23盐酸环丙沙星的生产工艺

1、 文件编号：SOP-MF-301-00XXX药业 盐酸环丙沙星生产工艺流程起草人： 起草日期： 年 月 日审阅人： 审阅日期： 年 月 日审核人： 审核日期： 年 月 日批准人： 批准日期： 年 月 日执行日期： 年 月 日分发部门：质量保证部2份目录1产品概述411产品名称412产品结构式413执行标准414理化性质415药理作用416包装规格52物料的规格和质量标准 53化学反应式和工艺流程图 731（1）主反应（2）副反应 732工艺流程图 94工艺过程 1241配料比 1242工艺操作过程 1243重点工艺控制点 1344异常现象的处理和有关注意事项 145中间体和半成品质量标准和检验

2、方法156技术安全与防火（包括劳动保护、环境卫生）1661安全防火防毒制度和工艺卫生、劳动保护制度1662危险化学品的防护和救治257综合利用与“三废”治理308操作工时与生产周期319劳动组织与岗位定员3110设备一览表及主要设备生产能力 3111原辅材料、动力消耗定额和技术经济指标 3212物料平衡 34附录附页正文1产品概述11产品名称中文名：盐酸环丙沙星拼音名：yan suan huan bing sha xing英文名：Ciprofloxacin Hydrochloride Tablets化学名：1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-4(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸盐酸盐一水

3、合物12产品结构式分子式：C17H16FN3O3HClH2O分子量：结构式：13执行标准中国药典2010二部 720-72214理化性质：本品为白色至微黄色结晶性粉状；几乎无臭，味苦。本品在水中溶解，在甲醇或乙醇中极微溶解；在丙醇、乙酸乙酯或二氯甲烷中几乎不溶。15药理作用：盐酸环丙沙星具有广谱抗菌作用，对大肠杆菌、克雷伯氏菌和其它肠杆菌种阴性杆菌具有较强的抗菌活性，对绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌以及肺炎双球菌、甲型溶血链球菌、乙型溶血链球菌等的抗菌作用优于诺氟沙星、甲磺酸培氟沙星，但对链球菌属的抗菌作用不及青霉素类抗菌素。抗菌作用机制为抑制细菌DNA螺旋酶，抗菌作用为杀菌型。与其它抗生素无交叉耐

4、药性，对-内酰胺类、氨基糖甙类、磺胺类耐药菌对本品仍敏感。16包装规格：/片 /片包装材料：铝塑纸贮藏：遮光，密封保存2物料的规格和质量标准物料名称物料编号规格标准编号质量指标特殊要求包装规格项目指标3,4-二氟苯胺Y-01药用QA-301-00相对密度闪点12686225Kg/包乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯Y-02药用QA-302-00相对密度折射率107146025Kg/包十六烷Y-03药用QA-303-00相对密度闪点13525Kg/包DMFY-04药用QA-304-00相对密度折射率闪点09445142695825Kg/包溴代环丙烷Y-05药用QA-305-00相对密度折光率闪点15121

5、460-625Kg/包冰醋酸Y-06药用QA-306-00相对密度闪点1053925Kg/包浓盐酸Y-07药用QA-307-00相对密度1225Kg/包DMSOY-08药用QA-308-00相对密度闪点折射率1095895147725Kg/包哌嗪Y-09药用QA-309-00折射率闪点1446010925Kg/包Pvc薄膜 B-01非结晶性材料PTP铝箔B-02复合材料3化学反应式和工艺流程图31（1）主反应6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯 2531927-哌嗪基-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉

6、羧酸 2531-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯 281乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯3，4-二氟苯胺（2）副反应32工艺流程图3,4-二氟苯胺乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯反应产物十六烷取代冷却过滤化合物1化合物1DMF搅拌溴代环丙烷取代化合物2冷却过滤化合物2水冰醋酸浓盐酸氧化化合物3冷却过滤冰水化合物3DMSO无水哌嗪搅拌冷却醋酸调PH过滤DMF重结晶产物4工艺过程41配料比：（质量比）3，4-二氟苯胺：乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯：十六烷=1：1617：4988化合物1：DMF：溴代环丙胺=1：71：008化合物2：水：冰醋酸：浓盐酸=1：5：16：18化合物3：DMSO：

7、无水哌嗪=1：58：1642工艺操作过程 （1）、6，7-二氟-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯的制备在四颈瓶中加入3,4-二氟苯胺，乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯搅拌，缓慢升温至130，加入十六烷，缓慢升至250，反应80Min,冷却，过滤，得咖啡色晶体，P250,产率97%（2）、1-环丙基-6，7-二氟-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯的制备化合物(1)，DMF，搅拌，在80滴加溴代环丙烷，在DMF中的溶液，反应8h，过滤，冷却，得白色晶体P：175178 产率78.23%(3)1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸的制备取化合物（2）克，加入水，冰醋酸，浓盐

8、酸，80反应2h，倒入冰水中，得白色固体，过滤，水洗，干燥得白色粉末P:206210 产率 8226%（4）7-哌嗪基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸的制备取化合物（3），加入DMSO，无水哌嗪，在搅拌条件下95反应6h，冷却，用醋酸调PH=7，过滤，得淡黄色粉末，用DMF重结晶，烘干得P:2592615 产率8226%43重点工艺控制点工艺：项目要求监测频次执行标准T缓慢升温至1303岗位缓慢升温至250在80滴加溴代环丙烷95搅拌ph第（4）步中醋酸调PH=73岗位反应终点控制比色法44异常现象的处理和有关注意事项安全：见62意外：停水，停电时,紧急切断反应进料，应

9、防止反应和各部压力升高，及时撤压。停水后，要防止设备超温、超压，应适当关小冷却水出口阀(不要关死)，供水恢复后缓慢开大进、回水阀，防止水急速进入，突然涨缩，损坏设备。-5中间体和半成品质量标准和检验方法中间产品名称标准编号检验标准编号质量指标含量检验标准杂质限度6，7-二氟-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯QA-310-00Y-0197%气相色谱1-环丙基-6，7-二氟-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯QA-311-00Y-02%气相色谱1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸QA-312-00Y-03%气相色谱7-哌嗪基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-

10、氧-3-喹啉羧酸QA-313-00Y-04%气相色谱6技术安全与防火（包括劳动保护、环境卫生） 61安全防火防毒制度和工艺卫生、劳动保护制度（1）安全防火防毒制度1目的:为加强对公司的安全管理，防止火灾、爆炸、有毒事故的发生，保障公众生命、财产安全，保护环境，根据国家及有关部门的法律、法规，结合本公司实际，制定本制度。2范围: 公司所辖范围内。3职责:3.1安全环境管理委员会负责公司日常防火、防爆、防毒的安全检查工作。3.2生产部负责生产区域的安全操作。3.3各部门负责人应对本部门人员的工作情况进行检查和监督。3.4相关部门根据各部门职责，做好防火、防爆、防毒工作。培训：员工上岗前必须接受安全

11、、管理、职业健康培训，经考核合格，方可上岗。4.1.2 定期对员工进行安全、管理、职业健康培训教育，具体按安全教育、培训危险化学品仓储场所要设置明显的标志，注明品名、特性、防火措施和灭火方法，并配备必要的消防安全管理：4.4.1装卸作业前，应了解货物的理化性质、防护方法和装卸操作注意事项，并穿戴规定的防护用具。4.4.2装卸前，要首先接好静电接地线，车辆发动机要熄火，雷雨天气应停止装卸货物。4.4.3装卸作业时，操作人员应掌握操作程序和防火、防爆、防毒要求，精心操作，防止货物渗漏、外溢。4.4.4装卸时，应根据货物的性质，控制货物流速，以防止因流速快而造成静电荷积聚，产生静电火花。4.4.5任

12、何不按操作规程的操作将受到严肃处理。4.5施工管理：4.5.1所有作业人员应按危险化学品安全管理安全管理和制度和规定，如有违犯，按规定进行处理。4.5.3对重点施工作业，应制定施工安全方案，进行重点监护，做到监护人员、消防器材、安全措施“三落实”。4.6车辆管理：4.6.1车辆进入库区，必须佩戴防火帽，安装静电导除装置，并应保持足够的安全距离，不准堵塞消防消防器材、设施设备管理：消防器材、设施设备管理应按消防火灾职业健康安全的警示标识。4.8.4对作业现场的员工应每年进行一次健康查体，对接触剧毒或长期暴露于有毒有害作业环境的员工应根据所接触化学品种类，增加检查项目。4.8.5公司应配备必要的防

13、毒器材、装备，并对员工定期进行防毒培训和防毒演练。4.9安全检查：检查工作一般分日常检查、定期检查和临时检查三种。日常检查是指作业人员在工作前与工作结束时必须进行安全检查，安全环境管理委员会事务局巡查人员按的事务局巡查方式巡查；定期检查是公司安全环境管理委员会成员、部门管理人员应以周或月对仓库和车间进行重点检查；临时检查是指风雨前后、高温或恶劣天气前后、重大节日前，各级管理人员应有针对性的检查（2）工艺卫生1.目的对车间工艺卫生进行控制，确保车间工艺卫生的洁净性，并符合产品所规定的要求。2.范围本规范适用于公司车间人员、设备、设施、工作服、产品工艺卫生的管理。3.职责车间主任负责本部门工艺卫生

14、的管理及实施。设备科负责设备、设施、模具、夹/治具的工艺卫生的管理及实施质检科负责检查、监督车间及设备、设施的工艺卫生执行及实施。4.人员的工艺卫生要求:凡进出生产区域人员必须按穿戴管理规范流程进出,；外来人员进入生产区域必须经管理层批准,并在指定人员陪同下,按 穿戴管理规范流程进出；工作服应有效遮盖服装, 工作帽应有效遮盖头发及耳根, 工作服不得穿离工作场所，工作服要定期清洗；10万级车间工作服应全部遮盖内衣盒头发。生产区域工作人员必须保持个人清洁卫生,不留长指甲,勤洗澡勤换衣；生产区域工作人员禁止涂搽易掉粉的化妆品(如口红,脂粉,指甲油等),禁止戴戒指、耳环、手镯等,手表、项链等也必须有效

15、遮盖不得外露；生产区域不得大声交谈,喝水应到指定地点；生产区域工作人员应每年进行一次体检， 患传染疾病者不得进入生产区域工作。5.物料的工艺卫生和传递:传递窗或缓冲室在传递物料时,两侧门严禁同时打开；进入生产区域的物料,有条件时尽可能去除外包装,或对外包装进行清洁处理,以防止污染生产环境；生产废弃物应及时放入指定的收纳容器内, 收纳容器每日清理一次。6.设备、设施的工艺卫生:进入生产区域的设备、设施,应擦洗干净,定点放置；每天应用干净的擦布,擦洗设备、设施表面的油污等异物，做好5S；所有设备、设施管线应排列整齐,若出现跑、冒、滴、漏等情况必须及时处理。7.工位器具的工艺卫生:进入生产区域的工位

16、器具, 必须预先清洗干净；工位器具应按指定位置堆放。工位器具要定期清洗，周转筐要定期清洗。8.工作服（3）劳动保护制度第一条 为保障职工在生产劳动中的安全与健康，促进劳动生产率的提高和生产的发展，根据党和国家劳动保护政策、法令，特制定本条例。第二条 本条例适用于建立工会组织的工业、交通、建筑企业。第三条 凡有名职工以上的基层工会和名职工以上的车间工会，设立劳动保护监督检查委员会。名职工以下的基层工会和名职工以下的车间工会，设劳动保护监督检查委员。均在同级工会领导下和上级工会劳动保护部门指导下工作。第四条 劳动保护监督检查委员会通过民主协商产生，经同级工会委员会批准。委员应由具有较高的安全技术水

17、平和工业卫生知识，热心劳动保护工作的职工担任。劳动保护监督检查委员会由人组成，设主任委员人，副主任委员人，主任委员由基层（车间）工会委员会成员担任。任期与基层（车间）工会委员会同。第五条基层（车间）工会劳动保护监督检查委员会（委员）的职权：一、向职工群众宣传党和国家劳动保护政策、法令及企业安全卫生规章制度，对职工群众进行遵章守纪和劳动保护科学技术知识的教育。二、监督和协助企业行政贯彻执行各项劳动保护法令、规程、条例和规定，及时解决生产中出现的有关安全卫生方面的问题，不断改善劳动条件。三、监督检查企业劳动保护经费的提取和劳动保护措施计划的落实，搜集整理有关劳动保护工作方面的问题、意见和建议，提交

18、职工代表大会列入议程，做出相应决议。四、监督检查扩建、改建和技术改造工程项目的劳动保护设施严格按照与主体工程同时设计、同时施工、同时投产的规定执行。五、经常检查劳动保护设施状况，发现问题立即报告，并督促有关部门及时解决，使其保持完好状态。六、督促和协助行政方面在推行经济责任制的同时，落实安全责任制，并把执行安全责任制情况，做为评比、计分、计酬的重要条件。七、督促企业行政按照国家规定发放劳动防护用品，认真执行国家关于职工工作时间和休息时间的规定，制止危害职工安全健康的加班加点。八、会同女工工作委员会做好女职工的劳动保护工作，监督和协助企业行政执行国家有关保护女职工的规定，切实做好女职工的“四期”

19、保护工作。九、参加职工伤亡事故和职业危害的调查处理，协助查清事故原因，总结经验教训，采取防范措施，并提出对事故责任者严肃处理的意见。并有权代表职工和家属对造成伤亡事故和财产损失的主要责任者，提出控告，追究其行政的或法律的责任。十、发现违章指挥，强令工人冒险作业，或在生产过程中发现明显重大事故隐患和职业危害，危及职工生命安全和会造成国家财产损失时，有权代表职工向企业行政或现场指挥人员提出停产解决的建议。如无效，即应支持或组织职工停止操作，撤离危险现场，职工工资照发。第六条 劳动保护监督检查委员会成员执行任务时，企业行政必须提供方便，不得阻挠他们进入生产（工作）现场或有关部门了解情况、索取资料、召

20、集会议、听取意见。对有意阻挠和破坏监督检查正常活动或对监督检查人员进行打击报复者，应报告有关上级机关要求严肃处理；对触犯刑律的，向检察机关或法院提出控告。第七条 劳动保护监督检查委员会应随时向同级工会委员会和上级工会劳动保护部门反映情况，汇报工作。工会对工作成绩显著的劳动保护监督检查委员会（委员）和积极分子，应给予表彰和奖励。对玩忽职守、滥用职权、徇私舞弊者，要给予处分，直至追究法律责任。第八条 劳动保护监督检查委员会（委员）应认真学习、模范遵守党和国家的政策法令。工作从实际出发，坚持原则，敢于斗争，密切联系群众。在监督检查工作中，要同有关部门密切配合，通力协作。本条例自公布之日起实行，原基层

21、和车间工会劳动保护工作委员会工作条例作废。本条例解释权属中华全国总工会。62危险化学品的防护和救治名称理化性质危害性防护措施急救与治疗浓盐酸无色液体有腐蚀性，有刺激性气味健康危害：接触其蒸气或烟雾，可引起急性中毒，出现眼结膜炎，鼻及口腔粘膜有烧灼感，鼻衄、齿龈出血，气管炎等。误服可引起消化道灼伤、溃疡形成，有可能引起胃穿孔、腹膜炎等。眼和皮肤接触可致灼伤。慢性影响：长期接触，引起慢性鼻炎、慢性支气管炎、牙齿酸蚀症及皮肤损害。环境危害： 对环境有危害，对水体和土壤可造成污染。 燃爆危险： 该品不燃，具强腐蚀性、强刺激性，可致人体灼伤。眼睛防护：戴防护眼罩身体防护：穿橡胶耐酸碱服手防护：戴橡胶耐碱

22、手套其他防护：工作现场禁止吸烟、进食和饮水。单独存放被毒污染的衣物，洗后备用。保持良好的卫生习惯。皮肤接触：立即脱去污染衣着，用大量的流动清水冲洗至少15分钟。就医。眼睛接触：立即提起眼睑，用大量的流动清水或生理盐水彻底冲洗至少15分钟。就医。吸入：迅速脱离现场至空气新鲜处，如呼吸困难，给输氧，如呼吸停止。立即进行人工呼吸。就医。醋酸乙酸在常温下是一种有强烈刺激性酸味的无色液体。乙酸的熔点（289.6 K）。沸点（391.2 K）。相对密度1.05，闪点39，爆炸极限4%17%（体积）。纯的乙酸在低于熔点时会冻结成冰状晶体，乙酸易溶于水和乙醇，其水溶液呈弱酸性。乙酸盐也易溶于水。健康：吸入本品

23、蒸气对鼻、喉和呼吸道有刺激性。对眼有强烈刺激作用。皮肤接触，轻者出现红斑，重者引起化学灼伤。误服浓乙酸，口腔和消化道可产生糜烂，重者可因休克而致死。慢性影响：眼睑水肿、结膜充血、慢性咽炎和支气管炎。长期反复接触，可致皮肤干燥、脱脂和皮炎。环境：对环境有危害，对水体可造成污染燃爆危险：易燃，具腐蚀性、强刺激性，可致人体灼伤。呼吸系统防护：空气中浓度超标时，应该佩戴自吸过滤式防毒面具（半面罩）。紧急事态抢救或撤离时，佩戴空气呼吸器。眼睛防护：戴化学安全防护眼镜身体防护：穿防酸碱塑料工作服手防护：戴橡胶耐酸碱手套皮肤接触：立即脱去污染的衣着，用大量流动清水冲洗至少15分钟。就医。眼睛接触：立即提起眼

24、睑，用大量流动清水或生理盐水彻底冲洗至少15分钟。就医。吸入：迅速脱离现场至空气新鲜处。保持呼吸道通畅。如呼吸困难，给输氧。如呼吸停止，立即进行人工呼吸。就医。食入：用水漱口，就医。DMSO无色粘稠液体。有吸湿性。能与水、乙醇、乙醚、丙酮、乙醛、吡啶、乙酸乙酯、苯二甲酸二丁酯、二恶烷和芳烃化合物等任意互溶，不溶于乙炔以外的脂肪烃类化合物。健康危害：吸入、摄入或经皮肤吸收后对身体有害。对眼睛、皮肤、粘膜和上呼吸道有刺激作用。可引起肺和皮肤的过敏反应。燃爆危害：本品可燃，具刺激性，具致敏性。呼吸系统防护：空气中浓度超标时，必须佩戴自吸过滤式防毒面具（半面罩）。紧急事态抢救或撤离时，应该佩戴空气呼吸

25、器眼睛防护：戴化学安全防护眼镜手防护：戴橡胶耐油手套其他：工作现场禁止吸烟、进食和饮水。工作完毕，淋浴更衣皮肤接触：脱去污染的衣着，用大量流动清水冲洗眼睛接触：提起眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗。就医吸入：脱离现场至空气新鲜处。如呼吸困难，给输氧。就医。食入：饮足量温水，催吐。就医十六烷一种烷烃,密度0.7733克/厘米。有多种异构体（见同分异构体）,其中直链的十六烷由1十六烯催化加氢制备健康危害： 蒸气对上呼吸道有刺激性，高浓度吸入有刺激作用。液体直接吸入肺部可引起化学性肺炎。口服有害。对眼和皮肤有刺激性。环境危害： 对环境有危害，对水体可造成污染。燃爆危险： 本品可燃，具刺激性。危险特性：

26、 遇高热、明火或与氧化剂接触, 有引起燃烧的危险。眼睛防护：戴防护眼罩身体防护：穿橡胶耐酸碱服手防护：戴橡胶耐碱手套其他防护：工作现场禁止吸烟、进食和饮水。单独存放被毒污染的衣物，洗后备用。保持良好的卫生习惯。皮肤接触：立即脱去污染衣着，用大量的流动清水冲洗至少15分钟。就医。眼睛接触：立即提起眼睑，用大量的流动清水或生理盐水彻底冲洗至少15分钟。就医。吸入：迅速脱离现场至空气新鲜处，如呼吸困难，给输氧，如呼吸停止。立即进行人工呼吸。就医。DMF无色、淡的氨气味的液体。分子式C3-H7-N-O。分子量73.10。相对密度0.9445(25)。熔点-61)。自燃点445。折射率1.42817，溶解度参数12.1。蒸气与空气混合物爆炸极限2.215.2 % 。与水和通常有机溶剂混溶。遇明火、高热可引起燃烧爆炸。能与浓硫酸、发烟硝酸剧烈反应甚至发生爆炸。 危险标记 7(易燃液体) 主要用途 主要用作工业溶剂，医药工业上用于生产维生素、激素，也用于制造杀虫脒。眼睛防护：戴防护眼罩身体防护：穿橡胶耐酸碱服手防护：戴橡胶耐碱手套其他防护：工作现场禁止吸烟、进食和饮水。单独存放被毒污染的衣物，洗后备用。保持良好的卫生习惯。 中毒发生后，应迅速让中毒者脱离现场，脱去被污染的衣服，皮肤污染者要用大量流动清水冲洗，冲洗时间不应少于15分钟。同时，给予对症治疗，保护肝、肾、胃等脏器。预防相关的工