制药工艺的优化课件

1、制药工艺的优化思考题思考题调查我校本科各年级体重情况，并给出平均体重数值。制药工艺的优化试验设计及优选方法试验设计及优选方法制药工艺的优化确定工艺参数确定工艺参数1.化学反应类型的选择2.合成步骤和总收率3.原辅材料供应4.原辅材料更换和合成步骤改变5.单元反应的次序安排6.技术条件与设备要求7.安全生产与环境保护工艺影响因素工艺影响因素确定工艺路线确定工艺路线 1)反应物浓度与配料比2)溶剂3)反应温度和压力4)催化剂5)搅拌6)反应时间与反应终点控制7)原料、中间体的质量控制1.单因素平行试验优选法2.多因素正交设计优选法3.多因素均匀设计优选法制药工艺的优化制药工艺的优化 1. 1.平分

2、法平分法 2.0.618 2.0.618法法 3. 3.分数法分数法 4. 4.抛物线法抛物线法单因素平行试验优选法 1. 1.正交设计及优选法正交设计及优选法 2. 2.均匀设计及优选法均匀设计及优选法 3. 3.单纯形优选法单纯形优选法多因素试验优选法制药工艺的优化制药工艺的优化制药工艺的优化E存在的问题？存在的问题？制药工艺的优化制药工艺的优化制药工艺的优化E存在的问题？存在的问题？制药工艺的优化制药工艺的优化制药工艺的优化制药工艺的优化试验设计是数理统计中的一个较大的分支，它的内容十分丰富。我们对正交试验设计进行初步学习。正交试验设计是利用“正交表”进行科学地安排与分析多因素试验的方法

3、。其主要优点是能在很多试验方案中挑选出代表性强的少数几个试验方案，并且通过这少数试验方案的试验结果的分析，推断出最优方案，同时还可以作进一步的分析，得到比试验结果本身给出的还要多的有关各因素的信息。制药工艺的优化制药工艺的优化 正交表是一种特别的表格，是正交设计的基本工具。正交表是一种特别的表格，是正交设计的基本工具。我们只介绍它的记号、特点和使用方法。我们只介绍它的记号、特点和使用方法。 正交表的记号及含义正交表的记号及含义记号及含义记号及含义 正交表的行数正交表的行数（需要做的试验次数）（需要做的试验次数）N各因素的水平数各因素的水平数（各因素的水平数相等）各因素的水平数相等）t正交表正交

4、表的代号的代号L正交表的列数正交表的列数（最多能安排的因素个数，（最多能安排的因素个数，包括交互作用、误差等）包括交互作用、误差等）SqSNLqtq制药工艺的优化如如 782L表示表示 782L表示各因素的表示各因素的水平数水平数为为2，做做8次试验次试验，最多考虑，最多考虑7个个因素因素（含交互作用）的（含交互作用）的正正交表交表。制药工艺的优化 “L”表示正交表，表示正交表，“9”是行数，在试验中表示试是行数，在试验中表示试验的条件数，验的条件数，“4”是列数，在试验中表示可以安排是列数，在试验中表示可以安排的因子的最多个数，的因子的最多个数，“3”是表的主体只有三个不同是表的主体只有三个

5、不同数字，在试验中表示每一因子可以取的水平数。数字，在试验中表示每一因子可以取的水平数。制药工艺的优化 正交表的特点正交表的特点1、正交表中任意一列中，不同的数字出现的次数相等；、正交表中任意一列中，不同的数字出现的次数相等；表示：在试验安排中，所挑选出来的水平组合是均匀表示：在试验安排中，所挑选出来的水平组合是均匀 分布的（每个因素的各水平出现的次数相同）分布的（每个因素的各水平出现的次数相同） 均衡分散性均衡分散性2、正交表中任意两列，把同行的两个数字看成有序数、正交表中任意两列，把同行的两个数字看成有序数 对时，所有可能的数对出现的次数相同。对时，所有可能的数对出现的次数相同。表示：任意

6、两因素的各种水平的搭配在所选试验中出现表示：任意两因素的各种水平的搭配在所选试验中出现 的次数相等的次数相等 整齐可比性整齐可比性这是设计正交试验表的基本准则这是设计正交试验表的基本准则 制药工艺的优化制药工艺的优化制药工艺的优化制药工艺的优化制药工艺的优化试验设计及优选方法是以概率论和数理统计为理论基础，安排试验的应用技术。其目的是通过合理地安排试验和正确地分析试验数据，以最少的试验次数，最少的人力、物力，最短的时间达到优化生产工艺方案。试验设计及优选方法过程包括：试验设计、试验实施和对实验结果的分析三个阶段。制药工艺的优化 1. 1.平分法平分法 2.0.618 2.0.618法法 3.

7、3.分数法分数法 4. 4.抛物线法抛物线法单因素平行试验优选法 1. 1.正交设计及优选法正交设计及优选法 2. 2.均匀设计及优选法均匀设计及优选法 3. 3.单纯形优选法单纯形优选法多因素试验优选法制药工艺的优化1.正交试验设计的基本概念正交试验设计的基本概念 正交试验设计是利用正交表来安排与分析多正交试验设计是利用正交表来安排与分析多因素试验的一种设计方法。它是由试验因素的因素试验的一种设计方法。它是由试验因素的全部水平组合中，挑选部分有代表性的水平组全部水平组合中，挑选部分有代表性的水平组合进行试验的，通过对这部分试验结果的分析合进行试验的，通过对这部分试验结果的分析了解全面试验的情

8、况，找出最优的水平组合。了解全面试验的情况，找出最优的水平组合。制药工艺的优化制药工艺的优化制药工艺的优化 正交设计就是从选优区全面试验点（水平组合）中挑选出正交设计就是从选优区全面试验点（水平组合）中挑选出有代表性的部分试验点（水平组合）来进行试验。图中标有有代表性的部分试验点（水平组合）来进行试验。图中标有试验号的九个试验号的九个“()”，就是利用正交表，就是利用正交表L9(34)从从27个试验点个试验点中挑选出来的中挑选出来的9个试验点。即：个试验点。即： (1)A1B1C1 (2)A2B1C2 (3)A3B1C3 (4)A1B2C2 (5)A2B2C3 (6)A3B2C1 (7)A1B

9、3C3 (8)A2B3C1 (9)A3B3C2 上述选择，保证了A因素的每个水平与B因素、C因素的各个水平在试验中各搭配一次 。对于A、B、C 3个因素来说，是在27个全面试验点中选择9个试验点，仅是全面试验的 三分之一。 从图中可以看到 ，9个试验点在选优区中分布是均衡的，在立方体的每个平面上 ，都恰是3个试验点；在立方体的每条线上也恰有一个试验点。 9个试验点均衡地分布于整个立方体内 ，有很强的代表性,够比较全面地反映选优区内的基本情况。 制药工艺的优化制药工艺的优化 在这9个水平组合中，A因素各水平下包括了B、C因素的3个水平，虽然搭配方式不同，但B、C皆处于同等地位，当比较A因素不同水

10、平时，B因素不同水平的效应相互抵消，C因素不同水平的效应也相互抵消。所以A因素3个水平间具有综合可比性。同样，B、C因素3个水平间亦具有综合可比性。制药工艺的优化制药工艺的优化制药工艺的优化制药工艺的优化制药工艺的优化无交互作用的正交设计与数据分析无交互作用的正交设计与数据分析制药工艺的优化制药工艺的优化 制药工艺的优化制药工艺的优化制药工艺的优化制药工艺的优化制药工艺的优化制药工艺的优化制药工艺的优化 极差分析法简单明了，通俗易懂，计算工作量少便于推广普及。但这种方法不能将试验中由于试验条件改变引起的数据波动同试验误差引起的数据波动区分开来，也就是说，不能区分因素各水平间对应的试验结果的差异

11、究竟是由于因素水平不同引起的，还是由于试验误差引起的，无法估计试验误差的大小。此外，各因素对试验结果的影响大小无法给以精确的数量估计，不能提出一个标准来判断所考察因素作用是否显著。为了弥补极差分析的缺陷，可采用方差分析。制药工艺的优化空列（误差）因素SSSSSST空列（误列（因素Tdfdfdf误差误差误差因素因素因素dfSSMSdfSSMS ，制药工艺的优化误差因素因素MSMSF制药工艺的优化制药工艺的优化U5(54)U5(54)表的使用制药工艺的优化 均匀试验设计的基本步骤（类似于正交实验）均匀试验设计的基本步骤（类似于正交实验） 确定目标、选定因素、确定水平；确定目标、选定因素、确定水平；

12、2. 选用合适的均匀表；选用合适的均匀表；3. 按选定的均匀表设计表头，确定试验方案；按选定的均匀表设计表头，确定试验方案；4. 组织实施试验；组织实施试验；5. 试验结果分析。试验结果分析。制药工艺的优化OOCH2OH+HCHOK2CO3根据文献报道及初步预试验，确定考察的因素及范围：A 环戊酮：甲醛（mol/mol) 1.05.4B 反应时间/ 560C反应时间/h 1.06.5D 碱量 1570制药工艺的优化因素与水平因素与水平制药工艺的优化制药工艺的优化制药工艺的优化制药工艺的优化试验设计初步试验设计初步单因素单因素双因素双因素单峰情形单峰情形多峰情形多峰情形多因素多因素均匀试验设计均

13、匀试验设计0.6180.618法法分数法分数法对分法对分法纵横对折法纵横对折法单峰情形单峰情形从好点出发法从好点出发法平行线法平行线法双因素盲人爬山法双因素盲人爬山法分批试验法分批试验法盲人爬山法盲人爬山法正交试验设计正交试验设计制药工艺的优化 正交试验设计的基本步骤（结合例正交试验设计的基本步骤（结合例1说明）说明） 确定目标、选定因素（包括交互作用）、确定水平；确定目标、选定因素（包括交互作用）、确定水平；2. 选用合适的正交表；选用合适的正交表；3. 按选定的正交表设计表头，确定试验方案；按选定的正交表设计表头，确定试验方案；4. 组织实施试验；组织实施试验；5. 试验结果分析。试验结果

14、分析。无交互作用的正交设计与数据分析无交互作用的正交设计与数据分析实验指标结合具体研究确定实验指标结合具体研究确定01 结合实际、文献选取对试验指标结合实际、文献选取对试验指标影响大的因素、尚未完全掌握其规影响大的因素、尚未完全掌握其规律的因素和未被考察研究过的因素律的因素和未被考察研究过的因素02 水平的数目、幅度要恰当水平的数目、幅度要恰当03在能安排下试验因素和要考察的交互作用的前提下，尽可能在能安排下试验因素和要考察的交互作用的前提下，尽可能选用小号正交表，以减少试验次数，另外，为考察试验误差选用小号正交表，以减少试验次数，另外，为考察试验误差，所选正交表安排完试验因素及及要考察的交互作用后，最，所选正交表安排完试验因素及及要考察的交互作用后，最好有好有1列空列，否则必须进行重复试验以考察试验误差。列空列，否则必须进行重复试验以考察试验误差。