第十四章T细胞介导的细胞免疫应答

1、第十四章适应性免疫应答一T细胞介导的细胞免疫应答本章教学大纲【目的要求】1. 掌握适应性免疫应答的概念和组成；细胞 免疫应答的概念；T细胞的抗原识别方式， 细胞活化两个信号的刺激；T细胞介导的特 异性免疫应答效应。2. 熟悉TD抗原处理和加工；抗原提呈的 MHC限制性。3. 了解T细胞活化信号的转导及基因表达。【教学内容】1适应性免疫应答的概念和组成；细胞免疫应答 的概念。2. TD抗原的加工，抗原提呈和T细胞识别抗原的 MHC限制性。3. T细胞活化两个信号的刺激和黏附分子的作用; T细胞活化信号的转导及基因表达。4. CD8CTL介导的特异性免疫应答效应（主要清 除严格胞内寄生的病原微生物

2、和肿瘤细胞）。5. CD4Thl细胞介导的特异性免疫效应（主要通 过M（p清除胞内寄生菌）。免疫应答概述抗原物质进入机体，激发免疫系统发生一系列反应以排除抗原的过程。即免疫细胞识别、摄取、处理抗原，继而活化、增殖、分化，产生免疫效应 的过程。二、免疫应答类型1撮据效应机理分为体液免疫：B细胞活化产生特异性抗体发挥免疫效应。 细胞免疫：特异性T细胞活化发挥免疫效应。2 根据效应结果分为生理性免疫应答：清除有害物。病理性免疫应答：引起组织损伤或功能障碍。3 根据来源分为天然性免疫 适应性免疫特异性免疫应答、基本特征*特异性：针对某种抗原产生的抗体或效应细胞，发生的免疫应答。*记忆性：初次接触某种抗

3、原后，免疫系统可长期保 留对该抗原的“记忆性”，发生再次免疫 应答。*识别“自己”和“非己”:个体发育过程中产生。二、特异性免疫应答阶段抗原识别免疫细胞活化免疫效应三、发生部位一外周免疫器官皮肤9淋巴循环9淋巴结抗原静脉T脾I 口服或吸入9粘膜局部9粘膜下淋巴细胞免疫应答概述抗原駅黠蠶蠢勰蘿f豔f清除的过程。二、活化阶段 抗原识别阶段T细胞活化、增殖、分化阶段免疫效应阶段第一节T细胞的抗原识别:初始a0T细胞TCR与APC表面提呈的MHC 肽复合物结合。识别特点：a|3T细胞识别抗原具有MHC限制性。CD4+apT细胞识别APC递呈的MHC II肽 复合物。CD8+apT细胞识别APC递呈的M

4、HC I 肽 复合物。T细胞抗原提呈细胞不识别（抗原肽不同）TCR抗原X抗原提呈细腕i-riTMjiinhgrz识别 （MHCV 抗原 x）MHO3T细胞-抗原提呈细胞间相互作用的MHC限制性抗原提呈细胞不识别（MHC不同）y 原 抗R 3 c C T HMT细胞图14-2外源性抗原和内源性抗原的产生细歯图14-2外源性抗原和内源性抗原的产生内休-落酶休中降解的细闔蓉転X细苗抗山图14-2外源性抗原和内源性抗原的产生图14-2外源性抗原和内源性抗原的产生外源性抗朋豳体内源性抗原RNA憊染Q病毒C?ER图14-2外源性抗原和内源性抗原的产生一、T细胞对APC -MHC-I分子提呈抗原的识别-存在

5、于胞浆中的内源性抗原（如病毒和细菌感染细胞后，在细胞合成蛋白类物质，及肿 瘤细胞抗原等）首先被宿主APC内蛋白酶类 降解成小肽片段，再与MHC-I类分子形成复合 物,提呈给CD8+T细胞。图14-2外源性抗原和内源性抗原的产生内源性抗原的加工及提呈过程jrfnnii:?rwy二、T细胞对APGMHGII分子提呈抗原的识别通过吞噬和吞饮作用摄取内化到细胞囊泡系 统(vesicular system)的外源性抗原(如细 菌代谢产物及其它可溶性蛋白质抗原等)， 在细胞内被溶酶体酶降解成含1030个氨基 酸残基的小肽片段，与内质网上的MHC-II类 分子结合形成复合物，提呈给CD4+T细胞。细胞表面抗

6、原降解外源性抗原内质网Iff 屈MHC II类分子“链APC外源性抗原的加工及提呈过程第二节T细胞的活化是一个包括接受信号刺激、信号转导、细胞内酶的适化，基因转录表达等在内的连续的复杂过程。 一、T细胞活化的信号刺激1T细胞活化的双信号刺激信号第一信号第二信号T细胞TCR和CD28CD4/CD8APCMHG肽B7复合物(B7l、B7.2)2T细胞活化中粘附分子的辅助作用T细舱(1? LFA-1 CD2 ICAM-3 4-lBB(CD137) (2)CD40L(活化)APCICAM-1JCAM-2LFA-3DC-SIGN(DC)4-1BBLCD40(活化)辅助作用(1) 维持抗原特异T细胞与AP

7、C的结合时间，有益于T 细胞活化、增殖、分化成效应T细胞。(2) 传送活化信号给T细胞，进一步刺激T细胞克隆增殖。活化的APC表达B7分子增加。Tcellp56LckCD28CD2LFA-1TCRCD4IL-1IL6 TN FaIL12IL-15B7-1/B7-2 (CD80/CD86)IFN7GM-CSFIL-4TNFpLFA-3，CAM-1 C，3SS (CD48)APCT细胞活化中粘附分子的辅助作用3T细胞活化中IL2的作用卩2是T细胞的生长因子，对T细胞的活化是必需的。 十作用促进T细胞增殖，分化。2）机制T细胞（启动后进入G1期）9分泌IL-2,表 达IL-2R 9自分泌作用9细胞增

8、殖周期 继续进行，促进T细胞分化。3）特点CD8+T细胞的活化较CD4+T细胞需要更强的协同刺激信号，IL2对此起重要作用。IL-2T细胞活化中IL2的作用T细胞的活化过程第三节T细胞介导的特异性免疫效应介导特异性免疫效应的T细胞Thl细能CTL细胞一、CD4+Thl细胞介导的特异性免疫效应主要免疫效应功能活化巨噬细胞更有效地破坏细胞内寄生微生物,介导迟发型超敏反应o通过诱导活化B细胞产生调理性抗体，通过调理作用杀伤靶细胞，如肿瘤细胞等。(-)诱导巨噬细胞活化一介导迟发型超敏反应十巨噬细胞活化的两个信号1) CD4+Thl细胞分泌的巨噬细胞活化因子IFNy对巨噬细胞的作用。2) CD4+Thl

9、细胞表面的CD40L与巨噬细胞表面的CD40分子结合。2Thl细胞募集巨噬细胞到感染部位1）分泌IL3和GM-CSF：刺激骨髓内新单核细胞的产生。2）分泌TNF-a?OTNF-p：扩张血管和改变血 管内皮细胞粘附分子（如ICAM-1）的表达， 分泌MCP-1 9吸引聚集巨噬细胞。活化 CD40分子和TNF受体表达增加，TNF-a分泌9协同I FNy增加巨噬细胞抗胞内微生物作用o B7分子和MHC II分子的表达增加。活化的Th4细胞qpTh1细胞在抗胞内病原体感染中的作用（-）辅助CTL活化增殖 CD8+T细胞的活化和增殖需要CD4+T细胞分泌的IL-2的刺激，没有IL-2的作用，CD8+CT

10、L的克隆扩增是不可能的，IL2并可 提高CD8+CTL的杀伤活性。此外，前体CD8+CTL的分化尚需要Th2细胞分泌的IL6,才能分化为效应CD8+CTL。这就是Th细胞的辅助作用o（三）辅助B细胞产生调理抗体 CD4+Thl细胞通过分泌IFNy和IL2,可辅助 B细胞产生调理抗体，此类抗体一般为地G1 和IgG3亚类。该抗体同带有相应抗原的靶细 胞结合成免疫复合物，再通过与表达CR或FcyR的呑噬细胞和NK细胞结合，促进对靶抗原的破坏、清除。CD4+Thl细胞9 IFN*和IL-29B细胞夕调 理性抗体（IgGl和地G3亚类）+靶细胞9结合 CR或FcyR（吞噬细胞和NK细胞）9破坏、清 除

11、靶抗原。二、CTL介导的特异性免疫效应击杀伤表达同MHC I类分子结合的特异性抗原的靶细（一）特异性细胞毒效应靶细胞特点（1）病原体在感染细胞内增殖；1）不被所感染的细胞破坏；2）不能接触细胞外的抗体。（2）MHCI类分子表达下降。靶细胞：胞内寄生的病原体（主要为病毒）的感 染细胞和肿瘤细胞等。1. CTL对靶细胞的杀伤特点 CD8+CTL特异识别靶细胞表面的MHC-I分子 和结和在MHC-I分子抗原沟槽上的特异性抗 原肽。如果靶细胞上的MHGI分子丢失或变 异，CD8+CTL细胞则不识别和杀伤靶细胞。2. CTL对靶细胞的杀伤过程（1）识别（2）致死性攻击D穿孔素依赖性机制破坏细胞膜。1）

12、CD8+CTLT特异识别MHC I-肽复合物（靶细 胞表面）9释放活性溶解颗粒9毒性蛋白质（穿孔 素）9形成膜孔道9细胞死亡。2）颗粒酶（颗粒酶B）9进入靶细胞（通过膜孔道）9胱门蛋白酶（caspases, CPP- 32）活化 -CAD活化9降解DNA。注： CAD “ caspase activatable deoxy-ribonuclease穿孔素非依赖性机制一诱导细胞凋亡Fas/FasL冽亡底物活化后的凋亡效应分子X;周亡CD8+CTL杀伤靶细胞机制CTL活化杀伤靶细胞CTL解离及靶细胞处理提呈抗原CTL结合抗原肽:MHC 1类分子复合物（颗粒酬雾孔氧FasL/Fas）靶细胞死亡CTL

13、杀伤靶细胞的过程CTL与靶细胞表面 抗原肽:MHC I类 分子复合物结合细胞受到致死性打击 DNA断裂解离的CTL继续杀 伤其他靶细胞靶细胞（凋亡）CTL诱导靶细胞程序性死亡E氓如Si T-f IEinriibiology o(-)分泌细胞因子的效应1. IFN-y(1)直接抑制病毒复制;(2)诱导MHCI类分子表达;(3)活化巨噬细胞等。2. TNF-a和TNF卩(1)协同IFN-y活化巨噬细胞;(2)与其受体TNFR-1结合诱导杀伤靶细胞。识别阶段CD4仃细胞识别扰原活化、増殖、分化阶段CD4*T活化、增殖、分化效应阶段效应口4释放（3心介导0叩ur :叙1 细胞免疫应答的基本过程nwun

14、i-xiv识别阶段活化、增殖和分化阶段效应阶段Ag与免疫细胞间的相互作用免疫细胞间的相互作用效应细胞和效应分子与靶细胞（或靶分 子）间的榕互作用抗原的摄取 处理和加工、 提呈及识别脇豆体的交联、膜信号的产生与传递、细胞增殖、活化与分化和生物活性介廉的合成与释放效应细胸和效应分子对靶细胞或靶分子 的排异作用、引起组织的损伤作用（炎症） 和免疫应答的调节APC抗原一 TBT细胞与B细胞的增殖与分化 抗体的产生与释放 细胞阂子的产生与释放 效应T细胞的产生tl免疫记忆细胞的产生免疫 病理免疫保护-抗感染 -抗肿瘤 -目身免疫 -变态反应-移植排斥 L移植物抗宿主反应免疫増强系统：补体分子、细胞因子.NK细胞 肥大细腕、M氛粒细胞系 红细胞、血小板免疫应答的基本过程CD8叮细胞细胞毒性T细胞(CTL)CD4订细胞效应