生物医学工程研究方法

1、有限单元法在生物力学中的应用有限单元法又称有限元素法（Finite Element Method， FEM）是计算力学中的一种重要的方法，它是20世纪50 年代末60年代初兴起的应用数学、现代力学及计算机科学相互渗透、综合利用的边缘科学，是现代科学和工程计算方面最令人鼓舞的重大成就之一。有限元法最初应用在工程科学技术中，它是一种数学物理方法，用于模拟并且解决工程力学、热学、电磁学等物理问题。它作为一个具有理论基础和广泛应用效力的数值分析方法，可以求解过去用解析方法无法求解的问题，对于边界条件和结构形状都不规则的复杂问题，有限元方法是一种之有效的现代分析方法。现对近年来有关有限元法在生物力学中的

2、应用研究进展综述如下。有限元法应用于生命科学的定量研究，已取得了较大成效。尤其在人体生物力学研究中，更显示了它的极大优越性。人类经过长期的劳动进化后，人体骨骼已形成了一个几乎完美的力学结构。然而在对人体力学结构进行力学研究时，力学实验几乎无法直接进行，这时用有限元数值模拟力学实验的方法恰成为一种有效手段。20世纪60 年代，在心血管系统的力学问题研究中，有限元法得到了初步应用。从70年代起，开始应用于骨科生物力学研究，最初应用于脊柱。6# 年代后，应用范围逐步扩展到颅面骨、颌骨、股骨1、牙齿2、关节3，4、颈椎5、腰椎6及其附属结构等生物力学研究中。1王以进，李永丰，戴克戎，等。人工关节置换中

3、的股骨杆的应力分析。骨与关节损伤杂志。1993，8（1）：40。2 张春宝，马轩祥，张少峰，等。跟骨内种植体植入牙槽骨吸收的中切牙的有限元应力分析。实用口腔医学杂志，2003；（19）：1033张美超，赵卫东，原林，等。建立数字化虚拟中国男性一号膝关节的有限元模型。第一军医大学学报，2003，23（6）：527。4 桂鉴超，周强，顾湘杰，等。股骨质量对人工髋关节置换之影响的三维有限元分析。骨与关节损伤杂志，2000，15（3）：213。5 苏友新，许书亮，陈日奇，等。用枕不当与颈椎发病相关性的动态平面有限元分析。中国中医骨伤科杂志，1999，7（6）：9。6戴力杨，徐印坎，张文明，等。人体腰椎

4、间盘的三维有限元分析。生物医学工程杂志，1991，8（3）：2371.1 改良及优化器械的设计利用有限元力学分析，可以改良医疗器械的力学性能以及优化器械的设计。医疗器械的力学性能的好坏往往决定了其临床应用效果如何，因此对器械力学性能的评价是比较重要的。除了实验方法外，利用有限元法对器械进行的模拟力学实验具有时间短、费用少、可处理复杂条件、力学性能测试全面及其重复性好等优点。另外，还可优化设计，指导对医疗器械的设计及改进，以获得更好的临床疗效。例如在固定钢板方面。跟骨骨折的治疗方法较多，目前对移位的跟骨关节内骨折一般采取钢板固定，然而固定钢板的形状不同，其固定效果也各不相同。刘立峰等7利用有限元

5、法，对跟骨的冠状面骨折采用H型、Y型和T型钢板固定的效果进行了研究。建立三维有限元模型模拟跟骨关节内冠状面骨折，且分别采取这3种不同的钢板固定方法，通过对跟骨、螺钉与钢板的应力分布的研究分析可知T型钢板固定方式从应力角度来讲是最佳固定方式；从骨折位移角度来分析H型钢板最佳，但其对骨骼应力的分布的影响及其钢板螺钉本身应力分布方面都是3种方式中最差的。由于3种固定产生的骨折位移均属小位移，而应力分布却差异较大，因此T型钢板固定对于跟骨冠状面骨折来讲是最佳固定方式。由此可见，应用有限元法对不同钢板固定跟骨骨折进行比较检验是切实可行的，且对医疗器械的选用给予一定有益的信息。又如：随着牵张成骨技术的迅速

6、发展，其在牙槽嵴萎缩、缺损治疗中的应用越来越广泛。通过骨牵张技术使牙槽嵴萎缩恢复到正常牙槽高度、宽度。虽然学者们通过动物实验进行了大量研究，但是动物模型与人类牙槽萎缩的真实情况仍有较明显的区别。仇敏等8所建立的三维下颌骨牙槽嵴萎缩有限元模型，能够较真实、准确的反映下颌骨牙槽嵴萎缩的生物力学特性。本研究采用相应典型病例取材，所建立缺牙区下颌骨模型，可较准确反映局部形态特征。通过在模型基础上按照给定条件，添加或替换单元，可以精确的分析牵张器与骨界面的应力分布情况。利用本模型的优点，通过有限元分析系统对牵张器的材质、形态、长度、植入位置及颌骨的受力特点进行分析，为牵张器的设计及个性化发挥了作用，提供

7、理论依据，以利于进一步完善和发展骨牵张器技术。7刘立峰，蔡锦方，梁进。跟骨骨折固定方法的有限元模拟比较。中国矫形外科杂志，2003，11（8）：557。8 仇敏，何黎升。下颌骨牙槽嵴三维有限元模型与生物力学分析。中国临床康复，2003，7（2）：225。1.2 利用有限元模型进行力学仿真实验利用有限元软件的强大建模功能及其接口工具，可以很逼真地建立三维人体骨骼、肌肉、血管等器官组织的模型，并能够赋予其生物力学特性。在仿真实验中，对模型进行实验条件仿真，模拟拉伸、弯曲、扭转、抗疲劳等力学实验，可以求解在不同实验条件下任意部位的变形、应力、应变分布、内部能量变化及极限破坏情况9。9 张美超，钟世镇

8、。国内生物力学中有限元的应用研究进展。解剖科学进展，2003，9（1）：53。如杨秀萍等（10建立了下颌骨、邻牙、种植体及上部构造的三维正交各向异性模型，利用有限元软件对口腔种植修复上部进行了静力分析。由应力云图分析了单颗种植义齿在: 种不同牙齿尖斜度设计的条件下种植修复的影响，也验证了在临床中，单颗牙缺失种植修复的咬合面设计的牙尖斜度为25度是比较合适的，从而为修复上部义齿牙尖斜度的合理设计找到了理论根据，提高种植修复的成功率。莫水学等11在研究上颌第一磨牙远中移动其牙槽骨应力分布情况时，建立上颌第一磨牙的三维有限元模型。使用4种不同负荷方式对模型进行加载，分析上颌第一磨牙远中移动时其牙槽骨

9、的应力分布，并找出使上颌第一磨牙整体移动的最佳负荷方式。得出在上颌第一磨牙颊面中心附近施加力并结合抗衡力矩可以在牙槽骨的远中面获得平均的低压应力，它能使牙齿倾向于整体移动。10杨秀萍，王鹏林，郑孝慈，等。有限元法在口腔种植修复中的应用。天津理工学院学报，2003，19（1）：54。11莫水学，李志华，叶平，等。上颌第一磨牙牙槽骨应力分布的有限元分析。实用临床医学，2003，4（2）：19。又如肖嵩华等12建立全髋关节置换术后股骨的有限元模型，探讨应力变化的特点、规律。用有限元计算法对不同设计的人工全髋关节假体在骨内应力分布规律进行分析。结果：（1）正常股骨压应力主要分布在股骨内侧面，有托式无骨

10、水泥型人工假体压应力主要分布在人工假体柄与股骨内侧皮质的交界面，有骨水泥型人工假体主要分布在骨水泥与假体交界面上。（2）有托式无骨水泥型在股骨内侧皮质应力比有骨水泥型小。（3）假体长度增加，假体末端应力略有减少。根据应力变化的特点得出：人工关节置换后较正常股骨应力分布发生改变，骨水泥对应用有缓冲作用，且增加假体长度减少不显著，这些都为临床应用都提供了参考。罗建文等13利用有限元分析的方法，做了超声弹性成像仿真的有限元分析，用弹性力学的理论计算得到软组织在不同情况下的应变分布。这对于弹性成像的理论分析具有重要的辅助作用，可以研究软组织的不同状态和各种力学参数对弹性成像的影响，以及从理论上估计弹性

11、成像的局限性。有限元分析的结果说明，弹性成像比较适合于检测较硬的肿块，还可能判断乳腺肿瘤的一些性质，这在临床上有很大的参考价值。12肖嵩华，郭义柱，张伯勋，等。人工全髋关节置换术后股骨应力变化的有限元分析。军医进修学院学报，2003，24（2）：155。13罗建文，白净。超声弹性成像仿真的有限元分析。北京生物医学工程，2003，2（2）：99。目前有限元法在国内已经得到了普遍应用，取得了大量的成就。特别是在临床上的应用，更具有一定的指导意义。然而与国外生物力学中有限元的应用情况相比，国内的有限元工作依然有一定差距，如建立的有限元模型形态、结构与实际尚有差距；国内的生物材料性能测试工作欠缺，建立

12、有限元模型时材料的性质大多参考国外资料等。所以我们在有限元的研究中仍然需要不懈地努力，为解决实际的临床问题而做出一定的成绩。纳米技术主要用于骨仿生材料制作等多年来，人们对再生医学的研究主要集中在器官、组织水平，最多到细胞水平，而纳米技术的出现和应用使科学家得以在分子水平观察、干扰、模拟组织再生。其中，纳米机器人技术，纳米生物材料制作、修饰，纳米控释及基因载体技术，纳米探针技术等已经或将要服务于组织再生研究。当物质结构小至纳米水平时，其理化和生物学特性就会发生显著变化。目前，纳米技术在骨再生研究中的应用主要集中在骨仿生材料制作和内植物表面涂层修饰两个方面。纳米骨材料包括：单一纳米骨材料和复合纳米

13、骨材料。单一纳米骨材料中最常见的是纳米陶瓷，用于制备纳米陶瓷的材料主要包括：纳米羟基磷灰石、纳米氧化铝和纳米磷酸三钙等。但骨基质并非单一的无机物，而是无机物和有机物形成的混合物，因此，许多学者正致力于复合材料的研究。传统的复合材料是将无机成分与有机成分通过掺混、研磨后在一定温度、压力条件下溶混压制而成的。与天然骨基质相比，其存在分散不均匀，无机物与有机物之间缺乏足够的作用力等缺陷。因此，模拟自然骨发生过程制作仿生材料可能会成为新的发展方向。其中生物矿化模拟概念的引入，为复合材料的研究提供了新方向，如何在自组装材料上有序地复合其他肽序列，以特异性结合骨髓细胞并诱导其成骨分化，将是未来研究的重点之

14、一。通过内植物表面纳米化促进周围骨再生，是纳米技术在骨科应用的另一领域。目前，研究中的纳米化涂层材料主要包括陶瓷、聚合物及金属等。研究证明，当人工植入物表面光滑时容易与周围骨组织之间形成纤维膜，进而影响骨组织的长入。如果在植入物表面被覆纳米涂层，则可避免纤维膜的形成，增加周围骨组织的长入，同时阻止或降低金属离子的释放，并改变植入物表面的弹性模量。纳米化涂层还可促进成骨细胞的黏附、增殖及成骨活性。但需要解决纳米涂层与金属基结合不够牢固、容易脱落等方面的问题。运用计算机辅助技术改善组织工程支架的各种性能组织再生的重要因素包括组织支架结构的可塑形性及其和种子细胞之间的生物反应性。构建支架的基本元素包

15、括纤维、膜及其所形成的孔隙，它们可以按照随机或周期性原则被排列，也可以按照工程学方法被重复制作。人们一直致力于优化三维组织支架的结构及营养条件的研究，并在生物材料研发，体内组织整合和功能的优化，以及支架的设计、合成和制作等方面取得了显著进步。计算机辅助组织工程（CATE）是计算机辅助技术在组织再生领域应用的产物，通过计算机辅助可以进行复杂组织支架的建模、设计和制造，使很多用于改善替代材料力学及生物学性能的新方法得以实施。其核心就是在计算机的辅助下建立一个可以体现相关组织生物学、生物力学及生物化学信息的组织模型。生物学家和工程师可以通过这种模型合作设计、制作组织支架。CATE主要分三个方面：计算

16、机辅助组织建模；计算机辅助组织信息采集、分析；计算机辅助组织支架设计、制造。通过使用CATE，可以帮助研究人员探索许多新的设计、制作方法，以改善组织工程支架的各种性能。对于结构复杂的骨组织支架，在设计时一是要考虑生物学及生物力学两方面的性能，如支架的孔隙率、孔径及孔隙间的相通性，这是细胞生长及周围骨组织长入的前提；二是要考虑负重部位支架的力学强度、降解速度，以保证在负重的同时，伴随新骨的长入支架可以同步降解。因此，无论是从生物学还是从力学角度，支架的制作都是一个非常复杂的过程，应尽可能模仿天然骨结构来制作。基因修饰技术在骨再生中更具优势基因修饰技术在骨再生的应用中有其独特的优势。首先，骨组织形

17、成过程和胞外基质结构较其他组织相对简单，因此，在干细胞存在的环境中，单一的生长因子即可诱导再生新的骨组织；其次，骨组织对某些生长因子特异性敏感，目前证实多种蛋白质可以直接诱导或促进骨组织再生；第三，基因修饰后的干细胞，不仅在局部分泌目的蛋白，而且自身在目的蛋白的作用下可向成骨细胞方向分化，从而参与组织修复过程。另外，骨组织周围有骨膜、肌肉及深筋膜等软组织包绕，可形成较为密闭的封套，有利于基因载体的固定。基因修饰的方式主要有两种：一是直接体内法，是将目的基因加以修饰或包裹后直接注射或与基质材料复合后，植入到体内的适当部位，转染周围细胞群而获得有效表达，以达到治疗目的。另一是间接体内法，是将目的基

18、因导入体外扩增培养的靶细胞，然后将靶细胞直接注入或与材料复合回植入体内发挥效用。两种方法各有利弊，目前在骨再生领域应用较多也较成熟的是间接法，直接法特别是复合基质材料的局部基因释放载体技术也为许多学者所研究。但基因修饰技术的安全性问题，免疫学、药代动力学等诸多方面的问题尚有待解决。20世纪50年代末女用口服避孕药的问世到70年代末试管婴儿的诞生，以及90年代末多莉羊克隆成功，都是生殖医学技术的巨大突破。但由于辅助生殖技术（ART）分离了性与生殖，它发展的同时也带来了一系列伦理、法律与社会的深刻影响，这就是如今生殖医学发展与其他众多学科的最大差别之一。 不孕/不育 值得大动干戈研究吗？ 所谓辅助

19、生殖技术（ART）是指所有涉及体外操作人的卵子和精子或胚胎，以达到妊娠目的的方法。 全世界每十对夫妇中有一对不能生育，这给他们带来的痛苦不是别人所能体会的。然而有人却说，我国当前的主要任务是计划生育与优生优育，不孕不育不应当作为重点研究领域。这个观点有失偏颇，一是因为不孕不育发生率约为10%，涉及相当大的人群。二是因为生殖健康是每个公民的基本*，我们既要为育龄夫妇提供安全、有效的节育技术，也有责任与义务为不育夫妇解决他们的生育问题。此外，假如通过研究我们能够阐明某些原因不明不育的确切发病机理，反而有可能帮助我们研制开发新的节育方法。 不能生育当然是疾病状态，但与其他疾病相比，不孕不育不是一种独

20、立的“疾病”。更为确切地说，不孕不育是在十分复杂的因素作用下，男方、女方或男女双方多种“疾病”中，出现的一个“共同症状”不能生育。 对于这样一个多因素的“复杂系统障碍”，采用传统的一元一次线性代数的研究方法显然是无法找到头绪的，因而必须借助近些年才迅速发展的医学系统生物学的研究战略，要从目前经验型的不育诊治模式尽快走向循证医学模式。 ART是不育的首选疗法吗？ ART的出现的确为不孕不育夫妇带来了福音与希望。最初的ART包括体外受精（IVF）与胚胎移植（ET）两个步骤。近二十几年来，ART技术发展飞速，包括20世纪80年代的胚胎与卵子的冷冻保存，1992年的卵胞质内单精子注射（ICSI），20

21、世纪90年代的着床前遗传学诊断,胚胎共培养技术，胚胎辅助孵化技术，睾丸精子吸取技术（TESA），未成熟卵母细胞体外培养技术（IVM）以及卵细胞核移植技术等，真可谓日新月异，层出不穷。自1978年以来，约有200万婴儿借助ART降临人世。中国第一例试管婴儿于1988年诞生。 除此而外，ART的技术崛起还大大推动了对人类配子与胚胎早期发育的研究，已成为当今干细胞、体细胞克隆及再生医学研究的重要支柱。但必须指出的是，ART不是或不一定是解决不育问题的首选、最佳及唯一和最终途径。ART还面临着许多技术与伦理方面的挑战。对于不孕不育来说，除强调诊断与治疗的规范化之外，必须十分重视在初级卫生保健中对不孕不

22、育的预防、健康教育与健康促进，只有这样才能事半功倍。 ART还面临哪些风险？ 国际ART监测委员会（ICMART）于2006年发表了一份全球2002年ART的统计报告。共报告了全球六大地区49个国家的统计数据，很可惜其中没有中国大陆的资料。当年约有20万婴儿借助ART出生分娩。对于IVF而言，成功率为18.6%；对ICSI，则为20.4%。可见，成功率不是十分理想，还有许多没有克服的技术障碍。而且，接受ART也的确面临着一些风险。 多胎妊娠是ART医源性风险中最突出的问题。众所周知，多胎妊娠不但可造成孕妇妊娠高血压综合征、妊娠期糖尿病、早产和产后出血等多科并发症的增加，也可使胎儿容易产生宫内发

23、育迟缓，低体重及中枢神经系统发育异常。在围生儿死亡率方面，双胎是单胎的4倍，三胎是单胎的6倍。毫无疑问，ART中采用的诱发排卵和多个胚胎移植增加了多胎妊娠的可能。目前国际上推荐使用选择性单胎移植，可以从根本上降低多胎妊娠发生率。尽管目前在国内实行的时机尚不成熟，但势必成为必然选择。 由于ICSI绕过了正常生殖活动中对精子的自然选择过程，若精子选择失当，则有可能将遗传缺陷传给下一代，甚至隔代遗传。例如，作ICSI后，男性子代有可能遗传来自其父方导致生精障碍的基因。还有的报告发现ICSI男性子代中尿道下裂畸形的发生率比自然妊娠的婴儿高，而且ICSI子代新发生的染色体异常比例有所升高。因此笔者建议在

24、作ART，尤其是ICSI时，应当有遗传学家及男科学家的密切合作。 目前对ART的主要顾虑之一是通过ART出生的婴儿是否发育异常，有无出生缺陷的增加。最近的研究发现，ART可能干扰了基因组印迹的重建过程，而导致先天缺陷增加，例如Beckwith-Wiedemann综合征（脑疝-巨舌-巨人综合征）, ART后的发生率是自然妊娠的46倍。 除出生缺陷外，人们还担心ART后是否对子代成年以后的体格、生理、心理、行为、认知及生育功能有影响。例如ART中若发生抑癌基因失活会导致多种肿瘤，包括视网膜母细胞瘤及急性早幼粒细胞白血病等。此外，近年来人们越来越关注睾丸发育不良综合征,一般认为环境雌激素是其主要原因，但也有人认为ART中造成的人为高雌激素状态也可能是子代发病的一个原因。 还有卵巢过度刺激综合征、急腹症、生殖器肿瘤、活性氧的损伤、表观遗传学改变等，都是人们不得不面对的辅助生殖的潜在风险。 ART新的争议何其多？ 在当前医学研究领域中，没有一种技术像ART那样可以引发那么多的伦理、法律与社会的争议。随着ART的技术进展，新的争议热点也不断出现。 理论上来说，采用ART以后最多可以给后代带来2个父亲（遗传学父亲及抚养父亲）及4个母亲（遗传学母亲，孕育母亲，抚养母亲及胞浆移植和原核置换后的线粒体DNA遗传学母亲）。由此还会带来如何对待高龄男性、单亲、近亲及同性恋者能否通过ART生育，