耐多药结核病的流行现状

1、耐多药结核病的流行现状耐多药结核病的流行现状 酒泉市人民医院感染科 高 峰 蜜月旅行变逃亡 20072007年年5 5月月1212日日, ,美国佐治亚州一名美国佐治亚州一名3131岁的律师岁的律师AndrewAndrew与新婚与新婚 妻子乘坐飞机开始了蜜月旅行妻子乘坐飞机开始了蜜月旅行, ,但这场本该甜蜜的旅行却成了很但这场本该甜蜜的旅行却成了很 多人的噩梦。多人的噩梦。 Andrew Andrew在离境前已被诊断为结核并接受抗结核治疗在离境前已被诊断为结核并接受抗结核治疗, ,但是治但是治 疗结果显示疗结果显示, ,该患者对一线和二线抗结核药均耐药。该患者与医该患者对一线和二线抗结核药均耐药

2、。该患者与医 师交流师交流, ,双方同意在患者蜜月之后开始进一步的治疗。双方同意在患者蜜月之后开始进一步的治疗。 在没有被明确制止的情况下在没有被明确制止的情况下, Andrew, Andrew与妻子按计划启程与妻子按计划启程, ,从从 美国亚特兰大飞往法国巴黎美国亚特兰大飞往法国巴黎, ,接着飞往了希腊雅典和意大利罗马。接着飞往了希腊雅典和意大利罗马。 在罗马逗留期间在罗马逗留期间, ,即即20072007年年5 5月月2323日日, Andrew, Andrew接到了美国接到了美国CDCCDC的电的电 话话, ,说他被证实患有广泛耐药结核说他被证实患有广泛耐药结核, , 不适宜乘坐商用客机

3、飞行不适宜乘坐商用客机飞行, , 要求他向意大利当地卫生部门要求他向意大利当地卫生部门“自首自首”, ,并留在意大利接受长时并留在意大利接受长时 间的隔离治疗。由于害怕在陌生国家里接受无期限的隔离治疗间的隔离治疗。由于害怕在陌生国家里接受无期限的隔离治疗, , 并且不信任当地的治疗水平，并且不信任当地的治疗水平， AndrewAndrew从罗马飞到了捷克布拉格从罗马飞到了捷克布拉格, , 接着飞到加拿大蒙特利尔接着飞到加拿大蒙特利尔, ,并在那里租车回到了美国纽约市。并在那里租车回到了美国纽约市。 由于美国CDC的干预，Andrew的蜜月旅行草草告 终，当他无视CDC的警告，悄悄乘飞机回到美洲

4、 大陆时，丝毫没有预料到他将因此而举世闻名。 Andrew夫妇欧洲蜜月旅行引发全球的恐 慌，美国CDC向许多国家发出了协助筛查同机 乘客的通知。 该事件促进台湾卫生部门出台了对结核 病人限制搭乘飞机的规定 ：从2007年月 日起，罹患传染性肺结核的病人不应搭乘航 程小时以上的国际航班，而患有“耐多药 肺结核”的病人，则不能搭乘飞机旅行（和 WHO出版的结核病与航空旅行预防和控制指结核病与航空旅行预防和控制指 南南规定一致规定一致），违者可被处以新台币万 元以上万元以下罚款。 千里追踪 2007年月21日，一对台湾夫妻从高雄出发，搭 乘香港港龙航空KA145航班前往香港，随后转乘港龙 KA810

5、航班，到达江苏南京，他们这次旅行的目的是 到苏北探亲。 月25日，中国疾病预防控制中心接到台湾方面 通报，得知这对夫妻中丈夫患有耐多药结核病，妻子 是普通肺结核患者。卫生部随即责成江苏省卫生部门 迅速查找患者。 7月26日下午，台湾疾控专家抵达南京，月27 日凌晨，这对台湾夫妻在江苏北部被找到，卫生部门 立即对他们进行了医学隔离，并将两位病患由专用救 护车辆转至定点医院治疗。 为什么几位耐多药为什么几位耐多药/ /广泛耐广泛耐 药结核病患者乘飞机旅行会引起药结核病患者乘飞机旅行会引起 如此的反响？令人生畏的耐多药如此的反响？令人生畏的耐多药 / /广泛耐多药结核病离我们有多广泛耐多药结核病离我

6、们有多 远？远？ 内容 相关概念 耐药结核病产生原因 全球耐多药结核病流行现状 北京市耐多药结核病流行现状 耐多药结核病的控制措施 一、相关概念 结核病是由结核杆菌引起的慢性、传染性结核病是由结核杆菌引起的慢性、传染性 疾病疾病, ,可累及全身多个器官。病变发生在肺可累及全身多个器官。病变发生在肺 部，称为肺结核。部，称为肺结核。 耐药结核病：结核病患者感染的结核菌在耐药结核病：结核病患者感染的结核菌在 体外被证实对任何一种抗结核药物具有耐体外被证实对任何一种抗结核药物具有耐 药性。药性。 传统抗结核药物的分类 一线药物（主要抗结核药物），疗效好，一线药物（主要抗结核药物），疗效好， 价廉，不

7、良反应小：异烟肼、利福平（利价廉，不良反应小：异烟肼、利福平（利 福喷丁）、链霉素、吡嗪酰胺、乙胺丁醇。福喷丁）、链霉素、吡嗪酰胺、乙胺丁醇。 二线药物（次要抗结核药物）：对氨基水二线药物（次要抗结核药物）：对氨基水 杨酸钠、卡那霉素、丁胺卡那霉素、卷曲杨酸钠、卡那霉素、丁胺卡那霉素、卷曲 霉素、氟喹诺酮类（氧氟沙星、左旋氧氟霉素、氟喹诺酮类（氧氟沙星、左旋氧氟 沙星、环丙沙星、莫西沙星等）、沙星、环丙沙星、莫西沙星等）、TB1TB1、 1321TH1321TH。 WHOWHO耐药结核病规划管理指南耐药结核病规划管理指南20082008 年版年版中，根据结核病患者感染的结中，根据结核病患者感染

8、的结 核菌在体外被证实耐药的种类而分为：核菌在体外被证实耐药的种类而分为： 单耐药：对一种抗结核药物耐药。单耐药：对一种抗结核药物耐药。 多耐药多耐药 ：对一种以上的抗结核药物耐药（同：对一种以上的抗结核药物耐药（同 时耐异烟肼和利福平除外。时耐异烟肼和利福平除外。 耐多药（耐多药（MDRMDR）：同时对主要的两种一线抗结）：同时对主要的两种一线抗结 核药品异烟肼和利福平耐药。核药品异烟肼和利福平耐药。 广泛耐药（广泛耐药（XDRXDR）：对任何氟喹诺酮类药物耐）：对任何氟喹诺酮类药物耐 药且至少对一种二线抗结核注射剂（卷曲霉药且至少对一种二线抗结核注射剂（卷曲霉 素、卡那霉素、丁胺卡那霉素）

9、耐药的素、卡那霉素、丁胺卡那霉素）耐药的MDRMDR。 定义的演化定义的演化 耐药结核耐药结核 多耐药结核多耐药结核 MDR-TB XDR-TB 结核患者结核患者 耐多药结核病的危害 对于患者由于可供选择的药物很少并且 价格昂贵，增加治疗的难度和成本； 对于结核病控制可引起耐药结核菌的传 播，增加结核病控制的难度和成本，并引 起结核病疫情的回升。 因此，耐药结核病、流动人口结核病、结 核和HIV双重感染的控制是当前结核病控制 面临的三大难题及挑战。 二、获得性耐药结核病产生原因 （一）微生物因素基因突变（一）微生物因素基因突变 （二）不适当的治疗单独使用有效药物（二）不适当的治疗单独使用有效药

10、物 临床因素不合适的治疗方案临床因素不合适的治疗方案 控制规划和管理未真正实施有效的规律控制规划和管理未真正实施有效的规律 治疗治疗 抗结核化学治疗的原则：早期、联合、抗结核化学治疗的原则：早期、联合、 适量、规律、全程适量、规律、全程 一）微生物因素-耐药突变菌存在 1 1、结核菌复制过程中，发生一定比例的基因突变、结核菌复制过程中，发生一定比例的基因突变 而产生耐药突变菌株。耐药结核菌的存在是一而产生耐药突变菌株。耐药结核菌的存在是一 种自然现象，对各药耐药的菌株存在频度不一。种自然现象，对各药耐药的菌株存在频度不一。 药物药物发生率发生率 RFPRFP1010 8 8 INHINH、SM

11、SM、EMBEMB1010 6 6 2 2、对不同药物耐药的突变位点不同，因此、对不同药物耐药的突变位点不同，因此 对同时使用的三种抗结核药同时耐药的频对同时使用的三种抗结核药同时耐药的频 率为率为1010-18 -18到 到1010-20 -20，实际上自然状态下几乎 ，实际上自然状态下几乎 是不存在的。当用是不存在的。当用2 2种或种或3 3种药物治疗时，种药物治疗时， 对其中对其中1 1种药物耐药的突变菌株可被另种药物耐药的突变菌株可被另1 1种种 （或（或2 2种）药物杀灭。种）药物杀灭。 （二）不适当的治疗 （1 1）未接触过药物的结核菌引起的临床结核病例，）未接触过药物的结核菌引起

12、的临床结核病例， 体内结核菌的主体菌群是敏感菌。当接触单一体内结核菌的主体菌群是敏感菌。当接触单一 有效药物时敏感菌被消灭，少量存在的突变耐有效药物时敏感菌被消灭，少量存在的突变耐 药菌生长繁殖，最后成为主体菌群。该病例也药菌生长繁殖，最后成为主体菌群。该病例也 就成为对该药的耐药病例。就成为对该药的耐药病例。 1. 1. 临床上有效药物单独治疗是造成耐临床上有效药物单独治疗是造成耐 药病例的根本原因药病例的根本原因 单用异烟肼治疗时产生耐药曲线单用异烟肼治疗时产生耐药曲线 （2 2）不合理的联合造成实际上的单用药）不合理的联合造成实际上的单用药 如采用INH、RFP、PZA方案，对耐INH病

13、例的 快速生长菌来说，早期杀菌相当于RFP单用药。 在联合用药时某种或几种药物剂量不足未能达到 有效杀菌浓度，而使另外一种剂量足的药物成为 单用药。或胃肠道疾病影响药物的吸收，造成某 些药浓度不足以杀灭细菌。 （3 3）药物浓度不足造成的有效药物单用药）药物浓度不足造成的有效药物单用药 （4 4）间断治疗造成的单用药）间断治疗造成的单用药 各药物停止治疗后的抗结核菌后效应持续各药物停止治疗后的抗结核菌后效应持续 时间不同。在停药几天后有些药物已无后时间不同。在停药几天后有些药物已无后 效应作用，就造成后效应时间长的药物的效应作用，就造成后效应时间长的药物的 单用药。如反复间断用药，耐药突变菌比

14、单用药。如反复间断用药，耐药突变菌比 例不断增高，最后成为优势菌。例不断增高，最后成为优势菌。 （5 5）顺次选择用药造成的实际上单用药，对）顺次选择用药造成的实际上单用药，对 治疗失败病例不是更换方案，而是增加或更治疗失败病例不是更换方案，而是增加或更 换一种药物，如此反复顺次选择，使病人对换一种药物，如此反复顺次选择，使病人对 更多的药物产生耐药，包括更多的药物产生耐药，包括MDRTBMDRTB和和XDRTBXDRTB的的 发生。发生。 （6 6）由于药物不良反应或其他疾病影响而不）由于药物不良反应或其他疾病影响而不 能合理应用抗结核药物。能合理应用抗结核药物。 2.2.控制规划及管理因素

15、控制规划及管理因素 （1 1）未能制订和使用科学的方案，医生治疗随）未能制订和使用科学的方案，医生治疗随 意性大，在治疗结核病过程中随意更换药物，意性大，在治疗结核病过程中随意更换药物， 包括滥用包括滥用2 2线药物；线药物； （2 2）不合理的试验性治疗，有时仅单用）不合理的试验性治疗，有时仅单用 INHINH或或 RFPRFP； （3 3）病人缺乏知识和配合，常反复间断用药；）病人缺乏知识和配合，常反复间断用药； （4 4）对病人没有真正实施督导管理；）对病人没有真正实施督导管理； （5 5）药物质量差，或供应不充分）药物质量差，或供应不充分 （6 6）少数病人自购抗结核药物治疗，抗结）少

16、数病人自购抗结核药物治疗，抗结 核药物管理不严，不能实施正规合理核药物管理不严，不能实施正规合理 治疗；治疗； （7 7）由于经济上的原因而中断治疗。）由于经济上的原因而中断治疗。 不适当抗结核治疗的原因 小结：小结： 微生物因素是造成耐药结核病的基础；治微生物因素是造成耐药结核病的基础；治 疗方案的不合理促进了耐药结核病的发生；疗方案的不合理促进了耐药结核病的发生； 控制规划和治疗管理中的问题是发生耐药控制规划和治疗管理中的问题是发生耐药 结核病的主要原因。结核病的主要原因。 耐药主要是人为造成的结果，大部分耐药耐药主要是人为造成的结果，大部分耐药 结核病的发生是可以预防的。结核病的发生是可

17、以预防的。 三、全球耐多药结核病流行现状 全球结核病流行情况 17-18世纪，约 1/5 的 成人死于结核病 1850-1950 10亿人死于 结核病 2000-2009年全球约3亿 新感染结核菌，新发结 核9000万，3000万结核 患者死亡。 2007年全球估算和报告的结核病患者数年全球估算和报告的结核病患者数 估计患者数估计患者数 （万）万） 报告患者数报告患者数 （万）（万） 死亡数（万）死亡数（万） 活动性结核活动性结核 新涂阳患者新涂阳患者- 耐多药耐多药51.151.12.97782.97781515 广泛耐多药广泛耐多药5-3 TB/HIV TB/HIV 14 0 14 0 -

18、45.645.6 全球耐药疫情 WHO WHO估计每年新出现估计每年新出现30306060万万MDR-TBMDR-TB病人，病人， 可能现有可能现有100100万病人。万病人。 l新病人：新病人：10.2%10.2%的病人至少对一种抗结核药的病人至少对一种抗结核药 物耐药，物耐药，MDR-TBMDR-TB耐药率耐药率1.1%1.1%； l复治病人：复治病人：18.4%18.4%的病人至少对一种抗结核的病人至少对一种抗结核 药物耐药，药物耐药，MDR-TBMDR-TB耐药率耐药率 7.0%7.0%。 l世界上很多地区面临世界上很多地区面临MDR-TBMDR-TB局部和大范围局部和大范围 流行的可

19、能性，且一些地区的耐药率高的流行的可能性，且一些地区的耐药率高的 惊人。惊人。 估算耐多药结核病患者数 2007年，全球 511000. 4,000 4,000-9,999 10,000-39,999 100,000 40,000-99,999 无数据 TheboundariesandnamesshownandthedesignationsusedonthismapdonotimplytheexpressionofanyopinionwhatsoeveronthepartoftheWorldHealth Organizationconcerningthelegalstatusofanycoun

20、try,territory,cityorareaorofitsauthorities,orconcerningthedelimitationofitsfrontiersorboundaries. Dottedlinesonmapsrepresentapproximateborderlinesforwhichtheremaynotyetbefullagreement. WHO2009.Allrightsreserved 估算的耐多药结核病患者分布 2007年: 511000 全球MDR-TB高负担国家 20072007年，在估计的年，在估计的5151万例耐多药结核患者中，万例耐多药结核患者中，2

21、727个国家占个国家占85%85%。 耐多药结核病例总数排名第一至第五位的国家是：印度（耐多药结核病例总数排名第一至第五位的国家是：印度（13.113.1万万 ）、中国（）、中国（11.211.2万）、俄罗斯联邦（万）、俄罗斯联邦（4.34.3万）、南非（万）、南非（1.61.6万）和万）和 孟加拉国（孟加拉国（1.51.5万）。万）。 亚美尼亚、阿塞拜疆、孟加拉亚美尼亚、阿塞拜疆、孟加拉 国、白俄罗斯、保加利亚、中国、白俄罗斯、保加利亚、中 国、刚果民主共和国、爱沙尼国、刚果民主共和国、爱沙尼 亚、埃塞俄比亚、格鲁吉亚、亚、埃塞俄比亚、格鲁吉亚、 印度、印度尼西亚、哈萨克斯印度、印度尼西亚、

22、哈萨克斯 坦、吉尔吉斯斯坦、拉脱维亚、坦、吉尔吉斯斯坦、拉脱维亚、 立陶宛、摩尔多瓦共和国、缅立陶宛、摩尔多瓦共和国、缅 甸、尼日利亚、菲律宾、俄罗甸、尼日利亚、菲律宾、俄罗 斯联邦、巴基斯坦、南非、塔斯联邦、巴基斯坦、南非、塔 吉克斯坦、乌克兰、乌兹别克吉克斯坦、乌克兰、乌兹别克 斯坦、越南。斯坦、越南。 2009年4月底前至少报告一例广泛耐多药结核病患者 （XDR-TB）的国家 Theboundariesandnamesshownandthedesignationsusedonthismapdonotimplytheexpressionofanyopinionwhatsoeveronthe

23、partoftheWorldHealth Organizationconcerningthelegalstatusofanycountry,territory,cityorareaorofitsauthorities,orconcerningthedelimitationofitsfrontiersorboundaries. Dottedlinesonmapsrepresentapproximateborderlinesforwhichtheremaynotyetbefullagreement. WHO2009.Allrightsreserved 全球超过全球超过50个国家存在个国家存在XDR

24、-TB 中国结核病疫情现状 中国是结核病高负担国家，肺结核患者人数位居全球第二中国是结核病高负担国家，肺结核患者人数位居全球第二 感染情况（感染情况（20002000年全国流调数据）年全国流调数据） 感染结核杆菌的人口基数大，全人口结核杆菌感染率为感染结核杆菌的人口基数大，全人口结核杆菌感染率为44.5%44.5%，估计全国约有，估计全国约有 5.55.5亿人已感染了结核杆菌亿人已感染了结核杆菌 发病情况（发病情况（20072007年大疫情报告）年大疫情报告） 全国肺结核报告发病率为全国肺结核报告发病率为88.5/1088.5/10万万 传染性肺结核患者报告发病率为传染性肺结核患者报告发病率为

25、32.9/1032.9/10万万 位居甲乙类传染病的前位居甲乙类传染病的前2 2 位位(2001-2007)(2001-2007) 患病和死亡情况（患病和死亡情况（20002000年全国流调数据）年全国流调数据） 全国活动性肺结核患病率为全国活动性肺结核患病率为367/10367/10万，涂阳肺结核患病率为万，涂阳肺结核患病率为122/10122/10万，估算全万，估算全 国有活动性肺结核患者国有活动性肺结核患者450450万，其中涂阳肺结核患者万，其中涂阳肺结核患者150150万万 我国结核病死亡率为我国结核病死亡率为9.8/109.8/10万，肺结核病的死亡率为万，肺结核病的死亡率为8.8

26、/108.8/10万，估计全国每年万，估计全国每年 有有1313万人死于结核病万人死于结核病 2000-2008年我国肺结核报告发病情况 根据根据2007-20082007-2008年全国耐药结年全国耐药结 核病基线调查结果估算，我核病基线调查结果估算，我 国每年新发国每年新发肺结核患者的耐肺结核患者的耐 多药率为多药率为8.328.32，广泛耐药，广泛耐药 率为率为0.680.68。据此估计每年。据此估计每年 新发新发耐多药结核患者耐多药结核患者1212万，万， 其中涂阳耐多药结核患者其中涂阳耐多药结核患者8 8万万 例，例，广泛耐药患者近广泛耐药患者近1 1万万 患者数量（万）患者数量（万

27、） 20072007年中国报告年中国报告 新发肺结核患者新发肺结核患者130130万例；复治肺结核患者万例；复治肺结核患者1818万例万例 五、耐多药结核病的控制措施五、耐多药结核病的控制措施 “蓄势待发的流行病（传染源数量蓄势待发的流行病（传染源数量 庞大）庞大）” “不受边界限制的致命传染病（所不受边界限制的致命传染病（所 有人都可能感染结核菌，目前对有人都可能感染结核菌，目前对 XDR-TB几无有效治疗药物）几无有效治疗药物）” 传染病流行的包括三个环节：存在传染源、 有合适的传播途径、有易感人群。所以对 传染病流行控制就是采取包括消灭传染源、 切断传播途径和保护易感人群的综合措施。 肺

28、结核是一种由结核杆菌引起的慢性呼吸 道传染病，由于人群对结核菌普遍易感、 传染源数量庞大、传播途径易于实现及结 核病本身的特点，又没有有效的疫苗可预 防结核感染或发病，使得对非耐药结核病 流行的控制主要表现为消灭传染源及时 发现并有效地治疗活动性肺结核患者使其 丧失传染性。 而人类对结核病化学治疗的过程就 是对抗结核菌耐药性的过程 自从1943年第一个用于治疗结核病的药物 问世以来，耐药的发生率就不断上生。耐 多药结核病的出现始于20世纪70年代利福 平的广泛使用。为了有效治疗结核病，防 治耐药结核病的发生，人们不断探索合理 有效的治疗方案和管理措施。 TB治疗方案的演变 19502005 1

29、952 第一个治疗方案： 链霉素 PAS 异烟肼(H) 1963 发现了利福 平(R) 1974 BMRC试验 添加R和Z 1970 1954 发现了吡嗪酰胺(Z) 但产生肝毒性 疗程为12至24个月 60年代以前的标准治疗方案，基于1952年的药物 1970 BMRC 试验 添加R 疗程缩短至9个月 标准治疗方案标准治疗方案 2个月个月：R,H,Z,E + 4 个月个月：R,H 疗程缩短至6个月 1980 1960 1946 链霉素首次 用于治疗结 核 1998 批准了利福喷 丁 1961 发现了乙胺丁 醇(E) 对耐多药流行的控制 由于治疗MDR-TB的二线抗结核药品种类缺乏且价 格昂贵、治疗时间长、治疗失败率较低、可能导致 XDR-TB；如果感染控制不力还可将MDR-TB和XDR-TB传 播给其他患者、医务人员和工作在聚集性场所及大型 社区的人员，尤其在HIV高流行区域。 因此对于MDR-TB流行的控制，是包括如何防止 MDR-TB的发生、控制传染源治疗MDR-TB患者、感染 控制切断传播途径和保护易