病理生理学课件：07 发热

1、发热 主要内容 概述 病因及发病机制 代谢和功能改变 防治的病理生理学基础 第一节 概 述 (Introduction) 正常成人体温维持在37左 右，一昼夜上下波动不超过 1 。 正常体温： 腋窝 36.237.2 舌下 36.337.3 直肠 36.937.9 37 体温的调节 行为性的体温调节 自主性的体温调节 体温调节中枢体温调节中枢 （POAH） 视前区下丘脑前部 （Preoptic Anterior Hypothalamus) T37 POAH 调定点 体温升高 剧烈运动 病理性 月经前期、妊娠期 应 激 体温升高 (elevated temperature) 生理性 被动性体温升

2、高被动性体温升高 体温调定点 癫痫大发作 甲亢 中暑，汗腺缺乏症 皮肤鱼鳞病 下丘脑损伤 出血、炎症 散热障碍 体温调节中枢 功能障碍 产热过度 过热（hyperthermia） 体温升高 剧烈运动 病理性 月经前期、妊娠期 应 激 体温升高 (elevated temperature) 生理性 调定点不变 （被动性体温升高，超过SP水平） 发热 过热 调定点升高 （调节性体温升高，与SP相适应） 发热(fever)的概念 致致 热热 原原 体温调节中枢调定点上移体温调节中枢调定点上移 调节性体温升高调节性体温升高(0.5) 体温升高发热 体温升高只是发热的外在表现 第二节 发热的病因和发病机

3、制 （Pathogenesis of Fever） 致热原 外致热原 内致热原 体内物质 发热激活物 发热激活物发热激活物 产内生致热原产内生致热原(EP)细胞细胞 (endogenous pyrogen, EP) EPs体温调定点上移体温调定点上移 产热产热，散热，散热 体温调节中枢体温调节中枢 一、发热激活物(Pyrogenic Activator) 来自体外的发热激活物 细菌：革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、分枝杆菌 病毒 真菌 螺旋体 疟原虫 分枝杆菌 结核 肺炎球菌 伤寒杆菌 致热成分：全菌体、肽聚糖、多糖和蛋白质 葡萄球菌链球菌白喉杆菌 致热成分：全菌体、菌体碎片、肽聚糖、外毒素 可溶

4、性外毒素 致热外毒素 白喉毒素 革兰氏阳性菌 细菌 大肠杆菌大肠杆菌淋球菌 致热成分：全菌体、肽聚糖、内毒素( endotoxin, ET) （致热性和毒性的主要成分）脂多糖（LPS） lipopolysaccharide O-多 糖 R-核 心 脂质A 内毒素、外毒素的比较 致热成分：全菌体、肽聚糖、多糖、蛋白质 致热成分：全病毒体及所含的血细胞凝集素 流感病毒 SARS severe acute respiratory syndrome 麻疹病毒感染 H7N9病毒（禽流感病毒） 致热成分：全菌体及所含的荚膜多糖和蛋白质 口腔白色念珠菌感染白色念珠菌 致热成分：溶血素和细胞毒因子 / 代谢裂

5、解成分 / 外毒素 钩端螺旋体 梅毒螺旋体 回归热螺旋体 致热成分：裂殖子和代谢产物（疟色素等） 间日疟原虫 疟原虫的裂殖子 抗原抗体复合物 类固醇本胆烷醇酮 (etiocholanolone) 石胆酸、尿酸盐结晶 无菌性坏死组织的吸收：严重心脏病急性发作、 大手术后、血管闭塞、溶血、肿瘤放化疗 白 蛋 白 二、内生致热原（Endogenous Pyrogen，EP） 产产EP细胞在发热激活物即细胞在发热激活物即EP诱导物的作用下，诱导物的作用下， 产生和释放的能引起体温升高的物质。产生和释放的能引起体温升高的物质。 发热激活物 细菌 病毒 真菌 产EP细胞 单核/巨噬细胞 淋巴细胞 内皮/上

6、皮细胞 肿瘤细胞 内生致热原 IL-1 IL-6 TNF IFN MIP-1 (一) 内生致热原的种类 目前发现有两种亚型：IL-1和IL-1。 ET引起发热的动物循环血内有大量IL-1出现。 IL-1受体广泛分布于脑内，密度最大的区域位于最靠近体温 调节中枢的下丘脑外侧。 将提纯的IL-1导入脑室或静脉注射后，均可引起发热。 白细胞介素-1（interleukin-1, IL-1） TNF具有两种亚型：TNF和TNF。 提纯的TNF经静脉注射或脑室导入均可引起发热。 TNF在体内和体外都能刺激IL-1的产生，IL-1也可诱导 TNF的产生。TNF IL-10 。 肿瘤坏死因子（tumor n

7、ecrosis factor, TNF） 大鼠腹腔注射致热剂量的LPS，可引起血浆和脑脊液中IL-6 浓度明显增高； 静脉或脑室内注射IL-6，可致体温明显升高； TNF和IL-1都能诱导IL-6的产生，而IL-6则下调TNF和IL- 1的表达。 白细胞介素-6（interleukin-6, IL-6） 三种亚型: IFN-, IFN-, IFN-发热. 主要由单核细胞和淋巴细胞所产生。 是一种具有抗病毒、抗肿瘤作用的蛋白质。 干扰素（interferon, IFN） 巨噬细胞炎症蛋白-1 ( macrophage inflammatory protein-1，MIP-1 ) 白细胞介素-2（

8、interleukin-2，IL-2）、IL-8 睫状神经营养因子 ( Ciliary neurotrophic factor，CNTF ) （二）EP的生成和释放 Toll样受体(Toll-like receptors, TLR)介导 的细胞活化 T细胞受体(T Cell Receptor, TCR)介导的 T淋巴细胞活化途径 mCD14 IL-1, TNF, IL-6 TLR (Toll-like receptors) LPS-sCD14 内皮内皮/上皮细胞上皮细胞 NF-B activation 单核单核/巨噬细胞巨噬细胞 Gene transcription EP expression

9、 NF-B Toll样受体介导的细胞活化 LPSLBP (LPS binding Protein) sCD14 T Cell Receptor Signaling 三、发热时的体温调节机制 正调节中枢正调节中枢 负调节中枢负调节中枢 视前区视前区-下丘脑前部下丘脑前部 (POAH) preoptic anterior hypothalamus 中杏仁核中杏仁核 (medial amygdaloid nucleus，MAN) 腹中膈（腹中膈（ventral septal area，VSA） 弓状核（弓状核（ arcuate nucleus ） 体温调节中枢（thermoregulation ce

10、nter） 正调节中枢正调节中枢 负调节中枢负调节中枢 体温体温 下丘脑体温下丘脑体温 调节中枢调节中枢 体温体温 调定点调定点 ？ 产产EP 细胞细胞 发热发热 激活物激活物 EP 内生致热原传入中枢的途径 通过下丘脑终板血管器通过下丘脑终板血管器 (via organum vasculosum laminae terminalis, OVLT) 经血脑屏障直接进入经血脑屏障直接进入 (direct entry through blood-brain barrier) EP通过血脑屏障转运入脑 IL-1,IL-6和TNF 可饱和转运机制 脉络丛部位渗入或异化扩散入脑 EP通过终板血管器作用于

11、体温调节中枢 终板血管器（organum vasculosum laminae terminalis, OVLT) 发热中枢调节介质 无论无论EP是否通过血脑屏障到达下丘脑，它们引起发热都有是否通过血脑屏障到达下丘脑，它们引起发热都有 一个潜伏期，提示一个潜伏期，提示EP需要通过一定作用方式才能引起发热。需要通过一定作用方式才能引起发热。 EP 调定点上移 （set point） ？ 发热中枢介质 前列腺素E (Prostaglandin E, PGE)，花生四烯酸 EP诱导发热期间，动物CSF中PGE水平升高 PGE注入动物脑室引起发热，潜伏期比EP短 PGE合成抑制剂解热的同时也降低了CS

12、F中PGE水平 正调节介质-发热中枢介质 环磷酸腺苷(Cyclic adenosine monophosphate, cAMP) 脑内较高的表达水平及丰富的合成降解相关酶系；是脑内多种介质的 信使和突触传递的重要介质。 ET和EP双向热期间，CSF中cAMP含量呈现与体温同步性的双相变化。 茶碱 （磷酸二酯酶抑制物） 外源性 cAMP 尼克酸 （磷酸二酯酶激活物） 发热 ATP cAMP 腺苷酸环化酶（AC） 磷酸二酯酶（PDE） 5-AMP PDE抑制剂：茶碱、ZK62711 AC抑制剂：苏林金杆菌外毒素 PDE激活剂：尼克酸 正调节介质-发热中枢介质 脑室内灌注Na、EGTA升高体温，灌注

13、Ca2降低体温。 Na/Ca2比值 生理 盐水 等渗蔗 糖溶液 发热 NaNa EP 下丘脑 Na /Ca2 cAMP调定点上移 促肾上腺皮质激素释放素 Corticotrophin releasing hormone（CRH） 41肽的神经激素，主要分布于室旁核和杏仁核 CRH 体温双相调节介质 促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone, ACTH） -内啡肽（- endorphin） 黑素细胞刺激素（melanocyte-stimulating hormone, MSH） 前阿皮黑素原 ( pro-opiomelanocortin, POMC) 一氧化氮 （

14、NO） 新型的神经递质； 一氧化氮合成酶（NOS）分布于大脑皮层，小脑，海马，下丘脑视上核， 室旁核，OVLT以及POAH等部位。 NO POAH 心率增加超过160180次/min，心输出量反而下降,心率过快，收缩力加强， 增加心脏负担; 寒战期血管收缩，血压升高,高温持续期和退热期，血管扩张，血压下降 甚至循环衰竭 血温血温 刺激窦房结刺激窦房结 交感交感 肾上腺髓质肾上腺髓质 系统兴奋系统兴奋 心率 ，心肌收缩力 心输出量 3. 呼吸功能改变 血温升高，刺激呼吸中枢并提高呼吸中枢对CO2敏感性， 酸性代谢产物呼吸 4. 消化功能改变 交感神经兴奋消化液分泌减少，胃肠蠕动减弱，各种 消化酶活性降低。 三、防御功能的改变 一定高温能灭活或抑制对热比较敏感的微生物 EP血清铁抑制微生物的生长繁殖 发热时，免疫细胞、白细胞功能加强 发热也可抑制NK细胞的活性，降低抗感染能力 1. 抗感染能力的改变 2. 对肿瘤细胞的影响