胃肠胰神经内分泌肿瘤治疗进展总结(全文)

1、2020年胃肠胰神经内分泌肿瘤治疗进展总结（全文）对于发病率不断增加、异质性明显的神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasms , NENs ）这样一个复杂的小肿瘤，2020年最引人瞩目的 当属国产新药索凡替尼；另外，在其他领域异常火爆的免疫治疗在 NENs领域也有了更多的硏究探索,而生长抑素类似物（SSA ）增量 治疗问题也有了前瞻性小样本硏究。一、抗血管生成小分子TKI药物k索凡替尼索凡替尼是一种抗血管生成多靶点小分子TKI ,主要作用于血管内皮 生长因子受体（VEGFR ）1、2、3，成纤维细胞生长因子受体1（ FGFR1 ） 和集落刺激因子1受体（CSF-1R）。2

2、020年9月,Lancet Oncology 同期发表了索凡替尼治疗分化好的胰腺和非胰腺来源神经内分泌瘤（NETs）的两个III期临床研究结果，实属罕见。共有24家国内医院参与了索凡替尼治疗分化好的非胰腺来源神经内 分泌瘤的前瞻性、随机双盲安慰剂对照III期研究（SANET-ep硏究） 。入组均为经既往不超过2种治疗进展的转移性不可手术切除的患 者，按2 ： 1随机分组，接受索凡替尼或安慰剂连续口服治疗,允许在 治疗发生进展后揭盲，若为安慰剂组，可以交叉接受索凡替尼继续治 疗，直至进展或毒性不能耐受出组。主要硏究终点为硏究者评估的无 进展生存(PFS )时间。本硏究因在中期分析时达到主要研究终

3、点而 提前终止。最终入组1 98例患者，索凡替尼治疗组129例，安慰剂组69例。索 凡替尼治疗组的PFS时间为9.2个月，安慰剂组为3.8个月(HR二0.33 , P10% ）、 高TMB者更能从治疗中获益。KEYNOTE-1 58 II期硏究采用帕博利珠单抗治疗经标准治疗失败的分 化好的NET9】,结果表明，在107例接受治疗的患者中，40.2%患者 入组前接受过三线以上治疗,15.9%患者表达PD-L1（ CPS1 ） ,ORR 为3.7% ,疾病部分缓解的4例患者中，3例为pNET, 1例来源于直 肠,且均为PD-L1阴性；中位PFS时间为4.1个月，6个月的PFS 率为39.3%冲位O

4、S时间为24.2个月。治疗相关的3级及以上不良 反应发生率为21.5% ;最常见的不良反应是乏力（22.4% ）和腹泻（13.1%）o帕博利珠单抗单药治疗分化好的NET的疗效有限，但安 全性可控。NET001 Ila期硏究采用PD-L1单抗Avelumabnoi ,要求纳入既往抗 肿瘤治疗最多不超过二线的分化差的神经内分泌癌（NECs ）,主要硏 究终点为ORR。共入组10例患者,9例为胃肠道来源，1例来源于 肺，其中34%患者既往接受了二线治疗，中位Ki-67指数达87%。ORR为0% , 6个月时的DCR为22% ,中位PFS时间和OS时间分 别为3个月和5个月注要的治疗相关不良反应为恶心

5、和乏力（33% L 可见，对于既往接受过治疗的NECs , Avelumab的疗效有限。2、联合治疗因为免疫检查点抑制剂单药治疗NENs的疗效有限或不确切，所以硏 究者开展了免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物或双免疗法”的探 索性研究。2.1免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物2020年ASCO GI年会上,MD Anderson肿瘤中心发表了采用阿替 利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗G1/G2 NETs的前瞻性II期硏究的结果 】研究分为pNET和epNET2个队列 注要研究终点为ORRpNET 队列入组20例患者，其中G1 5例z G215例；既往接受了包括生长 抑素类似物（SSA ）、化疗或靶向

6、治疗等至少2 4线治疗，ORR为 20% ,中位PFS时间为19.6个月；epNET队列入组20例患者，其 中G1 7例，G2 13例，既往接受了包括SSA、化疗或靶向治疗等至 少2线以上的治疗，ORR为15% ,中位PFS时间为14.9个月。硏究 者认为，这样的联合治疗对于分化好的NET有一定疗效，但需要对机 制进行进一步探讨，以找出真正的获益人群。2020年美国AACR年会上，陆明等M报道了特瑞普利单抗联合索凡 替尼治疗晚期实体肿瘤的I期研究结果。特瑞普利单抗固定剂量，索 凡替尼分别按每日200mg. 250mg、300mg剂量爬坡，主要研究终 点为安全性，同时也初步评估疗效。在总计入组的

7、30例患者中,NETs 和NECs患者共21例，可评估疗效者16例，ORR为44% , DCR为 87.5% ; 4例NETG2患者中，3例有效；12例NEC患者中，4例有 效；主要不良反应为蛋白尿、高血压、胆红素升高、甲状腺功能减退 等。分析发现疗效与PD-L1是否表达无明确相关性。结果表明，每日 250mg索凡替尼联合特瑞普利单抗疗效最佳。目前研究者已牵头在全 国开展多中心多瘤种队列II期临床硏究，其中也包括NENs ,期待进 步的研究结果。2.2 双免疗法”SWOG DART硏究是一项伊匹单抗（抗CTLA-4 ）联合纳武利尤单抗（抗PD-1 ）治疗罕见肿瘤的II期篮子试验。硏究已发表非胰

8、腺来源 神经内分泌肿瘤队列的结果【,主要研究终点为ORR。32例接受治 疗的患者均为既往经2线以上治疗失败者，其中18例为高级别NECs ; 胃肠道来源15例，肺来源6例。总体ORR为25%（ 1例CR） ,NECs 的 ORR 为 44% （ 8/18 例），而 NETs 无有效病例（P二0.004 ）。6 个月的PFS率为31% ,中位OS时间为11个月。最常见的不良反应 为甲状腺功能减退（31% ）、乏力（28% ）和恶心（28% ）;最常见 的3/4级免疫相关不良反应（iAE ）为ALT升高（9% ）。另一项伊匹单抗联合纳武利尤单抗治疗NENs的澳大利亚多中心硏究 口4,主要硏究终点为

9、DCR。纳入了经既往治疗失败的29例NENs患 者，其中16例NETs ,13例NECs ;肺为主要来源部位（39%） ,25% 为胰腺来源。DCR为72% , ORR为24% ;胰腺NENs中治疗有效的 3例为G3 NET和NEC ,不典型支气管类癌的有效率为33% ;中位 PFS时间和OS时间分别为4.8个月和14.8个月。3/4级以上免疫相 关毒性发生率为34%。上述2个研究表明，对于高级别NENs ,采用 伊匹单抗联合纳武利尤单抗的患者获益更多，分析可能与高TMB有 关,但需要进一步探讨。2020年ESMO年会上公布了曲美木单抗（抗CTLA-4 ）联合德瓦鲁 单抗（抗PD-L1 ）用于

10、标准治疗失败的NENs的前瞻性II期硏究结果（DUNE研究）H5,包括4个队列：肺类癌/不典型类癌，G1/G2GI-NETs , G1/G2 pNETs 和 G3 GEP-NENs。主要终点：前 3 个队列 为9个月时的DCR z队列4为9个月时的OS率。共纳入123例患 者，肺、GI-NETs和pNETs各队列9个月时的DCR分别为7.4%.32.3%和25% , G3 GEP-NENs队列9个月时的OS率为36.1% ;按 照irRECIST标准评估的ORR （ irORR ）各队列分别为7.4%、0%、6.3%和9.1%。肺类癌/不典型类癌队列的疗效与PD-L1表达有关，PD-L1阳性患

11、者的irORR为16%,而阴性者为0% （ P二0.033 ）。最 常见的治疗相关不良反应为乏力（43% ），腹泻（31.7%），皮肤瘙 痒（23.6% ）;主要的3级及以上不良反应为肝脏毒性（9.7% ）和腹 泻（6.5%）。这些研究表明，双免疫检查点抑制剂联合用于标准治疗失败的NENs 的疗效同样有限，高级别NENs可能更加值得进一步探讨，需要观察PD-L1表达.TMB.肿瘤组织内免疫细胞漫润等与疗效的相关性，并研究如何改善免疫微环境以提高疗效。3、生长抑素类似物（SSAs）SSA推荐用于G1/G2特别是Ki-67指数小于10%的NETs的一线治 疗，对于标准剂量SSA治疗失败后的患者，如

12、果为有功能，或者肿瘤 进展较缓慢、负荷较小且生长抑素受体高表达，或者老年及一般状况 较差担心药物毒性的患者，临床实践中多会考虑SSAs加量（直接増 加药物剂量或缩短给药间隔时间）使用，但都是回顾性硏究的数据。 2020年ESMO年会公布了一项前瞻性单臂开放II期硏究（CLARINET FORTE研究）M6,观察兰瑞肽水凝胶缩短给药间隔至每14天给药一 次,治疗进展期中肠NET和pNET的疗效，中肠NET治疗96周, pNET治疗48周，所有入选患者既往接受兰瑞肽水凝胶标准剂量至少 24周以上并在过去2年内发生疾病进展。中肠NET和pNET的中位 PFS时间分别为8.3个月和5.6个月；pNET组中，Ki-6710%者分别为8.0个月和2.8个月； 48周时中肠NET和pNET的DCR分别33.3%和22.9%。常见的治 疗相关不良反应为胃肠道不适。需要注意的是，有2例患者发生治疗 相关高血糖。对于标准治疗后进展的胰腺或中