期警惕米卡芬净诱溶血的严重不良反应课件

1、警惕米卡芬净警惕米卡芬净 诱发溶血的严重不良反应诱发溶血的严重不良反应 Tomoko Nanri, et al. Int J Hematol (2009) 89:139141 Leukemia Research 34 (2010) e60e61 2012年年05月月 幻灯仅供内部学习参考 1期警惕米卡芬净诱发溶血的严重不良反应 内容提要 米卡芬净诱发溶血后果严重 米卡芬净诱发溶血的机制 2期警惕米卡芬净诱发溶血的严重不良反应 Yoshizawa S.Leuk Res. 2010 Feb;34(2):e60-1. Clin Microbiol Infect. 2010;16(9):1343-53

2、. 棘白菌素类抗真菌活性卓 越 真菌细胞膜 磷脂双分子层 -(1,6)-葡聚糖 甘露糖蛋白 -(1,3)-葡聚糖 -(1,3)-葡聚糖合成酶 GS 棘白菌素 (卡泊芬净、米卡芬净） 抑制葡聚糖合成酶，破坏细胞壁 细 胞 壁 3期警惕米卡芬净诱发溶血的严重不良反应 米卡芬净作为棘白菌素类的一员 安全性又如何呢？ 4期警惕米卡芬净诱发溶血的严重不良反应 米卡芬净诱发溶血病例 患者，男，51岁。患有急性髓系白血病（AML）。该患者在住院第7天接受缓解诱导治疗 （伊达比星+阿糖胞苷）。第27天患者出现肺炎（WBC 0.2*109/L），予以抗生素和米卡芬 净（150mg/d）治疗。第29天停用米卡芬净

3、改为伏立康唑治疗。第37天患者胸部CT提示多 处真菌球后予以米卡芬净与伏立康唑联合治疗。米卡芬净开始滴注15分钟后，患者出现黑 朦、低血压、室颤、心跳骤停。米卡芬净即刻停止输注，并开始胸外按压、电除颤、机械 通气等抢救治疗。注射甲基强的松龙1克。15分钟后患者出现血红蛋白尿，提示患者突发 戴昂血管内溶血。8小时后患者血红蛋白从11.2g/L降至7.9g/L，总胆红素为4.9mg/dL， LDH为3783U/L。48小时后，患者出现肾功能衰竭，后予以持续血液透析2周至肾功能恢复。 Nanri T.Int J Hematol.2009 Mar;89(2):139-41. 5期警惕米卡芬净诱发溶血的

4、严重不良反应 米卡芬净诱发溶血病例 患者，男，62岁，有20年骨髓增生异常综合征病史。该患者因高热住院治疗，当时白细胞 数为1.2*109/L。胸部CT提示左下肺团块影。3天抗生素治疗无效后，予以米卡芬净150mg 作为经验性治疗。住院第11天，患者停用米卡芬净。第15天，患者再次出现高热后米卡芬 净再次应用。米卡芬净（150mg）滴注90分钟后，患者出现血红蛋白尿。4小时后，总胆红 素为4.0mg/dl，LDH为1249U/L。当时怀疑米卡芬净诱发溶血，予以甲基强的松龙1克治疗。 第26天，患者LDH恢复至201U/L，无溶血症状。第27天肌酐为3.15mg/dl，第40天降至 1.17mg

5、/dl。患者予以抗生素和伏立康唑治疗后肺炎好转。 Nanri T.Int J Hematol.2009 Mar;89(2):139-41. 6期警惕米卡芬净诱发溶血的严重不良反应 米卡芬净诱发溶血病例 Yoshizawa S.Leuk Res. 2010 Feb;34(2):e60-1. 患者，男，69岁。有骨髓增生异常综合征病史，患者于2008年6月接受骨髓移植手术，术 前曾予以氟达拉滨和白消安治疗。术后患者出现移植排斥。患者于2009年1月22日再次入 院行骨髓移植手术。住院期间出现不明原因高热，予以头孢吡肟和米卡芬净150mg/d（经 验治疗）。治疗后4天，患者高热好转。2009年2月2

6、5日，予以米卡芬净50mg（术前预防治 疗），4小时后患者出现疲劳、头晕、呕吐等症状及血红蛋白尿。第二天，患者血红蛋白 从8.6g/dl急剧下降至7.3g/dl，网织红细胞数占为19.4%。伴多器官功能衰竭。 7期警惕米卡芬净诱发溶血的严重不良反应 2009.1.22 发热 经验治疗： 头孢吡肟+ 米卡芬净 治疗 4天后 发热好转 2009.2.25 预防治疗： 米卡芬净 4小时后 疲劳 头晕 呕吐 血红蛋白尿 2009.2.26 血红蛋白下降 多器官功能衰竭 第一次用药 第二次用药 Yoshizawa S.Leuk Res. 2010 Feb;34(2):e60-1. 病例3-第二次应用米卡

7、芬 净后出现临床症状 8期警惕米卡芬净诱发溶血的严重不良反应 病例3-第二次应用米卡芬 净后 肌酐、总胆红素、LDH急剧 上升 2009年2月25日，患者第二次应用予以米卡芬净（50mg），4小时后患者出现疲 劳、头晕、呕吐等症状及血红蛋白尿。第二天，患者血红蛋白从8.6g/dl急剧下降 至7.3g/dl，网织红细胞数占为19.4%。伴多器官功能衰竭。 LDH：乳酸脱氢酶Yoshizawa S.Leuk Res. 2010 Feb;34(2):e60-1. 肌酐 总胆红素 肌酐/ 总胆红素 （mg/dl） 9期警惕米卡芬净诱发溶血的严重不良反应 临床怀疑：临床怀疑： 米卡芬净诱发溶血米卡芬净诱

8、发溶血 10期警惕米卡芬净诱发溶血的严重不良反应 溶血是米卡芬净严重不良 反应之一 FDA警告：米卡芬净可能诱发溶血 日本国内报道：2004年米卡芬净诱发溶血性贫血出现 6例 Pharmaceuticals and Medical Devices Agency. 11期警惕米卡芬净诱发溶血的严重不良反应 米卡芬净 溶血 贫血 肝功能 损害 肾功能 损害 影响治疗方案/死亡 Nanri T.Int J Hematol.2009 Mar;89(2):139-41. 米卡芬净诱发的溶血对血 液病患者的巨大危害 12期警惕米卡芬净诱发溶血的严重不良反应 内容提要 米卡芬净诱发溶血后果严重 米卡芬净诱发

9、溶血的机制 13期警惕米卡芬净诱发溶血的严重不良反应 药物性溶血的机制 药物性溶血机制可分为四种：药物性溶血机制可分为四种： （1 1）非免疫型蛋白吸附型）非免疫型蛋白吸附型 （2 2）半抗原型）半抗原型 （3 3）免疫复合物型）免疫复合物型 （4 4）自身抗体型）自身抗体型 Nanri T.Int J Hematol.2009 Mar;89(2):139-41. 马艳.检验医 学.2007;22(1);90 起病急剧，迅速引起 脏器衰竭，危及生命 14期警惕米卡芬净诱发溶血的严重不良反应 免疫复合物型溶血的机制 原理 Nanri T.Int J Hematol.2009 Mar;89(2):

10、139-41. ； 闫雪莲.药物不良反应杂志.2009;11(6);420-424 Charles H Packman.Immune Haemolytic Anaemia.ENCYCLOPEDIA OF LIFE SCIENCES 细胞膜 抗体 药物 膜蛋白 反复应用药物刺激机体产生抗体，抗体与该药物或其代谢产物形成免 疫复合物，并与红细胞膜上的特异性靶蛋白结合，激活补体，导致红 细胞破裂，引起溶血反应。 15期警惕米卡芬净诱发溶血的严重不良反应 诊断药物性溶血的重要依 据 抗人球蛋白试验 抗人球蛋白实验（抗人球蛋白实验（AGTAGT）：）： 又称Coombs试验，是诊断自身免疫性溶血性贫血的

11、金标准。 AGTAGT分为直接抗人球蛋白试验分为直接抗人球蛋白试验(DAT)(DAT)和间接抗人球蛋白试验和间接抗人球蛋白试验(IAT(IAT) ) 直接抗人球蛋白试验：是检查被检红细胞上有无不完全抗体 间接抗人球蛋白试验：是检查血清中游离的不完全抗体 徐艳.实用医技杂志.2006;13(18);3327 张勇萍.细胞与分子免疫学杂志.2011;27(11);1245-1246 16期警惕米卡芬净诱发溶血的严重不良反应 米卡芬净诱发的溶血为免 疫复合物型 直接抗人球蛋白试验(DAT) MCFG：米卡芬净；PBS：磷酸盐缓冲盐水；+：红细胞聚集程度；H：溶血 直接AGT试验结果阳性提示米卡芬净诱

12、发的溶血为免疫复合物型。 Nanri T.Int J Hematol.2009 Mar;89(2):139-41. 溶血患者血清样本健康人血清样本 样本1样本2样本1样本2 MCFG 60 min at 37 (2+/H)(2+/H)(-)(-) DAT (3+)(3+)(-)(-) PBS 60 min at 37 (-)(-)(-)(-) DAT (-)(-)(-)(-) 17期警惕米卡芬净诱发溶血的严重不良反应 米卡芬净溶血风险持续时 间长 出现溶血后6周的血清标本AGT试验结果阳性 抗体持续时间至少6周以上 提示米卡芬净诱发溶血风险是持续存在的 Yoshizawa S.Leuk Res

13、.2010 Feb;34(2):e60-1. 18期警惕米卡芬净诱发溶血的严重不良反应 米卡芬净中国说明书对溶 血的警告 米开民说明书 19期警惕米卡芬净诱发溶血的严重不良反应 米卡芬净溶血米卡芬净溶血机制机制 是其特有还是是其特有还是棘白菌素类普遍存在？棘白菌素类普遍存在？ 20期警惕米卡芬净诱发溶血的严重不良反应 免疫复合物型溶血是只针 对米卡芬净， 卡泊芬净无该溶血机制 37AGT 溶血患者甲 血浆+米卡芬净3+3+ 血浆+米卡芬净+补体4+4+ 血浆+卡泊芬净+补体00 溶血患者乙 血浆+米卡芬净4+3+ 血浆+米卡芬净+补体2+1+ 血浆+卡泊芬净+补体00 间接抗人球蛋白试验(IAT) 溶血患者抗体与卡泊芬净无交叉反应，说明米卡芬净诱导的抗体其结构与其 他棘白菌素类不同，提示该溶血机制是米卡芬净独有的。 Nanri T.Int J Hematol.2009 Mar;89(2):139-4