《哮喘的合理用药》PPT课件

1、哮喘的合理用药 糖皮质激素、茶碱、抗生素、退热镇痛剂、镇静剂在哮喘时的误区 2014.10.9 苏州 盛锦云 病例介绍： 问题： 抗生素的应用（包括退热镇痛剂） 糖皮质激素 茶碱 镇静剂 2.5岁者不用LABA 3.P35原文：儿童不用茶碱（静脉） 4.糖皮质激素是治疗哮喘的基石：吸入疗法是治疗哮喘的首 选方案 内容 2.抗生素的应用：毛支、病毒诱发喘息、喘支、喘肺、哮喘发病机制： 直接损伤 间接损伤 此炎非那炎 早期不合理应用的后果 3. 皮质激素： 全身糖皮质激素与局部糖皮质激素的异同，此炎非那炎 全身应用与局部应用的不同 GINA2014年的主张 茶碱在治疗 内容 4.茶碱在治疗哮喘中的

2、地位： 历史地位：经典解痉剂 现时地位：抗炎症反应的主要地位 原因：安全窗、效果 5.退热剂的应用（见抗生素章节） 退热镇痛剂（见抗生素章节） 镇痛剂的禁用 病例： 朱某某 男 5岁 咳嗽5天，喘3天，加重半天。两岁起反复咳喘至今已无数次。感冒后 即咳，随后喘，每年5-6次。反复静滴抗菌素、激素3-7天。能缓解， 每年换季加重。 端坐呼吸18次/分钟，呼气延长。心率100次/分钟，双肺满布喘鸣音及 湿罗音，无青紫。心腹（-）。 9/L, N 45.2% 诊断：哮喘急性发作合并肺炎。 处理： 5%GS500ml+头孢克洛750mg+地塞米松5mg, 静点qdx2d。 5%GS100ml+氨茶碱2

3、00mg 静点 沙丁胺醇300mg吸入 强的松5mgX20 2片 bid x3d 博利康尼 片 tid 儿童支气管哮喘治疗中 用药方面的几点误区 苏州大学附属儿童医院 盛锦云 婴幼儿喘息的病因婴幼儿喘息的病因 常见病因常见病因少见病因少见病因罕见病因罕见病因 感染感染支气管肺发育不良支气管肺发育不良闭塞性细支气管炎闭塞性细支气管炎 变态反应变态反应气道异物吸入气道异物吸入先天性血管发育异常先天性血管发育异常 哮喘或反应性气道疾病哮喘或反应性气道疾病充血性心力衰竭充血性心力衰竭 胃食管返流胃食管返流囊性纤维化囊性纤维化 阻塞性呼吸睡眠暂停阻塞性呼吸睡眠暂停免疫缺陷病免疫缺陷病 纵隔肿瘤纵隔肿瘤

4、原发性纤毛运动障碍原发性纤毛运动障碍 气管支气管异常气管支气管异常 声带功能障碍声带功能障碍 Lisa NW. The diagnosis of wheezing in children.Am Fam Physican,2008,8(77):1109-1114 AB-病因以病毒为主： 合胞病毒 人偏肺病毒 鼻病毒 付流感病毒（） 流感病毒（甲乙） 肠道病毒 其次为支原体、衣原体 白三烯在气道炎症中扮演重要角色白三烯在气道炎症中扮演重要角色 嗜酸细胞聚集嗜酸细胞聚集气道壁肿胀气道壁肿胀 支气管收缩支气管收缩粘液分泌增加粘液分泌增加 ?2活力 上皮细胞受损 保护介质受损 感觉神经末梢暴露 中性肽链

5、内切酶 P物质 神经性炎症 M2受体功能障碍 增加乙酰胆碱反应 激肽 上皮细胞 IL 6 B-和T细胞 IL 8 中性粒细胞 GMCSF MIP-1 RANTES NO Th1抑制抑制 IL4 IL5 嗜酸性 粒细胞 IgE CDB Th2 表达表达 IF N? 巨核细胞巨核细胞 IF N-? IL1? IL 6 TNF 嗜碱粒细胞 LTC4 组胺释放 PAEDLATRIC RESPIRATORY REIEWS(2003)4，184-192 病毒，喘息 和哮喘的关系 13 哮喘的本质哮喘的本质-此此“炎炎”非那非那“炎炎” Inflammation 非特异性变态反应炎 症 嗜酸性细胞浸润为主

6、吸入糖皮质激素为主 的抗炎治疗 Infection 特异性炎症： 红，肿，痛，热 中性粒细胞浸润为主 抗生素抗感染治疗为主 抗炎症反应药物抗炎症反应药物 糖皮质激素 抗白三烯受体阻滞剂顺尔宁 抗粘附因子阻滞剂开瑞坦 肥大细胞膜稳定剂色甘酸钠 抗IgE抗体 抗IL5抗体 不合理应用抗菌素的后果不合理应用抗菌素的后果 Acetaminophen and /or antibiotic use in early life and the development of childhood allergic diseases-jiu-yao wang . International Journal of

7、Epdiemiology 2013;42:1087- 1099 胆碱能神经亢进是哮喘急性发作时 平滑肌收缩，气道痉挛的机制之一 粘液分泌过多粘液分泌过多 嗜酸性细胞嗜酸性细胞 肥大细胞肥大细胞 抗原抗原 Th2 Th2 细胞细胞 血管扩张血管扩张 新血管形成新血管形成 血浆渗出血浆渗出 水肿形成水肿形成 中性粒细胞中性粒细胞 粘粘 液液 栓栓 巨噬细胞巨噬细胞/ / 树突状细胞树突状细胞 平滑肌收缩平滑肌收缩 肥大肥大 / / 增生增生 胆碱能反射胆碱能反射 上皮脱落上皮脱落 上皮纤维化上皮纤维化 感觉神经激活感觉神经激活 神经激活神经激活 Barnes PJ.Nat Rev Drug Dis

8、cov 2004;3:831-44. 气道高反应的根据 动物实验依据 实际病例的依据 气道高反应 喘息性疾病反复发作的关键 RSVRSV感染引起气道高反应性持续至少2121天 南京医科大学学报. 2002;22(5):379-381, 400 * * * * * * 研究豚鼠感染呼吸道合胞病毒(RSV)后不同时间内肺组织M胆碱能受体数量和 功能的改变。通过鼻内滴入RSV，建立RSV感染豚鼠的动物模型，用放射配基 结合分析法测定肺组织M胆碱能受体的数量和亲和力 RSV感染豚鼠肺组织M受体数量显著增加 两组相比 * RSVRSV感染引起气道高反应性持续至少2121天 南京医科大学学报. 2002;

9、22(5):379-381, 400 * * * * 研究豚鼠感染呼吸道合胞病毒(RSV)后不同时间内肺组织M胆碱能受体数量和 功能的改变。通过鼻内滴入RSV，建立RSV感染豚鼠的动物模型，用放射配基 结合分析法测定肺组织M胆碱能受体的数量和亲和力 RSV感染豚鼠肺组织M受体亲和力显著升高 两组相比 * P0.01 病例分享：肺功能检查 病例分享：肺功能检查 抗生素的应用： 1. 病毒诱发喘息（毛支、喘支、喘肺、哮喘） 发病机理：直接损伤 间接损伤 肺炎要用抗生素 动物实验及临床病例均证实 毛细气管炎气道高反应性 持续存在至少21天 糖皮质激素： 4.GINA2014的主张（足量吸入能替代/部

10、分替代全身） 27 此此“皮皮”非那非那“皮皮” 吸入糖皮质激素 BDP：二丙酸倍氯米松 BUD：布地奈德 FP： 丙酸氟替卡松 全身皮质激素 地塞米松；氢化可的松；琥珀酸氢化可的松； 甲基强的松龙； 二丙酸倍氯米松二丙酸倍氯米松 Beclomethasone dipropionate 糖皮质激素糖皮质激素 H CI H H 布地奈德布地奈德 Budesonide X Y O HO Y X D 17 16 D CH2OCOC2H5 C=O OCOC2H5 Me CH2OH C=O O O C H C3H7 氟替卡松氟替卡松X Y Fluticasone F F propionate SCH2F

11、 C=O OCOC2H5 Me 受体结合力受体结合力 药名药名 大鼠组织大鼠组织 人肺组织人肺组织 周身用周身用 氢化可的松氢化可的松 强的松龙强的松龙 地塞米松地塞米松11 吸入用吸入用 二丙酸倍氯米松二丙酸倍氯米松 丙酸倍氯米松丙酸倍氯米松 布地奈德布地奈德 氟替卡松氟替卡松1818 人皮肤变白作用人皮肤变白作用 1 600 450 980 1200 31 吸入型糖皮质激素吸入型糖皮质激素 Pedersen 52(39): 134 期望效果期望效果 副作用副作用 效应效应 剂剂 量量 利：弊比值利：弊比值 糖皮质激素作用的非基因（非经典）途径糖皮质激素作用的非基因（非经典）途径 通过细胞膜

12、糖皮质激素受体介导通过细胞膜糖皮质激素受体介导 激素与细胞膜非特异性相互作用激素与细胞膜非特异性相互作用 快速作用快速作用 吸入糖皮质激素非基因血管效应机理 非经典途径的机理之一 摄取摄取-1 （再利用）（再利用） 交感神经元交感神经元 去甲肾上腺素去甲肾上腺素 a1-肾上腺受体肾上腺受体 平滑肌细胞平滑肌细胞 糖皮质激素糖皮质激素 摄取摄取-2 （新陈代谢）（新陈代谢） 1、Wanner A, Horvath G, Brieva JL,et al.Proc Am Thorac Soc. 2004;1(3):235-8. 2、Mendes ES,Pereira A,Danta I,Duncan

13、 RC,et al.Eur Respir J. 2003 Jun;21(6):989-93. 非基因血管效应机理：吸入型糖皮质激素与细胞膜特殊位点结合，抑制气道血管 平滑肌细胞的神经元外单胺转运蛋白，提高与-肾上腺素受体结合的去甲肾上腺 素浓度，导致气道血管平滑肌收缩，从而减少气道血流 毛细血管壁通透性增加 大量炎症介质释放 毛细血管平滑肌收缩 血管壁通透性恢复 炎症介质 Engel T, et al (1991) 55 60 65 70 75 0123456789 布地奈德布地奈德 1600 g 安慰剂安慰剂 Time (hours) p=0.001 for area under the c

14、urve FEV1 (% predicted normal) 单剂量布地奈德迅速改善 FEV1 Nebulized vs IV Salbutamol n=47 GINA：治疗哮喘的方法以吸入为主 为什么？快、好、省、副作用小 治疗哮喘最好的方法是吸入治疗哮喘最好的方法是吸入 解痉止喘 消炎 血循环血循环 血循环血循环 肺肺 肺肺 口服口服 注射注射 吸入吸入 37 婴幼儿病毒感染后喘息的规范治疗婴幼儿病毒感染后喘息的规范治疗 毛细支气管炎患儿气道高反应性持续存在毛细支气管炎患儿气道高反应性持续存在 气道高反应性持续存在可能导致再次发气道高反应性持续存在可能导致再次发 作作 茶碱： 解痉抗炎 2

15、.GINA2014中的指征：抗炎5mg/日缓释茶碱 3.原因：安全窗、效果 Chapter3.Treating asthma to control Chapter3.Treating asthma to control symptoms and minimize risksymptoms and minimize risk Page35: Theophylline should not be used in children. 43 儿童成人茶碱半衰期清除率 1/2 CL/Kg/h 成人 儿童 44 茶 茶 +酮 p 45 氨(茶碱) 氨(茶碱)+红 血清茶碱浓度与疗效、毒性的关系 茶碱浓度茶

16、碱浓度 疗效疗效毒性毒性 umol/hmg/L 17120次/分 呼吸急促、惊厥 220-33040-60绝对中毒浓度 中枢神经症状、 心律不齐、惊厥 33060昏迷乃至死亡 男 12岁 48kg 150cm 哮喘未控制急性加重来院急诊，以往治疗 依从性差、不规范 R. 18 呼气长, P. 100次/分 N.380 P.120 pre 22% 首先吸入 BIS (1.0mg) 2ml 静脉甲基强的松龙 80mg 0.9% NaCl 100ml 20分钟1次 x 2次 （或3次） 静脉点滴 吸药前 呼气峰流速PEF：120 （N. 380） 380-120=260 pre为22% 吸药后 呼气

17、峰流速PEF上升到180 （N. 380） 380-180=200 pre为42% 25% MgSO4 10ml 5% G.S. 100ml *不允许立即静脉点滴氨茶碱 静脉点滴 氨茶碱 负荷剂量： 4-6mg/kg 缓慢静脉注射 维持剂量：以每小时的速率静滴 有效、安全的血药浓度范围：有效、安全的血药浓度范围：6-15mg/L 注意事项： 1.老人、幼儿、心、肝、肾功能障碍以及甲亢病人慎用 2.甲氰咪胍、大环内脂类和氟喹诺酮类药物等对其清除率的 影响 3.茶碱与糖皮质激素合用有协同作用，但茶碱与2受体激动 剂联用时可能增加心律失常和对心肌的损害 按负荷量给氨茶碱: 5mg/kg （一周内未使用过茶碱药物者） （问不清是否使用过茶碱药物者） 体重：用茶碱时要按标准体重标准体重计算 10岁男孩标准体重为12 x 2+8=32kg + SD=38KG 不能按现有48kg计算 5mg x 38kg=190mg（未使用茶碱药物） 3mg x 38kg=114mg（不明确是否使用过） 5% G.S. 100ml 氨茶碱（190mg110mg） 静脉点滴 按维持量给氨茶碱: 0.6mg x 38kg x23小时 5% G.S. 500ml 氨茶碱 400mg 6-7滴