国内外指南推荐的儿童流感治疗方案VIP

1、国内外指南推荐的儿童流感治疗方案（最全版）流感是由流感病毒引起的急性呼吸道传染病,由于流感病毒（主要是甲 型流感病毒）的易变性和不可预知性,常造成流感的暴发流行，甚至造成全 球范围的大流行。每年有5%10%的成年人20% 30%的儿童罹患 流感，有300万 500万重症患者，造成25万 50万人死亡2。而儿 童是流感的高发人群及重症病例的高危人群，为进一步提高儿童流感的诊 断及治疗水平，国内外均制定了流感诊断和治疗推荐方案和专家共识，以 期为流感患儿的治疗提供方向和提高患儿的治愈率，减轻并发症。2011年我国卫生部刊发了流感诊断与治疗指南，但其中涉及儿童流感 的内容较少。中华医学会儿科学分会呼

2、吸学组组织我国流感防治硏究领域 的病原学、流行病学、实验室诊断、临床、疾病预防控制等方面专家，在 总结既往流感诊疗方案和临床实践的基础上,参考国内外最新硏究成果， 制定了适合我国儿科临床使用的儿童流感诊断与治疗专家共识（2015年 版）3o美国疾病控制与预防中心（Centers for Disease Control and Prevention）和美国儿科学会（American Academy of Pedia - tries , AAP）2016年提出了2016 - 2017年控制和预防儿童流感的推荐方案 4。现主要介绍流感的临床分型、治疗及重症病例的治疗。1临床分型根据儿童的临床表现和实

3、验室检查情况分型，给予不同的干预方案。1.1流感样病例发热（腋下体温C），伴咳嗽或咽痛之一，缺乏实验室确定诊断为 某种疾病的依据5。1.2疑似流感病例在流感流行季节，符合下列情况之一者,考虑疑似流感病例6 : （1） 发热伴急性呼吸道症状和/或体征（婴幼儿和儿童可仅表现为发热，不伴其 他症状和体征）。（2）发热伴基础肺疾病加重。（3）住院患儿在疾病恢复期间 又出现发热，伴或不伴呼吸道症状。在全年任何时候,出现发热伴呼吸道症状,并且发病前7 d内与流感 确诊病例有密切接触者，应高度怀疑为流感患儿,需及时进行流感病原学 检查。1.3确诊流感病例符合上述疑似流感病例诊断标准，有以下一项或一项以上实验

4、室检测 阳性者,可以确诊流感6 : （1）流感病毒核酸检测阳性可采用实时荧光定 量聚合酶链反应（qPCR）或反转录-PCR（RT - PCR）方法。（2）流感病毒快 速抗原检测阳性,结合流行病学史判断。（3）流感病毒分离培养阳性。（4） 恢复期较急性期血清抗流感病毒特异性IgG抗体水平呈4倍或4倍以上升 局。1.4重症流感病例6,7流感病例出现下列一项或一项以上情况者为重症流感病例:（1）神志改 变，如反应迟钝、嗜睡、躁动、惊厥等。（2）呼吸困难和/或呼吸频率增快， 如5岁以上儿童30次/min ; 1 5岁40次/min ; 2 12月龄50次 /min;新生儿2月龄60次/min。严重呕吐

5、、腹泻，出现脱水表现。 (4)少尿。儿童尿量0.8 mL/(kg h),或每日尿量婴幼儿200 mL/m2 , 学龄前儿童v300 mL/m2 ,学龄儿童400 mL/m2 , 14岁以上丿L；童17 mL/h ;或出现急性肾衰竭。(5)动脉血压90/60 mmHg(1 mmHg = 0.133 kPa),脉压差v20 mmHg。(6)动脉血氧分压pa(O2) v60 mmHg或氧 合指数pa(O2)/吸入氧体积分数(FiO2)300 mmHg。(7)胸片显示双侧 或多肺叶浸润影或入院48 h内肺部漫润影扩大5O%o(8)0Jl酸激酶(CK)、 肌酸激酶同工酶(CK - MB)等酶水平迅速增高

6、。(9)原有基础疾病明显加重, 出现脏器功能不全或衰竭。2流感的治疗临床评估患儿的一般状况、疾病的严重程度、症状起始时间及当地流 感流行状况等,以确定治疗方案。在发病48 h内尽早开始抗流感病毒药 物治疗8,合理使用对症治疗药物，避免盲目或不恰当地使用抗生素。2.1抗流感病毒药物分类及作用机制目前临床使用的抗流感病毒药物主要包括神经氨酸酶抑制剂和M2离 子通道阻滞剂，此外,前苏联硏制的阿比朵尔也在当地广泛用于流感预防 和治疗6,9,10。2.1.1神经氨酸酶抑制剂神经氨酸酶抑制剂通过抑制病毒包膜上的神经氨酸酶,阻断病毒颗粒 从感染的宿主细胞表面脱落,从而阻止子代病毒颗粒在人体细胞的复制和 释放

7、。神经氨酸酶抑制剂用于治疗甲型和乙型流感，对目前流行的甲型 H1N1流感(2009)、甲型H3N2流感和乙型流感有很高的敏感性，对禽流 感甲型H5N1和甲型H7N9也有抑制作用,是目前抗流感病毒的主要药 物10。目前我国批准上市并在临床上主要使用的是口服奥司他韦、吸入 扎那米韦和帕拉米韦氯化钠注射液。拉尼米韦于2010年在日本上市，目 前在我国尚未获批用于流感的治疗。2.1.1.1奧司他韦奥司他韦是口服神经氨酸酶抑制剂，口服给药后在胃肠道迅速吸收, 经肝脏和/或肠壁酯酶迅速转化为活性代谢产物奥司他韦竣酸，34 h达 到峰浓度，成人清除半衰期约为7.7 h。奥司他韦具有较高的口服生物利 用度，至

8、少75%经首过代谢转变为奥司他韦竣酸,5%在尿液中以奥司 他韦竣酸的形式被重吸收11。奥司他韦有2种剂型：颗粒剂（规格有15 mg和25 mg）和胶囊型（75 mg）。美国食品药品管理局（FDA）已批准奥司 他韦用于1岁及1岁以上儿童的治疗和预防，14 d新生儿仅用于治疗。 最佳给药时间是流感症状出现48 h内，症状出现96 h后给药也有疗效， 儿童使用奥司他韦是安全的。奥司他韦不良反应包括胃肠道症状、咳嗽、 支气管炎、头晕、疲劳及神经系统症状（头痛、失眠、眩晕），曾有抽搐和 精神障碍的报道，但不能确定与药物的因果关系6。2.1.1.2扎那米韦扎那米韦是粉雾吸入剂，无口服剂型12,扎那米韦可与

9、流感病毒神 经氨酸酶活性部位紧密结合，高选择性地抑制神经氨酸酶。扎那米韦鼻内 或经口吸入给药后有10% 20%被吸收，1 2 h达最大血浆浓度，其生 物利用度平均为2% ,约90%以原型经尿液排泄，清除半衰期约为3 h13,14o扌L那米韦用于5岁（英国）或7岁（美国）的儿童，对照硏究结果 证明，其与奥司他韦疗效无差别。扎那米韦不良反应较少,主要为鼻部症 状，偶可引起支气管痉挛和过敏反应，对有支气管哮喘等基础疾病的患儿 要慎重使用。2.1.1.3帕拉米韦帕拉米韦是一种与磷酸奥司他韦和扎那米韦结构完全不同的环戊烷化 合物，是一种新型高效低毒的神经氨酸酶抑制剂15。帕拉米韦氯化钠注 射液已在我国批

10、准上市，规格是300 mg/100 mL ,主要用于甲型和乙型 流感的治疗。有研究显示，帕拉米韦单剂治疗的疗效与磷酸奥司他韦5 d 治疗疗效相当，且300 mg/d治疗的不良反应显著少于磷酸奥司他韦。国 内II期临床试验对比帕拉米韦与磷酸奥司他韦抗流感病毒的疗效显示，帕 拉米韦组和磷酸奥司他韦组治疗重症甲型流感的主要疗效指标、5 d体温 恢复率和中位疾病持续时间差异均无统计学意义；疾病严重度、单项临床 症状缓解时间、每日发热患者比例及病毒核酸检测转阴时间,2组间差异 亦无统计学意义。通常情况下儿童可以采用帕拉米韦100 mg/kg ,1次/d , 30 min以上单次静脉滴注，也可以根据病情,

11、采用连日重复给药，不超 过5 d ,单次给药量的上限为600 mg16f17o帕拉米韦和磷酸奥司他韦 的临床疗效相当，因为是静脉给药,所以更适合用于重症流感患者及幼儿 的抗病毒治疗。帕拉米韦常见的不良反应为中性粒细胞计数降低、腹泻和 呕吐。2.1.2 M2离子通道阻滞剂这类药物有2个品种：全刚烷胺和全刚乙胺6,通过阻断流感病毒 M2蛋白的离子通道抑制病毒复制，但仅对甲型流感病毒有抑制作用，对 乙型流感病毒无效。近年来由于流感病毒的敏感性降低，其在经验性抗病 毒治疗中的作用日益减弱。不建议单独应用全刚烷胺和全刚乙胺治疗及预 防甲型流感病毒感染18。不良反应主要见于神经系统，有神经质、焦虑、 注意

12、力不集中和轻度头痛等。2.1.3非核苜类抗病毒药物非核苜类抗病毒药物阿比朵尔是一种广谱抗病毒药物，通过激活2 , 5 -寡聚腺苜酸合成酶特异性抑制病毒囊膜和宿主细胞膜的融合,阻止病毒 进入宿主细胞，从而阻断病毒的复制,另外可以诱生干扰素，通过调节机 体免疫功能，缩短疾病的进程。阿比朵尔主要经肝脏和小肠代谢，细胞色 素3A4是其主要的代谢酶，因此阿比朵尔与细胞色素3A4抑制剂和诱导 剂存在相互作用19。体外硏究表明，阿比朵尔对包括甲型流感病毒在内 的多种病毒有抑制作用20。临床试验表明，阿比朵尔200 mg , 3次/d , 疗程510 d ,可以减少流感病程1.70-2.65 d。世界卫生组织

13、(WHO) 新甲型H1N1流感药物治疗指南认为其尚无充分的疗效和安全性证据，因 而并未推荐使用。我国早期的硏究显示,在流感早期使用盐酸阿比朵尔可 缩短疾病的持续时间，减轻症状的严重程度，且其安全性和耐受性较好。 主要不良反应为消化系统症状和血清转氨酶升高。然而该药的临床硏究资 料较少，目前主要在俄罗斯用于流感的预防和治疗13,21。2.1.4利巴韦林利巴韦林是一种广谱抗病毒药物，对RNA和DNA病毒均有一定的抑 制作用，体外试验显示其具有抗流感病毒作用，但由于利巴韦林的严重不 良反应，临床关于利巴韦林治疗流感的硏究资料较少,且多数研究显示利 巴韦林治疗流感疗效不确切22。22应用指征2.2.1

14、推荐使用6（1）凡实验室病原学确认或高度怀疑流感、且有发生并发症高危因素的 患儿，不论基础疾病、流感疫苗免疫状态及流感病情严重程度,均应在发 病48 h内给予治疗。（2）实验室确认或高度怀疑流感的住院患儿，不论基 础疾病、流感疫苗免疫状态，如果发病48 h后标本流感病毒检测阳性, 亦推荐应用抗病毒药物治疗。2.2.2考虑使用6临床怀疑流感存在并发症高危因素、发病48 h病情无改善和48 h 后标本检测阳性的流感门诊患儿。（2）临床高度怀疑或实验室确诊流感、无 并发症危险因素、发病48 h就诊，但希望缩短病程并进而减低可能出现 并发症的危险性，或与流感高危患者有密切接触史的门诊患儿，可以考虑 使

15、用抗病毒药物治疗。其中症状显著且持续48 h的患儿也可以从抗病毒 治疗中获益。2.3推荐剂量和用法流感常用的抗病毒药物为奥司他韦、扎那米韦和帕拉米韦。对于奥司 他韦的用法和剂量,我国与美国疾病预防控制中心推荐的儿童用药一致。 2岁以下儿童是发生流感并发症的高危人群，并发喉炎、气管炎、支气管 炎、毛细支气管炎、肺炎及胃肠道症状较成人常见，确诊或疑似流感时应 尽早开始抗病毒治疗。儿童用药剂量与成人不同，但疗程相同。奥司他韦 对于流感儿童的治疗，疗程为5d : 12个月的儿童，不同体质量有相应 的剂量,约为2.0 mg/kg , 2次/d ; 9 11个月患儿3.5 mg/kg , 2次/d ;0

16、8个月患儿3.0 mg/（kg次）,2次/d。早产儿由于肾功能不成熟，对口 服奥司他韦的清除较慢，对足月儿推荐的剂量在早产儿中可能导致药物浓 度过高。在早产儿使用剂量要低于足月儿，胎龄40 周胎龄，3.0 mg/（kg-次）,2次/d。对于极早产儿（v28周胎龄），应当咨 询儿科专业医师,但其在早产儿中的安全性和疗效尚无前瞻性硏究评价 3,4。奥司他韦对于流感儿童的预防，疗程为10 do2.4耐药及临床用药选择2.4.1神经氨酸酶抑制剂流感病毒随季节变换很容易产生耐药毒株。季节性甲型流感病毒 （H3N2）、2009年甲型H1N1流感病毒对奥司他韦和扎那米韦仍然敏感 2玄24,25。WHO对20

17、13年至2014年收集到的10 641株流感病毒进 行神经氨酸酶抑制剂耐药检测，这些病毒所占比例分别为甲型 H1N1 （2009）48% , H3N2 24% ,乙型流感 B/Yamagata 系 22% , B/Victoria系6% ,所有病毒对磷酸奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦和拉 尼米韦的总耐药率约为2%。提示神经氨酸酶抑制剂仍适用于近期流感的 治疗和预防。对奥司他韦治疗无反应或者曾使用奥司他韦预防流感无效的 患儿，可考虑使用扎那米韦、帕拉米韦替代奥司他韦抗病毒治疗26。2.4.2 M2离子通道阻滞剂流感病毒M2离子通道蛋白第31位氨基酸突变是导致流感病毒对此类 药物耐药的原因。几十年来

18、，由于自然发生的耐药突变,全刚烷胺和全刚 乙胺失去了对流感病毒的有效抑制作用。美国疾病控制与预防中心指出， 甲型流感病毒中，99%的H3N2、季节性H1N1、新甲型H1N1流感病 毒对全刚烷胺和全刚乙胺耐药8;我国国家流感中心的数据显示,甲型 H1N1(2009)s甲型H3N2对此类药物100%耐药，2009年4月1日至 9月20日季节性流感A(H1 N1)的耐药比例也达到43.8%。因此，不建议 用于甲型流感的防治27。3重症病例的治疗【3重症病例的治疗原则为积极治疗原发病，防治并发症,并进行有效的 器官功能支持。3.1重症流感患者的抗病毒治疗流感患儿容易出现并发症,5岁的儿童(尤其是12岁

19、的患儿，采用神经氨酸酶抑制 剂抗流感病毒治疗(包括帕拉米韦、磷酸奥司他韦、扎那米韦、拉尼米韦) 可有效缩短流感病程，尤其是重症流感患儿，及早使用神经氨酸酶抑制剂 抗病毒治疗可明显降低病死率。重症或并发其他疾病的住院患者，推荐口 服奥司他韦或静脉帕拉米韦治疗;吸入扎那米韦由于缺乏在重症流感患者 中应用的数据而不被推荐。3.2器官支持治疗3.2.1呼吸支持重症肺炎是流感最常见且严重的并发症，可导致死亡28。约30%的 死亡病例继发细菌性感染。常见的死亡原因有呼吸衰竭、难治性休克和多 器官衰竭。呼吸支持的常用方式包括氧疗、无创通气或机械通气。3.2.1.1 氧疗低氧血症的患者应及时给予氧疗保证脉搏氧

20、饱和度(SpO2) 90%(如 能维持在93%以上更为安全)。动态观察患者的情况，若氧疗后患者氧合 状态改善未得到预期，呼吸困难加重或肺部病变进展迅速,应及时评估并 决定是否实施机械通气,包括无创通气或有创通气。3.2.1.2 无创正压iS=(non invasive ventilation r NIV)严重的呼吸衰竭,特别是急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者是否首选 NIV目前尚缺乏循证医学证据。N1V早期应用可减少气管插管的使用，改 善患者的预后。对于NIV在2009年甲型H1 N1流感呼吸衰竭病例中的应 用，国内已有多个医疗机构逬行了初步探讨，取得了良好效果和初步认可。早期重症患者若应用

21、面罩吸氧(流量5 L/min) , SpO293%或 pa(O2)65 mmHg ,氧合指数60% ,而pa(O2)仍不能改善，氧合指数s200 mmHg或进行性下 降，呼吸窘迫不能缓解，应及时改用有创通气。有创机械通气的适应证: 如呼吸脅迫、低氧血症、常规氧疗和无创通气失败等具体标准。(2)有创机 械通气的设定：重症流感患者引起的ARDS ,可按照ARDS相关指南进行 机械通气，通常应采用肺保护性通气策略，使用容量或压力控制模式,用 小潮气量进行通气,6 mL/kg(实际体质量);初始治疗适当使用较高浓度 的吸入氧，尽快缓解患者的缺氧状态，根据SpO2情况逐步降低FiO2 ; 呼气末正压通气

22、(PEEP)常设置的范围为512 cmH2O(1 cmH2O = 0.098 kPa),般5 cmH2O ,个别严重氧合功能障碍的患者可以15 cmH2O ,但不超过20 cmH2Oo也可以根据压力-容积曲线(P - V曲线) 和血流动力学情况进行调节或根据ARDS协作网(ARDSnet)提供的FiO2 与PEEP的匹配表进行；控制平台压530 cmH2O ;对于难治性低氧患者 可考虑肺复张和俯卧位通气。(3)有创机械通气过程中应注意的问题:密切 监测通气过程中的生命体征与参数变化，防止出现气压伤或气胸；充分镇 静，以利于减少呼吸机相关性肺损伤；初始治疗从较高浓度氧开始，视病 情逐渐降低FiO

23、2 ;减少不必要的呼吸道吸引，以免影响PEEP水平；防止 呼吸机相关性月市炎的发生；需高度重视液体管理,目前有关ARDS的治疗 证据提示,如未伴循环动力学的不稳定,采用适当的保守液体管理方案有 利于患者病情的控制，同时，重症流感患者也应注意避免低容量的发生， 保证血流动力学稳定29。3.2.1.4 体外膜肺(ECMO)ECMO在成人ARDS中的应用争议较大。因流感病毒肺炎引起的重症 ARDS ,当有创机械通气支持不能改善氧合状态的情况下，ECMO可作为 挽救和维持生命的呼吸支持措施，尤其在急性呼吸衰竭的因素得到纠正的 病例,ECMO替代治疗的应用价值更大。在2009年甲型H1 N1流感流行 期

24、间，国内外均有使用ECMO成功救治严重氧合功能障碍危重患者的报 道29,30。3.2.2循环支持难治性休克属于流感患者最常见的死因之一。流感患者的休克多见于 感染性休克，但也可见于心源性休克。流感病毒对心脏的直接损害比较少 见，但流感病毒可导致心肌炎和心包炎；流感病毒启动促炎因子释放，间 接对心脏造成损害，使原有的心脏基础疾病加重。在重症流感病例,直接 和间接因素均可导致心源性休克。3.2.2.1感染性休克的治疗(1)重视早期液体复苏:旦临床诊断感染或感染性休克，应尽快积极 进行液体复苏，6 h内达到复苏目标：中心静脉压(CVP)为8 12 mmHg ; 心脏指埶CI) 3.3 6.0 L/(min m2);中心静脉血氧饱和度(ScvO2)或静脉 血氧饱和度(SvO2)70%，若液体复苏后CVP达8 12 mmHg，而SvO2 或ScvO2仍未达到70%，需输注浓缩红细胞使血细胞比容达到30%以上,