOCOPhH2O90%HOCH3CO3HCONO2HAcO CONO2OOCF3CO3H/CHCl3O近双键有利近双键有利56%常用的过氧酸有：常用的过氧酸有：CF3CO3H, ClCO3HCO3HCH3CO3H等等后发现廉价、方便的后发现廉价、方便的H2O2/HOAcOH2O2/H

43、OAc50, 4hOO9095%OH2O2/HOAc50, 2hOO8590%（1）甲基酮（引入醇羟基）甲基酮（引入醇羟基）酮的酮的Baeyer-Villiger氧化重排氧化重排 OCH3CO3H/AcOH?CH3OC6H5CO3HOCH3OCH3OOorabCH3OHCH3OHPhCO3H/CHCl3O O COPhHOOCH3HOHOHOOCH3HOHab 脂肪醛脂肪醛OOHOClMCPBARHOHOOARHCOHO O A-OAR COHOHHROHO醛的醛的Baeyer-Villiger氧化重排氧化重排 芳香醛芳香醛(1) 邻，对位为供电基，有利于芳环迁移邻，对位为供电基，有利于芳环迁

44、移HOOHC6H5OOHOHOH(2) 无取代基或吸电子取代芳香醛，有利于无取代基或吸电子取代芳香醛，有利于H迁移迁移HOC6H5OOHO2NOHOO2NStevens rearrangementSommelet-Hauser rearrangementWittig rearrangementRYZCHBBH.RYZC.CYZR一、一、Stevens重排重排（Stevens于于1928年发现）年发现） - -位具有吸电子基的季铵盐在强碱位具有吸电子基的季铵盐在强碱作用下作用下, ,脱去一个脱去一个 活泼氢生成叶立德活泼氢生成叶立德, ,然然后季氮上烃基进行分子内后季氮上烃基进行分子内1,2-1

45、,2-迁移迁移, ,生成生成叔胺的反应叔胺的反应, ,称称Steven Steven 反应反应. .NR1R2H2CR3ZBNR1R2HCR3ZNR1R2CHZR3Z = R-CO-, RCOO-, Ph-, CH2=CH-, HCCB = NH2, OR, OHR3 =CH2CHH2CPh-CH2,烷基为分子内重排为分子内重排; 迁移基构型保持迁移基构型保持反应机理反应机理（StevensStevens于于19281928年发现）年发现）C6H5CCH2N(CH3)2CH2BrNaOH，H2OON(CH3)2CHC6H5COCH2C6H5C6H5 上述反应的第一步是OH强行拉出酸性氢，形成共

46、振稳定的碳负离子（ylid 叶立德）；第二步是苄基以正离子的形式（未带成键电子对）由氮向碳负离子1,2迁移，生成叔胺。C6H5CCH2N(CH3)2CH2BrNaOH，H2OON(CH3)2CH2CHC6H5CON(CH3)2CH2CHC6H5CON(CH3)2CH2CHC6H5COC6H5CH2N(CH3)2CHC6H5COCH2C6H5C6H5C6H5C6H5C6H5CHEt3NCH2CH2NaNH2 / Liq. NH30oC , 40min.CHEt3NCHCH2CHEt3NCHCH2CHEt2NCHCH2EtCHEt2NCHCH2Et1,2-迁移1,4-迁移在进行在进行Stevens

47、重排时，应注意以下几点。重排时，应注意以下几点。1.1.在烯丙基季胺盐中在烯丙基季胺盐中, ,由于叶立德中负离子由于叶立德中负离子直接与乙烯基相连直接与乙烯基相连, ,出现离域作用出现离域作用, ,得得1,2-1,2-迁迁移和移和1,4-1,4-迁移的混合物迁移的混合物. .增加溶剂的极性和温度均有利于增加溶剂的极性和温度均有利于1,4-迁移的生成。迁移的生成。NCH3H3CCHCH3PhH2CCONaNH2 / C6H6NCH3H3CCHCH3PhHCCO2. Stevens重排为立体专一反应重排为立体专一反应. 当迁移基团具有手性碳原子（即具旋光性的季铵盐）时，其重排结果手性碳原子的构型保

48、持不变，即没有发生构型转化，也没有发生消旋化。例如：C6H5COCH2N(CH3)2CHCH3C6H5OHH+C6H5COCHN(CH3)2CHCH3C6H5C6H5COCHN(CH3)2CHCH3C6H5非对映体（旋光性的）这说明 Stevens 重排反应中，NC键的断裂和 CC 键的形成是协同进行的，即在新的 CC 键形成之前，连在氮原子上的迁移基团还没有完全离开：OCCHC6H5N(CH3)2CC6H5CH3C6H5COCHN(CH3)2CHCH3C6H5H 在两种不同的季铵盐的混合物重排时，没有发现交叉重排产物产生，也说明Stevens重排是分子内的由NC的亲电重排。 Hofmann消

49、除反应也是借CN键的断裂来降解含氮化合物的。如果在这个铵化合物中有氢存在，则 Hofmann 消除反应与Stevens重排作用相竞争：RCH2N(CH3)2CH2CH2ROHRCHN(CH3)2CH2CH2RRCH2N(CH3)2H2CCHR+ 因此，当季铵盐烷基上没有氢原子时才能发生Stevens重排。3.3.如果吸电子基（如果吸电子基（Z Z ）为芳基时。为芳基时。StevensStevens重排将重排将和和-Hauser-Hauser重排进行竞争生成一定比例的重排进行竞争生成一定比例的StevensStevens重排产物和重排产物和SommeletSommelet-Hauser-Haus

50、er重排产物。重排产物。RCH2N CH2CH3CH3+R1R2MeO or OHEt2O(PhH or DMF)R1R2(CH3)2N CHRCH2Stevens rearrangement productRCH2N CH2CH3CH3+R1R2MeO or OHEt2O(PhH or DMF)Sommelet Hauser rearrangement productMe2NCHCH3R1R2RCH2N CH2RStevens重排的应用重排的应用由季铵盐制得由季铵盐制得 烃基叔胺烃基叔胺制备芳烃制备芳烃制备缩环或螺环化合物制备缩环或螺环化合物N(CH3)2CH2PhCH3ONaCH3OH(C

51、H3)2NCH2PhNCCH2PhCCH2CH CH2.BrKOHCH3OHPhC CCHCH2CH CH2NH3COH3COCH2NCH3CH3RCOCH2Br+H3COH3COCH2N CH2CORCH3CH3.BrNa2CO3液CH3IKOH,H2O1.2.H3COH3COCH CHCOR H H3COH3COCH2CH2CH2RH3COH3COCH2CHCORN(CH3)2NOCH3OCH3H3COH3COCH3CH3SOCH2NaDMSONH3COH3COCH3H3COOCH3二、二、Sommelet-Hauser 重排重排 苄基季铵盐在强碱催化下苄基季铵盐在强碱催化下, ,重排成邻

52、重排成邻位烃基取代的苄基叔胺的反应称位烃基取代的苄基叔胺的反应称Sommelet-Hauser 重排重排.CH2N+(CH3)2CH3NaNH2NH3CH2N+(CH3)2CH2CH2N(CH3)2CH3CH2N(CH3)2CH2H 在季铵盐中，如果有一个苯甲基，用氨基钠处在季铵盐中，如果有一个苯甲基，用氨基钠处理，发生如下重排，反应和斯蒂文重排相似。理，发生如下重排，反应和斯蒂文重排相似。Sommelet-Hauser与与Stevens重排重排共同点：共同点： 季铵盐季铵盐负碳季铵内翁盐负碳季铵内翁盐重排重排低温Sommelet Hauser重排Stevens重排NMe2CH2SiMe3Cs

53、F / HMPARRNMe2NMe2CH2RSommelet 重排MeRNMe2H芳构化NMe2CH2SiMe3CsF / HMPARMeRNMe2.BrNCH3CH2PhPhLi/Bu2O120NaNH2/NH3-33N CH3CH2PhN CH3CH3Sommelet-Hauser重排的重排的用途用途制备邻甲芳基化合物制备邻甲芳基化合物NC H2N(C H3)2C H3C H3NaNH2 NH3.XNC H2N(C H3)3C H3OC H3C H2N(C H3)2.XOC H2N(C H3)3NaNH2 NH376%79%CH3CH2NCH3CH3CH2SiMe3+CsF/HMPAr.t

54、.CH3CH3CH2NMe2(92%)环状的季铵盐也可进行环状的季铵盐也可进行Sommelet重排，得到扩环产物。重排，得到扩环产物。NMeCH2SiMe3+ICsF/DMFr.t. ,20hNCH3CH2+NMeH(74%)三、三、WittigWittig 重排重排 醚类化合物经强碱（醚类化合物经强碱（RLiRLi, , 或或NaNHNaNH2 2) ) 处理，分子中一个烃基发生迁移，生成醇处理，分子中一个烃基发生迁移，生成醇的反应的反应. .H2COR1R2CHR1OR2LiCHR2R1OLiCHR2R1OHCH2CHH2CPhCH2 H3CC2H5,p-NO2C6H5 Ph基团的迁移能力

55、基团的迁移能力三、三、WittigWittig 重排重排 醚类化合物经强碱（醚类化合物经强碱（RLiRLi, , 或或NaNHNaNH2 2) ) 处理，分子中一个烃基发生迁移，生成醇处理，分子中一个烃基发生迁移，生成醇的反应的反应. .RCHRORRLiRCRROLiROHRCRROHR = C6H5； R = HR = R = C6H5R = CH2 CH； R = HR = 烷基，芳基或烯丙基R1R2OGB.R1R2OG23112,3HOR1R2GOG1RB.OGR1,2GRHO 由于碳氢键的酸性较弱，所以在 Wittig 重排反应中需用上述较强的碱。其反应历程开始是强碱移去一个酸性氢，

56、形成一个较稳定的碳负离子中间体，然后是迁移基团从氧移位到碳负离子上，重排成烷氧负离子，后者水解后得重排产物醇：CH2OCH3C6H5LiCHOCH3Li+CHOLiCH3H3O+CHOHCH3(CH2CHCH2)2OPhLiH3O+CH2CHCH2CHCHOHCH2这类醚中这类醚中R- 基迁移的倾向次序大致为：基迁移的倾向次序大致为：CH2CHH2CPhCH2 H3CC2H5,p-NO2C6H5 PhHOCH2CH CHCH3OCH2CH CHCH3KOH 事实上，Wittig 重排与Stevens重排类似，也可能是涉及碳负离子均裂成离子游离基来实现的。但烯丙基重排具有（ 4n + 2 ）电子

57、的芳香过渡状态，因此是协同的重排反应。该反应极高的立体专一性支持了这种协同的重排历程：C6H5C HOCC HH CC H3CCCOCC H3HHHC6H5HHCCC HOC H3HHC6H5C H2OC6H5HC HH2CHC H3_H2HH2CCHCH2H2CCHCH2HH1,3迁 移YYCope重 排3,3- 迁 移123123OOClaisen重 排3,3- 迁 移123123一、克莱森（一、克莱森（ClaisenClaisen）重排重排OOHOH 烯丙基芳基醚在高温（烯丙基芳基醚在高温（190200 ）下，发生下，发生3,3-迁移生成烯丙基酚的反应。迁移生成烯丙基酚的反应。OHH3C

58、HCH3OHHCH3CH3H 例：例：反应机理：反应机理：烯丙基乙烯基醚生成羰基化合物烯丙基乙烯基醚生成羰基化合物O231231O3,3迁移O123123OOHH+*烯醇或酚的烯醇或酚的烯丙基醚烯丙基醚羰基化合物或酚羰基化合物或酚Claisen重排重排 烯丙醇烯丙醇+ +乙烯醚反应及重排乙烯醚反应及重排 CH2OH+C2H5-O-CH=CH3Hg2+CH2O123123CHO1、脂肪族、脂肪族Claisen重排重排羟基苯醌羟基苯醌 烯丙醇与原酸酯反应及重排烯丙醇与原酸酯反应及重排HOH3CCOEtOEtOEt原乙酸三乙酯OC OEtOEtH3COEtO123123CH2COOEtRC(OMe)

59、3 羧酸烯丙酯与卤硅烷羧酸烯丙酯与卤硅烷C6H13OOC6H13OOHC6H13OOSiMe3C6H13OOSiMe3C6H13OOHLDA低温ClSiMe3H2O,-不饱和羧酸不饱和羧酸,-不饱和不饱和羧酸硅酯羧酸硅酯羧酸烯丙酯羧酸烯丙酯烯丙基烯醇硅醚烯丙基烯醇硅醚OOOOSiMe32、芳香族、芳香族Claisen重排重排Cope重排90%10%OOOHH+123123OOHOHH+123123XX123123Cope重排邻烯丙基酚邻烯丙基酚 取代基对产物的影响（区域选择性）取代基对产物的影响（区域选择性）OCH2XOCH2OHXX 邻位有取代基，产物为对位重排产物邻位有取代基，产物为对位重排产物 芳杂环上引入烯丙基芳杂环上引入烯丙基NO CH2CH=CH2OSO150oCNOOSOCH2CH=CH2芳香族芳香族Claisen重排小结重排小结OR苯环、杂环（吡啶、呋喃）苯环、杂环（吡啶、呋喃）芳香环芳香环烯丙基部分烯丙基部分烯丙基、炔丙基、烯丙基、炔丙基、丙二烯甲基丙二烯甲基掌握烯丙基酚的制备方法掌握烯丙基酚的制备方法3、硫代、硫代Claisen重排重排OSSSS*RLiSRX-78oCSR