关于中国女性心血管疾病预防专家共识中绝经相关激素治疗对心血管疾病影响的反馈

1、关于中国女性心血管疾病预防专家共识中绝经相关激素治疗对心血管疾病影响的反馈(最全版)由于女性心血管疾病与绝经关系密切，我们学组对相关指导性文件一 直很重视。贵刊2017年第6期472-476页发表了中国女性心血管疾病 预防专家共识，拜读之后，深感获益匪浅；但该共识在第一部分中对于 绝经和绝经激素治疗与女性心血管疾病(cardiovascular disease,CVD ) 的关系有这样的描述：”绝经是女性独有的CVD危险因素。心脏与雌/孕 激素替代治疗研究(heart and estrogen/progestin replacement study , HERS )提示，绝经期女性使用雌激素增

2、加血栓栓塞的风险。雌激 素治疗1年内发生静脉血栓的风险增加。妇女健康行动(womens health initiative , WHI)为健康女性绝经期后冠心病一级预防的大规模随机对照 研究，结果显示雌激素替代治疗增加CVD风险,使乳腺癌发病率增加。 英国硏究显示,口服雌激素増加卒中风险，而使用雌二醇透皮贴不增加卒 中风险。文中提到的WHI和HERS研究目前已有新的评价,关于绝经相 关激素治疗(menopause related hormone therapy , MHT )也有新的 研究结果问世，本舂深入探讨，共同发展的原则，特将现有的证据加以总 结，供编辑部、作者和读者参考。-绝经激素治疗

3、与CVD绝经对包括CVD在内的女性健康的多个层面产生负面影响，绝经后妇 女体内脂肪从女性型分布转变为男性型分布，糖耐量降低、血脂异常、血 压升高、血管内皮功能异常等。动物试验和观察性研究资料强烈支持MHT 对心血管系统有益，而2002年7月WHI的结果并不支持MHT有利 于心血管疾病的预防相反却有不利倾向。如何解读M HT对CVD的影响？ 1 绝经激素治疗对CVD的一级预防试验：在早期大量观察性硏究中，最著名的是护士健康研究(nurses1 health study, NHS ) 。NHS开始于1976年,当时对121 700例3055岁的 女护士绝经后MHT情况进行了调查。1985年首次报道

4、了其硏究结果，并 于1991. 1996及2000年多次报道随访结果，提示绝经后妇女接受MHT 者与未接受MHT者相比，冠心病风险下降(约40%),这种保护作用在 既往无心脏病史者似乎更明显。总体来说，按年龄及主要CVD危险因素 进行校正后，正在接受MHT者主要冠状动脉疾患的相对危险度(relative risk, RR )为0.61 ( 95%CI 0.52-0.71 )。但长期接受雌激素补充者获得 的心脏保护作用不如短期使用者明显，使用雌激素时间不足2年者冠心病 RR 为 0.40 ( 95% CI 0.21-0.80 ),而使用 10 年以上者 RR 为 0.74 (95% CI 0.5

5、9-0.91 )乙3。WHI研究1是以MHT对冠心病一级预防的作用为主要硏究目的，是 评价绝经后妇女长期联合应用MHT的疗效-危险比为目的的大规模前瞻 性随机双盲对照临床硏究,该硏究在19931998年间共入选了 16 608 例50-79岁美国绝经妇女，平均年龄63.3岁，曾患心肌梗死或血运重建 术等的患者不到全部病例的3%。该试验原定随访8年，在平均随访5.2 年后,因安全问题提前终止。硏究结果显示，与安慰剂组相比，结合雌激 素(conjugated equine estrogens, CEE ) 0.625 mg/d 和醋酸甲轻孕酮 (medroxy progesterone aceta

6、te, MPA ) 2.5 mg/d 的冠心病和卒中的 RR 分别为 1.29(95% CI 1.02-1.82 )和 1.41(95% CI 1.07-1.85),而肺栓 塞的RR为2.13(95% CI 1.30-3.26),因而在最初发表的文章中否定了既 往将MHT作为绝经后女性心血管疾病一级预防的概念。但随后，有大量 学者对WHI硏究进行了再分析，发现了诸多对结果产生本质影响的问题, 如WHI硏究设计存在的问题(患者开始接受MHT的平均年龄为63.3岁， 多是绝经后10年以上女性，同时存在高失访率?口药物单一等问题)，未 严格控制好MHT的适应证而造成结论不当,鉴于此，目前公认的观点是

7、, 该硏究不能作为准确评估CVD的一级预防作用。2002年我国妇科内分泌专家组反应迅速,认为研究组妇女的CVD和 乳腺癌发生的风险,不能代表整个绝经后妇女人群的疾病发生风险4。国 际绝经协会(International Menopause Society,IMS )于 2007 年 3 月 发表了关于MHT建议：MHT在围绝经期(谓之时间窗)开始应用并长 期使用，具有心血管保护作用5。荟萃分析显示，雌激素对CVD的影响与MHT启动时患者的年龄和绝 经时间有关，妇女在绝经后短期内开始进行MHT可以明显降低冠心病发 生的风险，单独使用雌激素时RR为0.66 ( 95%CI 0.54-0.80厂 使

8、用雌 激素加孕激素时RR为0.72 ( 95%CI 0.56-0.92 )。在绝经后10年以上 开始给予治疗的妇女中単独使用雌激素RR为0.87( 95%CI 0.69-1.10 ), 使用雌孕激素的RR为0.90 ( 95%CI 0.62-1.29 )。在年龄60岁的妇女 开始使用激素补充，冠心病发生的RR为1.07,95%CI 0.65-1.78。2012年丹麦骨质疏松症预防硏究(Danish osteoporosis prevention study , DOPS )进一步提示在时间窗内启动MHT并长期应用可有效改善 CVD结局。DOPS是一项在丹麦进行的多中心、开放、随机对照试验。纳

9、入4558岁停经324个月或有绝经相关症状伴血卵泡刺激素（FSH ） 升高的有子宫妇女，或4552岁伴血FSH升高的无子宫妇女。该硏究 MHT期限长，其中随机对照部分已经长达10年，随诊长达16年，结果 显示MHT显著减少了上述妇女的总体死亡，心肌梗死和充血性心力衰竭 的死亡率和住院率均显著降低，同时并不增加乳腺癌或卒中发生率7。2MHT对CVD的二级预防研究：HERS是一个较大的冠心病与MHT的随机、双盲、安慰剂对照临床 试验。研究选取了已确诊冠心病，平均年龄66.7岁（平均绝经18年）的 2 763例绝经后妇女为硏究对象。旨在硏究女性冠心病患者联合应用CEE 0.625 mg/d和MPA

10、2.5 mg/d预防心血管病的效果。研究结果显示，虽 然MHT对脂代谢有一定益处，但与安慰剂组差异无统计学意义。在治疗 的第一年MHT组主要心血管事件（非致死性心肌梗死+心血管病死亡） 发生率明显高于安慰剂组，此后两组间相对危险度呈下降趋势，在治疗的 第35年MHT组心血管事件发生率低于安慰剂组。结论是冠心病患者使 用MHT早期对病情不利，后期可能有利。MHT开始的时机影响其心血管效应，即时机假说（timing hypothesis ）或窗口期9 z应用MHT应从绝经早期开始，MHT在改 善绝经相关症状、提高生活质量的同时，可带来心血管方面的益处。IMS 2016年提出60岁以前的妇女及早启动

11、激素补充治疗可以减低CVD和全 因死亡率。建议年龄小于60岁的女性可以通过MHT实现CVD的一级预 防10。即在最佳时间选择最佳方法（包括最低有效剂量），可使治疗的风 险最小化，获益最大化，即使在绝经10年内应用仍然受益11o二、MHT与乳腺癌WHI的数据显示，单用雌激素组使用CEE达7年不会增加乳腺癌发生 危险，甚至稍有下降。CEE加孕激素组,即使采用的是MPA这样对乳腺 不利的孕激素,在治疗的最初57年内未明显増加乳腺癌风险，使用5 年后，乳腺癌的风险也仅有罕见级别的风险増加1。中国指南12及2016 年英国国家卫生与临床优化硏究所指南（NICE指南）13中明确指出单用 雌激素的补充治疗与

12、乳腺癌的风险变化无明显相关，雌激素加孕激素可能 与乳腺癌的风险増加有关。目前有限的证据表明，天然黄体酮、地屈孕酮、 屈螺酮和7-甲基异快诺酮（替勃龙）应具有一定的乳腺安全性，替勃龙可 能比经典的雌-孕激素治疗时乳腺癌风险低，尚需更多的数据评估不同类 型、剂量和给药途径的雌激素、孕激素和雄激素对乳腺癌发病率的影响。 MHT可能导致乳腺癌的风险与不良生活方式（如久坐不动、肥胖、饮酒 等）导致的乳腺癌风险相似或更低。根据目前的研究结果,可以通过优化 药物组合，使得MHT的乳腺癌风险最小化。三、MHT总体利弊关系综合评价目前的最新硏究结果，MHT与CVD、孚L腺癌的关系逐渐清 晰，MHT的整体利弊关系中，利大于弊的结论十分明确。由于2002年 WHI的调查者对其结果的过度解释和误读，使更年期女性和医务工作者认 为激素治疗风险大于获益，已经损害了更年期女性的健康和幸福14。 2017年WHI后续硏究结果显示，18年的随访期间绝经后