低血糖对2型糖尿病患者的影响

1、1 低血糖及其对低血糖及其对2型糖尿病患者的影响型糖尿病患者的影响 北京同仁医院内分泌科 杨毅 2 内容内容 低血糖的定义及其症状低血糖的定义及其症状 2型糖尿病患者中低血糖的发病率型糖尿病患者中低血糖的发病率 低血糖是低血糖是2型糖尿病患者型糖尿病患者通过充分的血糖控制后通过充分的血糖控制后 达到达到阳性结果的障碍阳性结果的障碍 基于肠促胰岛基于肠促胰岛激激素的治疗素的治疗方法方法为为充分控制充分控制血糖血糖并并 降低低血糖风险提供新选择降低低血糖风险提供新选择 3 美国糖尿病学会对低血糖的定义美国糖尿病学会对低血糖的定义 低血糖有如下症状特征 血糖水平低 神经低血糖症状和/或神经症状 摄入

2、碳水化合物后症状缓解 所有具有潜在危害的异常低血糖都称之为低血糖症 对于使用促胰岛素分泌剂或胰岛素治疗的患者，血糖水平 3.9 mmol/L(70mg/dL)为低血糖 American Diabetes Association. Diabetes Care. 2005;28(5):12451249. 4 低血糖的症状低血糖的症状 神经症状神经症状1,2神经低血糖症状神经低血糖症状1,2 肾上腺素能症状 心悸 震颤 焦虑/觉醒 类胆碱样症状 出汗 饥饿感 感觉异常 认知障碍 行为改变 精神运动异常 抽搐 昏迷 1型和型和2型糖尿病控制不佳，型糖尿病控制不佳，1型糖尿病血糖的严格控制以及老龄是影型

3、糖尿病血糖的严格控制以及老龄是影 响血糖阈值的因素响血糖阈值的因素2,3 1. Cryer PE. J Clin Invest. 2007;117(4):868870. 2. Cryer PE. Diabetes Care. 2003;26(6):19021912. 3. Meneilly GS et al. J Clin Endocrinol Metab. 1994;78(6):13411348. 5 5 低血糖的发病率低血糖的发病率 1993-2005年间因低血糖急诊年间因低血糖急诊a的总人数达的总人数达5百万百万1 25%的患者入院的患者入院 72%的患者第一诊断为低血糖的患者第一诊断为

4、低血糖 其中大约其中大约44%的病例发生于的病例发生于65岁以上的老人岁以上的老人 老年患者不容易出现症状性低血糖老年患者不容易出现症状性低血糖2 a患者为1、2型糖尿病. ICD-9 诊断编码: 251.0 (低血糖昏迷), 251.1 (其他指定的低血糖), 251.2 (低血糖, 非特定), 270.3 (亮氨酸诱导 的低血糖), 775.0 (糖尿病母亲出生婴儿低血糖), and 775.6 (新生儿低血糖). ICD-9 编码 250.8 还包括(有其他特定表现的糖尿病) , 但 除以下联合诊断编码以外: 259.8, 272.7, 681.xx, 682.xx, 686.9x, 7

5、07.xx, 709.3, 730.0730.2, 和 731.8. 1. Ginde AA et al. Diabetes Care. 2008;31:511513. 2. Matyka K et al. Diabetes Care. 1997;20(2):135141. 6 2型糖尿病患者低血糖症状的发病率型糖尿病患者低血糖症状的发病率 1. Reproduced with permission of Springer Verlag. Lundkvist J et al. Eur J Health Econom. 2005;6(3):197202. Permission conveyed

6、through Copyright Clearance Center, Inc. 2. Asia RECAP-DM Study Group. 7th IDF Western Pacific Region Congress, Wellington, New Zealand. Poster No. P45. 3. lvarez Guisasola F et al. Diabetes Obes Metab. 2008;10(suppl 1):2532. 自发报告发生自发报告发生 低血糖事件的患者低血糖事件的患者, % 亚洲和欧洲其他研究中应用口服制剂治疗2型糖尿病的患者自发报 告低血糖的发生率结果相

7、似2,3 任何胰岛素任何胰岛素 (n=133) 仅用口服制剂仅用口服制剂 (n=176) 所有患者所有患者 (N=309) 0 10 20 30 40 50 60 最近最近1月内低血糖症状的发生率月内低血糖症状的发生率1 7 1型和型和2型糖尿病的低血糖发病率与病程相关型糖尿病的低血糖发病率与病程相关 1. Reproduced with permission of Springer Verlag. UK Hypoglycemia Study Group. Diabetologia. 2007;50(6):11401147. Permission conveyed through Copyri

8、ght Clearance Center, Inc. 2. NIDDK 2007. Available at /dm/pubs/statistics/. Accessed December 12, 2008. (n=46)(n=54)(n=103)(n=85)(n=75) 由于2型糖尿病患者占所有诊断为成人糖尿病的90%95%2，故低 血糖事件在2型糖尿病患者中发生的绝对数比1型糖尿病患者更多。 至少发生1次严重低血糖的比例1 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 磺脲类治疗5 年 胰岛素治疗 15 年 胰岛素治疗 2型糖尿病1

9、型糖尿病 8 2型糖尿病低血糖的危害型糖尿病低血糖的危害 2型糖尿病患者发生低血糖与使用胰岛素和磺酰脲类药 物有关1 严重低血糖容易引起临床重视，但轻到中度低血糖可能 是无症状的并且可能会被漏报2,3 即使是无症状的低血糖也对患者有危害4 老年患者比年轻患者发生低血糖相关事件的几率更高5 1. Asian-Pacific Type 2 Diabetes Policy Group. 4th Edition. 2005;158. 2. Chico A et al. Diabetes Care. 2003;26(4):11531157. 3. Canadian Diabetes Associatio

10、n Clinical Practice Guidelines Expert Committee. Can J Diabetes. 2008;32(suppl 1):S62S64. 4. California Healthcare Foundation. J Am Ger Soc. 2003;51(5, suppl):S265S280. 5. Matyka K et al. Diabetes Care. 1997;20(2):135141. 9 无症状性低血糖可能被漏报无症状性低血糖可能被漏报 在连续血糖监控的糖 尿病人中，超过50% 出现过无症状性低血 糖(未识别出)1 其他研究者也有类似 发

11、现2,3 1. Copyright 2003 American Diabetes Association. Chico A et al. Diabetes Care. 2003;26(4):11531157. Reprinted with permission from the American Diabetes Association. 2. Weber KK et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2007;115(8):491494. 3. Zick R et al. Diab Technol Ther. 2007;9(6):483492. 0 0 25

12、25 5050 7575 100100 所有糖尿 病患者 1型糖尿病 患者 患者比例, % 2型糖尿病 患者 55.755.7 62.562.5 46.646.6 发生1次未识别的低血糖事件的患者, % n=70n=70n=40n=40n=30n=30 10 严重低血糖的影响和并发症严重低血糖的影响和并发症 血糖水平血糖水平 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 1 2 3 4 5 6 mg/dL mmol/L 1. Landstedt-Hallin L et al. J Intern Med. 1999;246:299307. 2. Cryer PE. J C

13、lin Invest. 2007;117(4):868870. 增加心律失常风险1进行性神经低血糖症2 延长心脏复极化 QTc 和 QTd 猝死 认知受损 行为异常 抽搐 昏迷 脑死亡 11 严重并持续的低血糖增加死亡率严重并持续的低血糖增加死亡率 葡萄糖为大脑的代谢功能所必需1 由于大脑自己不能合成葡萄糖，脑组织需要依靠糖循环提供能量1 当动脉中葡萄糖水平下降, 血液到大脑的葡萄糖传输将变慢，从而使 脑组织的代谢受限，甚至脑死亡1 低血糖导致6%-10%的1型糖尿病患者死亡2,3 致命性的低血糖并不仅限于1型糖尿病4 致命的磺酰脲类相关性低血糖也有报道.5 1. Cryer PE et al

14、. Diabetes Care. 2003;26(6):19021912. 2. DCCT/EDIC Study Research Group. N Engl J Med. 2007;356:18421852. 3. Skrivarhaug T et al. Diabetologia. 2006;49:298305. 4. Cryer PE. J Clin Invest. 2006;116(6):14701473. 5. Shorr RI et al. Arch Intern Med. 1997;157:16811686. 12 严重的低血糖可能导致严重的低血糖可能导致 2型糖尿病患者型糖尿病

15、患者QT间期延长间期延长 P=NS P=0.0003 NS=无显著差异. 13名联用胰岛素和格列本脲的2型糖尿病患者参与低血糖钳夹试验; 有8名参加了正常血糖试验. 目的是为了在至少60分钟的试验中得到稳定的低血糖2.5 and 3.0 mmol/L (45 and 54 mg/dL). Landstedt-Hallin L et al. J Intern Med. 1999;246:299307. 正常血糖钳夹 (n=8) 低血糖钳夹 (n=13) 低血糖钳夹后QT间期 显著延长 增加心律失常风险 0 360 370 380 390 400 410 420 430 440 450 平均QT间

16、期, ms 基线 (t=0) 钳夹后 (t=150 min) 13 CGMS 以及 Holter 监测异常总发生 胸痛/绞痛 的发作 ECG发生 异常 低血糖5410a6a 有症状2610a4a 无症状282 血糖正常无快速变化N/A00 高血糖5910 血糖快速变化(100 mg/dL/h)509a2 aP0.01 与血糖量正常和高血糖相比. 胸痛和胸痛和ECG异常的发生率增加可能与低异常的发生率增加可能与低 血糖有关血糖有关 a 参与试验的2型糖尿病患者(n=19; 平均年龄, 5816岁), 经常性低血糖史, 平均HbA1c为7.1%, 并伴有冠心病(曾心肌梗死, 冠状动脉搭桥 术或血管

17、成形术). ECG=心电图; CGMS=连续血糖监控系统. Desouza C et al. Diabetes Care. 2003;26 (5):14851489. Permission requested. 14 临床中的低血糖临床中的低血糖 1515 2型糖尿病低血糖的危险因素和后果型糖尿病低血糖的危险因素和后果 危险因素1 使用促胰岛素分泌剂和胰岛素治疗 节食或不规律饮食 高龄 糖尿病患病时间 对低血糖的感知受损 后果2,3 血糖控制不理想 其他健康问题 1. Amiel SA et al. Diabet Med. 2008;25(3):245254. 2. Landstedt-Hal

18、lin L et al. J Intern Med. 1999;246(3):299307. 3. Cryer PE. J Clin Invest. 2007;117(4):868870. 1616 患者对低血糖风险的担心患者对低血糖风险的担心: 2003年亚洲糖尿病控制现状调查研究年亚洲糖尿病控制现状调查研究 15,549名糖尿病患者接受调查 96%为2型糖尿病，4%为1型糖尿病 结果显示，54%的受访者全部或大部分时间都在担心发生 低血糖 Mohamed M. Curr Med Res Opin. 2008;24(2):507514. 1717 治疗依从性下降与低血糖症状有关治疗依从性下降

19、与低血糖症状有关 lvarez Guisasola FA et al. Diab Obes Metab. 2008;10 (suppl 1):2532. (n=652)(n=1045) P=0.0075 P 2天天 （4030）（）（256）（）（56） （ 24） 有低血糖的天数 0天天 1天天 2天天 2天天 （2402） （137） （31） （ 12） 第一年死亡分数第一年死亡分数 相对于期望住院时间的改变相对于期望住院时间的改变(天天) 23 低血糖可能抵消低血糖可能抵消2型糖尿病患者控制血糖型糖尿病患者控制血糖 获得的受益获得的受益 10251例2型糖尿病患者中的随机、多中心临床试

20、验 该临床试验研究强化血糖控制、对升高的HDL-胆固醇和降 低的甘油三酯进行治疗以及强化血压控制对主要心血管事件 的影响 研究第1年，强化治疗组和标准治疗组糖化血红蛋白稳定的 中位水平分别为6.4%和7.5%。但是发现强化治疗组的死亡 率更高，导致平均随访3.5年后中止强化治疗 Accord Study Group NEJM 2008 358 24 2545 研究：控制糖尿病中心血管风险行动 (ACCORD) 24 ACCORD:低血糖低血糖 研究第1年，强化治疗组和标准治疗组糖化血红蛋白稳定的中位水平分别 为6.4%和7.5%。但是发现强化治疗组的死亡率更高，导致平均随访3.5年 后中止强化

21、治疗（强化治疗组和标准治疗组的死亡率分别为5.0%和4.0%， P=0.04）。 ACCORD：治疗对血糖控制的影响：治疗对血糖控制的影响 ACCORD：治疗对：治疗对全因死亡率全因死亡率的影响的影响 HbA1c(%) 时间(年) 时间(年) 强化治疗 强化治疗 标准治疗 标准治疗 发生事件的患者(%) 25 ACCORD: 低血糖低血糖 强化治疗和标准治疗的年发生率分别为 3.3% 和1.1% 低血糖的确认方法：每日测定血糖，每次随 访专门问卷，但没有系统记录或分析血糖水 平 26 ACCORD: 低血糖低血糖 Bloomgarden Z Glucose Control in Diabete

22、s-A Tale of Three Studies Diab Care 2008 31 9 1913 低血糖和治疗相互作用显著低血糖和治疗相互作用显著 死亡率（%/年） 无严重低血糖患者 （N=9546） 严重低血糖发生1次的患者 （N=705） 27 指南：指南：HbA1c达标即在无低血糖发生的情况下达标即在无低血糖发生的情况下 尽可能使血糖接近正常尽可能使血糖接近正常 美国糖尿病协会(2008) 流行病学研究显示，HbA1c从7%降到正常范围将使患者 受益更多(尽管从绝对值上看有些小)。因此对于患者而 言，达标就是尽可能的使HbA1c接近正常值(6%)而无明 显的低血糖发生a a有严重低血

23、糖、预期寿命有限、微血管或大血管并发症晚期、多种并发疾病或长期糖尿病病史的患者，基本目标很难实现，建议较 少考虑严格的HbA1c目标。这些状况的患者应由个体化健康护理小组制定特定的目标。2,3 1. ADA. Diabetes Care. 2008;31(suppl 1):S12S54. 2. Skyler JS et al. Diabetes Care. 2009;32(1):187192. 3. Joint statement from ACC, ADA and AHA revises recommendations for glycemic targets for some patien

24、ts press release. December 17, 2008. 28 指南：指南：HbA1c达标即在无低血糖发生的情况下达标即在无低血糖发生的情况下 尽可能使血糖接近正常尽可能使血糖接近正常 国际糖尿病联盟国际糖尿病联盟(2005) 生活方式和教育咨询方面的支持，以及逐步调整剂量治 疗可以使糖尿病患者的HbA1c达到DCCT验证的低于 6.5% (可行并期望的), 或更低水平 有时提高胰岛素或磺酰脲磺酰脲类的治疗目标可能会增加低血 糖的发生风险，特别是对于那些有其他身体或精神疾病 的患者 选择低成本的药物，但应注意低血糖问题，包括肾损害 IDF 2005 Clinical Guide

25、lines Task Force. /home/index.cfm?node=1457. Accessed December 12, 2008. 29 OAD=口服降糖药. Adapted from Del Prato S et al. Int J Clin Pract. 2005;59(11):13451355. Copyright 2005. Adapted with permission of Blackwell Publishing Ltd. 已公布的方案已公布的方案 更早更积极的干预将更早更积极的干预将 增加患者血糖达标的机会增加患者血糖达标的机会

26、HbA1c 目标目标 患者平均患者平均 HbA1c 糖尿病病程发展糖尿病病程发展 OAD 单独治疗单独治疗 饮食和锻炼饮食和锻炼OAD 联用联用 OAD 增加剂量增加剂量 OAD + 每日多次每日多次 胰岛素胰岛素 注射注射 OAD + 基础胰岛素基础胰岛素 传统治疗步骤的达标情况传统治疗步骤的达标情况尽早积极治疗的达标情况尽早积极治疗的达标情况 6 7 8 9 10 30 口服降糖药的主要作用部位分类口服降糖药的主要作用部位分类14 1. Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology.,10th ed. Philadelphia:

27、 WB Saunders; 2003:14271483. 2. DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131(4):281303. 3. Inzucchi SE. JAMA. 2002;287(3):360372. 4. Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100. 血糖水平血糖水平 TZD 二甲双胍 SU DPP4抑制剂 葡萄糖依赖性 -葡萄糖苷酶抑制剂 31 二甲双胍，磺脲类其他降糖药：二甲双胍，磺脲类其他降糖药： 汇总后的低血糖风险汇总后的低血糖风险 Bolen et al. Ann Intern

28、 Med 2007;147:386 加权绝对风险差 药物1治疗危害更小 药物1治疗危害更大 汇总效力 (95%) 研究 (纳入患者数) 32 二甲双胍、磺脲类药物、其它降糖药物：二甲双胍、磺脲类药物、其它降糖药物： 低血糖风险低血糖风险 Bodmer et al. Diabetes Care 2008;31:2086 33 与二甲双胍或噻唑烷二酮类相比与二甲双胍或噻唑烷二酮类相比 服用磺酰脲服用磺酰脲(格列本脲格列本脲)的患者低血糖事件发生率更多的患者低血糖事件发生率更多 ADOPT=糖尿病终点进展试验; TZD=噻唑烷二酮类. aP0.01 治疗组与罗格列酮组之间比较 1. Kahn SE

29、et al. N Engl J Med. 2006;355(23):24272443. 2. Bolen S et al. Ann Intern Med. 2007;147(6):386-399. ADOPT (新发糖尿病的患者新发糖尿病的患者)1 TZD (罗格列酮罗格列酮) 二甲双胍二甲双胍磺脲类磺脲类 (格列本脲格列本脲) 9.8 38.7a 11.6 患者自发报告的低血糖事件患者自发报告的低血糖事件, % 其他研究也表明，与使用二甲双胍或者其他研究也表明，与使用二甲双胍或者TZD治疗相比，使用磺酰脲类的治疗相比，使用磺酰脲类的2型型 糖尿病患者发生的低血糖事件更多糖尿病患者发生的低血糖

30、事件更多2 34 2型糖尿病患者中型糖尿病患者中GLP-1的作用依赖于葡萄糖的作用依赖于葡萄糖 Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36:741-744. *P .05 安慰剂 GLP-1 分钟 胰岛素 胰高血糖素 空腹血糖 250 150 5 250 200 100 50 40 30 20 10 0 mU/L 20 15 10 060120180240 15.0 12.5 10.0 7.5 5.0 200 150 100 50 Infusion * * * * * * * * * * * * * * * * * * mmol/Lmg/dL pmol/L p

31、mol/L 当血糖达到正常值时当血糖达到正常值时 效应减弱效应减弱 n = 10 35 血糖刺激的胰岛素分泌示意图血糖刺激的胰岛素分泌示意图 胰岛素胰岛素 Hinke SA et al. J Physiol. 2004;558:369380. Henquin JC. Diabetes. 2000;49:1751-1760. Henquin JC. Diabetes. 2004;53:S48-S58. GLP-1 GIP Glut 2 血糖 血糖 ATP 丙酮酸 TCA K + 钾离子通道 Ca2+i 触发 cAMP ATP AC 放大 + 胰腺细胞 GK 钙离子通道 SUR + GK =葡萄糖

32、激酶 SUR =硫脲受体 DPP-4抑制剂抑制剂的的作用机作用机制制 肠促胰岛素GLP-1和GIP由肠道全天释放，进餐可使其水平增加 通过抑制通过抑制DPP-4DPP-4增加活性肠促胰岛素的浓度，从而增加并延长该类激素的作用时间增加活性肠促胰岛素的浓度，从而增加并延长该类激素的作用时间 活性肠促胰岛活性肠促胰岛激激素素 GLP-1GLP-1和和 GIPGIP释放释放 空腹或餐后血 糖 摄入食物摄入食物 胰高血糖素胰高血糖素 (GLP-1) 肝脏葡萄 糖生成 肠道肠道 DPP-4 酶酶 无无活性活性 GLP-1 X西格列汀西格列汀 (DPP-4 (DPP-4 抑制剂抑制剂) ) 胰岛素胰岛素 (GLP-1 (GLP-1 和和 GIP)GIP) 葡萄糖葡萄糖 依赖性依赖性 葡萄糖葡萄糖 依赖性依赖性 胰腺 无无活性活性 GIP 细胞细胞 细胞细胞 外周组织 葡萄糖摄取 36 37 单独服用二甲双胍血糖控制单独服用二甲双胍血糖控制不佳不佳的的2型糖尿病患者加型糖尿病患者加 服格列吡嗪和西服格列吡嗪和西格格列汀的安全性和