硫化氢可能成为一种新的神经保护药物

1、 硫化氢可能成为一种新的神经保护药物 急性脑梗死是临床常疾病，其死亡率、致残率、复发率高，严重影响着人类的生存质量。迄今世界范围内对本病尚缺少疗效明显且安全的药物医治方式。目前最有效的方法就是对闭塞血管的快速再通 和适时的再灌注，这种超早期溶栓治疗确实使少部分患者获益，但由于溶栓有严格的适应症和禁 忌症，同时也可致再灌注损伤，其应用受到很大的限制。故急性脑梗死的治疗方案是医学界关注的焦点。脑缺血后处理（ischemic postconditioning, ipo）可以减轻脑缺血/再灌注损伤。ipo 通过激活蛋白激酶，阻断凋亡， 抑制炎症和氧化应激等缩小脑梗死体积，减少神经元丢失和减轻神经功能缺

2、损。在动物实验中已经证实，硫化氢，低氧1， 异氟烷2，异丙酚3等作为后处理可减轻脑缺血再灌注损伤。对急性缺血卒中最有效的方法就是对 闭塞血管的快速再通和适时地再灌注，但后者也可致再灌注损伤4。由于急性卒中难以预测，使缺血预处理(ischemic preconditioning, ipc)的应用受到限制。研究已经证实，后处理是脑缺血再灌 注治疗中安全有效的脑保护策略。因此开展各种后处理方式的基础及临床研究，将有利于开发后处理“模拟”药物，减轻脑缺 血再灌注损伤，改善卒中患者的存活及长期预后。目前 ipo 及一些药学策略后处理的神经保护作 用已经在多种动物模型中得到证实，包括局灶脑缺血的后处理模型

3、；全脑缺血的后处理模型等， 但是各种后处理方式的神经保护机制仍未完全阐明，对其保护机制的研究有助于明确机体潜在的 内源性保护作用，为临床药物的研发开拓新的思路。硫化氢神经保护效应的研究现状： 长久以来，硫化氢（hydrogen sulfide, h2s)被认为是一种有毒物质，直到最近，研究发现低浓 度的 h2s 在正常生理过程中扮演着重要角色5。h2s 在多种细胞中产生，扮演着一个内源性抗炎性反应和神经保护因子的角色6。它高度亲脂，具有神经调节效应5。它高度可溶，所以直接 吸入 h2s 的安全性不清楚7。试验中更多的用硫氢化钠（sodium hydrosulfide, nahs)替代 h2s

4、。ren 等8发现，内源性的 h2s 浓度发生在缺血后发生 了改变，在损伤后 12h 显著增加，然后在损伤之后 24h 减少。同时观察到低剂量的 nahs（25 umol/kg） 的保护效应 和高剂量的 nahs（180 umol/kg）毒性效应。在体外氧葡萄糖剥夺（oxygen glucose deprivation, ogd）模型，nahs 也保护神经元免于 ogd 损伤9。在一个体内卒中模型，发现 nahs 保护了海马神经元和改善了学习记忆障碍10。在帕金森病小鼠模型中发现吸入 h2s 有神经保护作 用11。但与这些神经保护角色证据相反的是，有研究观察到脑缺血后在皮层中 h2s 合成增加

5、和激 活，并认为这是缺血损伤的指示剂。在一个永久性局灶性脑缺血模型中，抑制 h2s 的合成有效的 减少了梗死面积12。这些结果的不同或许是由于模型不同，给药程序不同，内源性 h2s 在缺血区 域的浓度不同，这意味着 h2s 的效应非常复杂。所以我们在研究中分别探索了不同部位 h2s 的效 应，为的是为潜在临床应用探索一个最佳最安全的策略。如前所述，若干个体内和体外研究已经 表明，h2s 在中枢神经系统的神经保护效应是剂量依赖性的。其中，一个相对低浓度的 h2s 或许 产生有益的效应，而高剂量的 h2s 却产生毒性，h2s 神经保护作用的潜在机制可能包括维持细胞 内环境稳定，抗炎性反应，上调抗氧

6、化酶和抗凋亡13。在小胶质细胞，h2s 抑制 no 和 tnf-a 释 放，并且减少 p38/jnk 的激活，因此，在小胶质细胞显示抗炎性效应14, 15。在 ogd 模型，nahs 通过激活 katp/pkc/erk1/hsp90 路径减少了 ogd 之后的神经元损伤9。有研究用 k-h 缓冲液 再灌注离体鼠心脏 15 s 之后再用含有 10 um nahs 的 k-h 缓冲液再灌注 15 s，这样共 4 个循环的 后处理。发现 h2s 后处理经由激活 jak2/stat3 信号路径有效的保护了离体的缺血再灌注鼠心脏， h2s 显著减少了梗死面积和凋亡指数16。急性脑梗溶栓时间窗窄，部分地区

7、取栓难以实现，急需新的治疗方案或治疗药物。硫化氢在动物模型中的神经保护作用明确，但其在人体中有无保护作目前暂无证据支持。目前我们对脑血管疾病干预手段有限，硫化氢的神经保护机制仍需继续研究，可以用来新药研发提供新的思路。参考文献：1. leconte c, tixier e, freret t, et al. delayed hypoxic postconditioning protects against cerebral ischemia in the mouse. stroke, 2009, 40: 3349-3355.2. lee jj, li l, jung hh, et al. po

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