抗菌药物合理应用的几个问题课件

1、抗菌药物合理应用的几个问题1 抗菌药物合理应用抗菌药物合理应用 的几个问题的几个问题 抗菌药物合理应用的几个问题2 n抗生素治疗的药理学抗生素治疗的药理学 n临床用药的几个问题临床用药的几个问题 n耐药菌感染的抗菌药物选用耐药菌感染的抗菌药物选用 n抗菌药物的防突变浓度和突变选择窗抗菌药物的防突变浓度和突变选择窗 内容内容 抗菌药物合理应用的几个问题3 时间-血浆浓度变化曲线 药代学药代学(pharmacokinetics, PK)特点特点 Amsden GW et al. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Principles and Pra

2、ctice of Infectious Diseases. 5th ed. Philadelphia, Pa: Churchill Livingstone; 2000:253-261.Reproduced with permission. Permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc. 药动学：机体对于药物的药动学：机体对于药物的ADMEADME ( (absorption吸收吸收, distribution分布分布, metabolism新陈代谢新陈代谢, excretion排泻排泻) ) 关键：是否达到有效浓度和足够

3、时间关键：是否达到有效浓度和足够时间感染部位感染部位 抗菌药物合理应用的几个问题4 药效学药效学(Pharmacodynamics, PD)特点特点 药效学：药物对机体的药理作用（疗效药效学：药物对机体的药理作用（疗效/ /副作用）副作用）； 关键：是否达到有效杀菌，不产生耐药关键：是否达到有效杀菌，不产生耐药 最低杀菌最低杀菌/ /抑菌浓度抑菌浓度( (MIC/MBC)MIC/MBC) 抗生素后效应（抗生素后效应（PAEPAE） 防耐药变异浓度（防耐药变异浓度（MPCMPC） 抗菌药物合理应用的几个问题5 PK/PDPK/PD参数参数 评价抗菌药物疗效的主要指标评价抗菌药物疗效的主要指标 q

4、评价抗菌药物疗效时，主要的评价指标是：评价抗菌药物疗效时，主要的评价指标是： q临床疗效，即临床治疗愈率或有效率临床疗效，即临床治疗愈率或有效率 q病原菌的清除病原菌的清除 q目前认为目前认为病原菌的清除病原菌的清除更为重要，其与抗菌药物对更为重要，其与抗菌药物对 病原菌的最底抑菌浓度（病原菌的最底抑菌浓度（MICMIC）和给药方案有关）和给药方案有关 抗菌药物合理应用的几个问题6 24-hr AUC/MIC is correlated with outcome of infection, the magnitude required for success and MIC at which

5、this occurs becomes the PD breakpoint 抗菌药物的杀菌作用特性与抗菌药物的杀菌作用特性与PK/PD参数参数 抗菌药物合理应用的几个问题7 PK/PDPK/PD原则原则 时间依赖型的抗生素时间依赖型的抗生素PK/PDPK/PD重要参数重要参数 抗生素抗生素PK/PDPK/PD关系图关系图 抗菌药物合理应用的几个问题8 PK/PDPK/PD原则原则 根据杀菌活性对抗菌药物进行分类根据杀菌活性对抗菌药物进行分类 q第一大类：第一大类：时间依赖型时间依赖型 l在药物浓度超过在药物浓度超过MIC4-5MIC4-5倍以上时杀菌活力不再增加倍以上时杀菌活力不再增加 l此类

6、代表药物：此类代表药物：内酰胺类内酰胺类 、大环内酯类、克林霉素和万、大环内酯类、克林霉素和万 古霉素古霉素 q第二大类：第二大类：浓度依赖型浓度依赖型 l药物的杀菌活力在很大范围内随药物浓度的增高而增加药物的杀菌活力在很大范围内随药物浓度的增高而增加 l此类代表药物：氨基苷类、氟喹诺酮类和甲硝唑等此类代表药物：氨基苷类、氟喹诺酮类和甲硝唑等 抗菌药物合理应用的几个问题9 q根据根据PK/PDPK/PD原理制订的给药方案可以达到更高的疗效和清原理制订的给药方案可以达到更高的疗效和清 除病原菌的作用，并可能防止疗程中细菌产生耐药性除病原菌的作用，并可能防止疗程中细菌产生耐药性 q与时间依赖型药物

7、杀菌活力有关的与时间依赖型药物杀菌活力有关的PK/PD参数是参数是T MIC，即血药浓度达到或超过，即血药浓度达到或超过MIC持续的时间占持续的时间占2次次 给药间期的百分比给药间期的百分比 q与浓度依赖型药物杀菌活力有关的主要参数是与浓度依赖型药物杀菌活力有关的主要参数是 AUC24/MIC或或Cmax/MIC PK/PDPK/PD原则原则 PK/PDPK/PD参数的意义参数的意义 抗菌药物合理应用的几个问题10 抗菌药类型持续杀菌杀菌活力参数 内酰胺类时间依赖型轻度中度TMIC 克林霉素时间依赖型轻度中度TMIC 红霉素时间依赖型轻度中度TMIC TMP-SMZ时间依赖型轻度中度TMIC

8、噁唑烷酮类时间依赖型轻度中度TMIC 氟喹诺酮类浓度依赖型长效AUC24/MIC，Cmax/MIC 氨基糖苷类浓度依赖型长效AUC24/MIC，Cmax/MIC 甲硝唑浓度依赖型长效AUC24/MIC，Cmax/MIC 阿奇霉素时间依赖型长效AUC24/MIC 链阳性菌素时间依赖型长效AUC24/MIC 四环素类时间依赖型长效AUC24/MIC 万古霉素时间依赖型长效AUC24/MIC 酮内酯类时间依赖型长效AUC24/MIC PK/PDPK/PD原则原则 一些抗菌药物的药效学特点一些抗菌药物的药效学特点 抗菌药物合理应用的几个问题11 根据根据PK/PDPK/PD原则看舒普深给药方案原则看舒

9、普深给药方案 抗菌药物合理应用的几个问题12 对于临床常见耐药率较高的革兰阴性杆菌感染对于临床常见耐药率较高的革兰阴性杆菌感染 舒普深所含头孢哌酮的舒普深所含头孢哌酮的PK/PDPK/PD参数比较参数比较 TMICTMIC90 90(%) (%) 不动杆不动杆 菌属菌属 大肠埃大肠埃 希菌希菌 铜绿假铜绿假 单胞菌单胞菌 产气肠产气肠 杆菌杆菌 嗜麦芽窄食嗜麦芽窄食 单胞菌单胞菌 阴沟肠阴沟肠 杆菌杆菌 抗菌药物合理应用的几个问题13 根据根据PK/PDPK/PD原则制定给药方案原则制定给药方案 已知药物的已知药物的PDPD参数和药物对细菌的参数和药物对细菌的MICMIC值值 药物药物参数参数

10、给药次数给药次数 内酰胺类内酰胺类血药浓度超过血药浓度超过MICMIC的时间至少为的时间至少为2 2次给药间次给药间 期的期的50%50%，以使，以使T TMICMIC的时间尽可能的长的时间尽可能的长 1 1日多次给药日多次给药 大环内酯类（不大环内酯类（不 包括阿奇霉素）包括阿奇霉素） 治疗敏感性较差的细菌感染时应使血药浓治疗敏感性较差的细菌感染时应使血药浓 度持续高于度持续高于MIC， 多次给药多次给药 阿奇霉素、四环阿奇霉素、四环 素类及糖肽类素类及糖肽类 应使应使AUC24/MIC75。由于本类药物有。由于本类药物有 较长的抗生素后效应（较长的抗生素后效应（PAE） 每日给药每日给药1

11、-2次。次。 无需持续静脉滴注无需持续静脉滴注 氨基苷类氨基苷类应使应使Cmax/MIC81日日1次给药次给药 氟喹诺酮类氟喹诺酮类治疗严重感染时应治疗严重感染时应AUC24/MIC125， Cmax/MIC8；治疗肺炎链球菌肺炎时；治疗肺炎链球菌肺炎时 AUC24/MIC应为应为25-63 每日给药次数不宜每日给药次数不宜 多多 抗菌药物合理应用的几个问题14 临床用药的几个问题临床用药的几个问题 抗菌药物合理应用的几个问题15 临床用药的几个问题临床用药的几个问题 产产ESBLsESBLs的菌株能否用第三、四代头孢菌素的菌株能否用第三、四代头孢菌素 q目前多数学者认为目前多数学者认为产产E

12、SBLsESBLs革兰阴性杆菌均应视为革兰阴性杆菌均应视为对第三代对第三代 或第四代头孢菌素耐药或第四代头孢菌素耐药，不宜采用。原因如下：，不宜采用。原因如下： （1 1）各种）各种ESBLsESBLs的底物谱不同，对不同的底物谱不同，对不同内酰胺类的水解率也内酰胺类的水解率也 不同不同 （2 2）由于感染灶内的菌量往往远超过药敏试验中所用菌量，）由于感染灶内的菌量往往远超过药敏试验中所用菌量， 因此，药敏试验结果敏感者仍可能在体内感染部位耐药因此，药敏试验结果敏感者仍可能在体内感染部位耐药 抗菌药物合理应用的几个问题16 （3 3）同一株细菌中可能存在多种）同一株细菌中可能存在多种内酰酶，其

13、作用可相互内酰酶，其作用可相互 干扰，影响了干扰，影响了ESBLsESBLs的正确检出的正确检出 （4 4）继续用药产生的选择性压力，可导致细菌的）继续用药产生的选择性压力，可导致细菌的 ESBLs ESBLs发生更多的点突变，使耐药程度不断增高发生更多的点突变，使耐药程度不断增高 （5 5）目前尚无足够临床资料证实药敏试验呈敏感的产）目前尚无足够临床资料证实药敏试验呈敏感的产 ESBLs ESBLs菌感染继续采用第三代头孢菌素仍有满意疗效菌感染继续采用第三代头孢菌素仍有满意疗效 临床用药的几个问题临床用药的几个问题 产产ESBLsESBLs的菌株能否用第三、四代头孢菌素的菌株能否用第三、四代

14、头孢菌素 抗菌药物合理应用的几个问题17 q本类药物在幼龄动物中引起软骨损害而限制其用于儿童本类药物在幼龄动物中引起软骨损害而限制其用于儿童 q目前多数学者认为该类药物不宜推荐为儿科常规用药，不目前多数学者认为该类药物不宜推荐为儿科常规用药，不 宜用于宜用于1818岁以下骨骼生长发育尚未完全的患儿岁以下骨骼生长发育尚未完全的患儿 临床用药的几个问题临床用药的几个问题 喹诺酮类在儿童中的合理应用喹诺酮类在儿童中的合理应用 抗菌药物合理应用的几个问题18 q由于万古霉素在近几年的广泛应用导致耐药菌株（肠由于万古霉素在近几年的广泛应用导致耐药菌株（肠 球菌和金葡菌）的出现，因此应严格控制本品的使用球

15、菌和金葡菌）的出现，因此应严格控制本品的使用 q美国疾病预防控制中心（美国疾病预防控制中心（CDCCDC）及医院感染控制咨询）及医院感染控制咨询 委员会委员会(HICPAE)(HICPAE)制定了预防和控制万古霉素耐药肠球制定了预防和控制万古霉素耐药肠球 菌及金葡菌传播的指南。指南规定了本品的适应症和菌及金葡菌传播的指南。指南规定了本品的适应症和 不适应症不适应症 临床用药的几个问题临床用药的几个问题 万古霉素的合理应用万古霉素的合理应用 抗菌药物合理应用的几个问题19 q万古霉素适应症：万古霉素适应症： q甲氧西林耐药金葡菌（甲氧西林耐药金葡菌（MRSAMRSA）及凝固酶阴性葡萄球菌）及凝固

16、酶阴性葡萄球菌 （MRCNSMRCNS）所致的严重感染）所致的严重感染 q肠球菌及链球菌心内膜炎肠球菌及链球菌心内膜炎 q耐青霉素肺炎链球菌脑膜炎耐青霉素肺炎链球菌脑膜炎 q粒细胞减低患者合并革兰阳性菌感染粒细胞减低患者合并革兰阳性菌感染 q假膜性肠炎经甲硝唑治疗无效者假膜性肠炎经甲硝唑治疗无效者 q特殊情况下的预防用药：如特殊情况下的预防用药：如MRSAMRSA高发单位进行的大手术高发单位进行的大手术 临床用药的几个问题临床用药的几个问题 万古霉素的合理应用万古霉素的合理应用 抗菌药物合理应用的几个问题20 q万古霉素的不适应症：万古霉素的不适应症： q中心或周围静脉导管留置的全身或局部预防

17、用药；腹中心或周围静脉导管留置的全身或局部预防用药；腹 膜透析、血液透析、低体重新生儿的预防用药膜透析、血液透析、低体重新生儿的预防用药 qMRSAMRSA带菌者的清除和肠道清洁带菌者的清除和肠道清洁 q粒细胞减低伴发热患者的经验治疗粒细胞减低伴发热患者的经验治疗 q单次血培养为凝固酶阴性葡萄球菌，不能排除污染者单次血培养为凝固酶阴性葡萄球菌，不能排除污染者 q假膜性肠炎作为首选药物假膜性肠炎作为首选药物 q局部冲洗局部冲洗 临床用药的几个问题临床用药的几个问题 万古霉素的合理应用万古霉素的合理应用 抗菌药物合理应用的几个问题21 q氨基苷类氨基苷类1 1日日1 1次用药已日益被广泛采用，其依

18、据有以次用药已日益被广泛采用，其依据有以 下几点：下几点： q氨基苷类的肾毒性与药物在肾组织中的积聚量成正比氨基苷类的肾毒性与药物在肾组织中的积聚量成正比 q本类药物为浓度依赖型本类药物为浓度依赖型 q本类药物对革兰阴性菌和革兰阳性菌均有一定本类药物对革兰阴性菌和革兰阳性菌均有一定PAEPAE，故可，故可 延长给药间期延长给药间期 q细菌对该类药物具有可逆性适应性耐药细菌对该类药物具有可逆性适应性耐药 临床用药的几个问题临床用药的几个问题 氨基苷类的给药方案氨基苷类的给药方案 抗菌药物合理应用的几个问题22 q不宜使用氨基苷类的疾病：尚不宜用于感染性心内膜炎、不宜使用氨基苷类的疾病：尚不宜用于

19、感染性心内膜炎、 革兰阴性杆菌脑膜炎、骨髓炎、肾功能减退者、大面积革兰阴性杆菌脑膜炎、骨髓炎、肾功能减退者、大面积 烧伤及肺囊性纤维化、新生儿和孕妇等感染患者烧伤及肺囊性纤维化、新生儿和孕妇等感染患者 临床用药的几个问题临床用药的几个问题 氨基苷类的给药方案氨基苷类的给药方案 抗菌药物合理应用的几个问题23 耐药菌感染的抗菌药物选用耐药菌感染的抗菌药物选用 抗菌药物合理应用的几个问题24 qMRSAMRSA及及MRCNSMRCNS感染：感染： q选用万古霉素或替考拉宁。磷霉素、复方磺胺甲噁唑、选用万古霉素或替考拉宁。磷霉素、复方磺胺甲噁唑、 利福平等可根据情况与糖肽类药联合使用利福平等可根据情

20、况与糖肽类药联合使用 q耐万古霉素肠球菌属感染：耐万古霉素肠球菌属感染： q新开发品种如利奈唑胺、奎奴普丁达福普汀等（国新开发品种如利奈唑胺、奎奴普丁达福普汀等（国 内均未上市），但后者对粪肠球菌无作用内均未上市），但后者对粪肠球菌无作用 q根据药敏结果联合用药（磷霉素、利福平、氟喹诺酮根据药敏结果联合用药（磷霉素、利福平、氟喹诺酮 类、米诺环素等）。磷霉素联合呋喃妥因可能对尿路类、米诺环素等）。磷霉素联合呋喃妥因可能对尿路 感染有效感染有效 几种耐药菌感染的抗菌药物选用几种耐药菌感染的抗菌药物选用 耐药金葡菌和肠球菌感染耐药金葡菌和肠球菌感染 抗菌药物合理应用的几个问题25 q耐碳青霉烯类、

21、氟喹诺酮类、氨基苷类、第三代头孢菌素耐碳青霉烯类、氟喹诺酮类、氨基苷类、第三代头孢菌素 等的鲍曼等的鲍曼不动杆菌不动杆菌：用舒巴坦复方制剂，如：用舒巴坦复方制剂，如头孢哌酮头孢哌酮- -舒巴舒巴 坦、坦、氨苄西林氨苄西林-舒巴坦舒巴坦；多粘菌素（粘菌素）、联合用药多粘菌素（粘菌素）、联合用药 （如氨基苷类与上述药物联合）（如氨基苷类与上述药物联合） 几种耐药菌感染的抗菌药物选用几种耐药菌感染的抗菌药物选用 耐药革兰阴性菌感染耐药革兰阴性菌感染 抗菌药物合理应用的几个问题26 q产超广谱酶肺炎克雷伯菌及大肠埃希菌：选用亚胺产超广谱酶肺炎克雷伯菌及大肠埃希菌：选用亚胺 培南、美罗培南、某些培南、美

22、罗培南、某些内酰胺酶抑制剂复方内酰胺酶抑制剂复方和其和其 他敏感抗菌药他敏感抗菌药 q耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌：环丙沙星、氨基苷类，耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌：环丙沙星、氨基苷类， 多粘菌素（粘菌素）或根据药敏结果选用。通常需多粘菌素（粘菌素）或根据药敏结果选用。通常需 联合用药联合用药 几种耐药菌感染的抗菌药物选用几种耐药菌感染的抗菌药物选用 耐药革兰阴性菌感染耐药革兰阴性菌感染 抗菌药物合理应用的几个问题27 q青霉素敏感株（青霉素敏感株（PSSPPSSP）引起：任何）引起：任何内酰胺类均有效内酰胺类均有效 q青霉素中介株（青霉素中介株（PISPPISP）引起：部分头孢菌素类如头孢）引起：部

23、分头孢菌素类如头孢 呋辛、头孢丙烯、头孢曲松、头孢噻肟；青霉素或阿呋辛、头孢丙烯、头孢曲松、头孢噻肟；青霉素或阿 莫西林（大剂量）莫西林（大剂量） 几种耐药菌感染的抗菌药物选用几种耐药菌感染的抗菌药物选用 耐青霉素肺炎链球菌感染耐青霉素肺炎链球菌感染 抗菌药物合理应用的几个问题28 q青霉素耐药肺炎链球菌（青霉素耐药肺炎链球菌（PRSPPRSP）：第三代头孢菌素）：第三代头孢菌素 如头孢噻肟、头孢曲松；氟喹诺酮类如莫西沙星、如头孢噻肟、头孢曲松；氟喹诺酮类如莫西沙星、 加替沙星、左氧氟沙星；万古霉素加替沙星、左氧氟沙星；万古霉素 q青霉素不敏感（青霉素不敏感（PISPPISP、PRSPPRSP）肺炎链球菌脑膜炎：）肺炎链球菌脑膜炎： 万古霉素、美罗培南、头孢噻肟和头孢曲松万古霉素、美罗培南、头孢噻肟和头孢曲松 几种耐药菌感染的抗菌药物选用几种耐药菌感染的抗菌药物选用 耐青霉素肺炎链球菌感染耐青霉素肺炎链球菌感染 抗菌药物合理应用的几个问题29 抗菌药物的防突变浓度（抗菌药物的防突变浓度（MPCMPC）和）和 突变选择窗（突变选择窗（MSWMSW） MPC：mutant s