（精选课件）心肌顿抑与冬眠

1、1 2 心肌缺血后心室局限性收缩功能心肌缺血后心室局限性收缩功能 丧失或减退的二种情况丧失或减退的二种情况 3 心肌顿抑心肌顿抑(myocardial stunning) 1975年年Heyndrick等首先观察到：等首先观察到： 实验动物冠状动脉短暂结扎后开放，可见实验动物冠状动脉短暂结扎后开放，可见 局部心室壁活动消失，随后室壁活动缓慢局部心室壁活动消失，随后室壁活动缓慢 自行恢复正常自行恢复正常 J. Clin. Invest. 56:978, 1975 4 1. AMI，血运恢复后，血运恢复后 2. 运动诱发心肌缺血后运动诱发心肌缺血后 3. 不稳定心绞痛不稳定心绞痛 4. 心脏手术后

2、心脏手术后 Vatner SF, Basic Res. Cardiol 90:253,1995 5 特点：特点： 1. 心肌严重缺血后，血流已恢复正常，室壁活心肌严重缺血后，血流已恢复正常，室壁活 动动 2. 外源儿茶酚胺刺激，心肌收缩功能存在外源儿茶酚胺刺激，心肌收缩功能存在 3. 收缩功能可自行缓慢恢复至正常收缩功能可自行缓慢恢复至正常 4. 电镜检查：心肌细胞及亚细胞结构正常电镜检查：心肌细胞及亚细胞结构正常 MEDICOGRAPHIA 18(2):10,1996 6 1.1.缺血后再灌注，氧自由基缺血后再灌注，氧自由基 2.2.心肌细胞内心肌细胞内CaCa2+ 2+超负荷 超负荷 3.

3、3.心肌兴奋心肌兴奋 收缩偶联障碍收缩偶联障碍 4.4.钙结合蛋白异常（钙结合蛋白异常（SERCA-2, phospholamban, SERCA-2, phospholamban, colmodulincolmodulin等）等） 5.5.酶系错位（酶系错位（Translocation of Enzyme SystemsTranslocation of Enzyme Systems） Cir. Res. 76,1995, Cir. 82,1990, Cardiovasc. Res. 27,1993 7 心肌冬眠心肌冬眠 (myocardial hibernation) 1989年年 Rahi

4、mtoola报导并命名的报导并命名的 一种临床现象一种临床现象: 缺血心肌、灌注血缺血心肌、灌注血 流低下，持续性节段收缩异常，流低下，持续性节段收缩异常， 经血运重建后收缩功能显著改善经血运重建后收缩功能显著改善 AHJ 117:211,1989 8 特点：特点： 1. 心肌严重缺血或梗死（心肌严重缺血或梗死（Q波），血流低下波），血流低下 2. 持续性梗死节段心肌无收缩持续性梗死节段心肌无收缩 3. 儿茶酚胺刺激可部分恢复收缩功能儿茶酚胺刺激可部分恢复收缩功能 4. 血运重建后明显恢复收缩功能血运重建后明显恢复收缩功能 5. 电镜检查有显著病理异常电镜检查有显著病理异常 肌小节、肌浆网缺失

5、，线粒体变小，数量肌小节、肌浆网缺失，线粒体变小，数量 6. PET：无收缩心肌节段：无收缩心肌节段FDG摄取正常或增多摄取正常或增多 7. 可逐渐进展为凋亡，疤痕形成可逐渐进展为凋亡，疤痕形成 MEDICOGRAPHIA 18(2):10.1996. 9 机制：机制： 收缩收缩 最大的耗氧过程最大的耗氧过程 收缩或无收缩收缩或无收缩 以最小的氧以最小的氧 耗维持细胞存活耗维持细胞存活 严重缺氧心肌的自身保护机制严重缺氧心肌的自身保护机制 10 顿抑顿抑冬眠冬眠 血流血流正常正常低下低下 电镜检查电镜检查正常正常异常异常 机制机制再灌注损伤再灌注损伤缺氧保护缺氧保护 演变演变自行恢复自行恢复凋

6、亡凋亡/ /恢复恢复 共同点：缺血心肌，获得某种程度的血流灌共同点：缺血心肌，获得某种程度的血流灌 注，收缩功能丧失。注，收缩功能丧失。 11 1.AMI后室壁活动后室壁活动，短时恢复，提示顿，短时恢复，提示顿 抑抑 2.CAD或梗死后心功能减退、心衰患者或梗死后心功能减退、心衰患者 中，估计中，估计50%有不同程度冬眠心肌存在有不同程度冬眠心肌存在 l必须积极干预必须积极干预 PTCAPTCA、CABGCABG 药物？药物？ l治疗的时间窗？治疗的时间窗？ 12 13 14 15 1.心绞痛心绞痛 2.造影：侧支、再通造影：侧支、再通 3.多巴酚丁胺多巴酚丁胺 负荷心超检查：负荷心超检查：

7、5g/kg/分分20，30 g/kg/分分 双相反应双相反应 4.PET、无收缩心肌节段、无收缩心肌节段FDG(18F-deoxy glucose)摄取正常或增多摄取正常或增多 葡萄糖代谢标志葡萄糖代谢标志 提示心肌存活提示心肌存活 5.Thallium scan 16 1.传统心肌缺血治疗药物传统心肌缺血治疗药物硝、钙、硝、钙、 主要作用：主要作用：室壁张力，室壁张力，收缩，收缩， 氧耗氧耗 缺血缺血 冬眠心肌氧耗已降至最低冬眠心肌氧耗已降至最低 2.冬眠心肌肌浆网缺失，收缩功能冬眠心肌肌浆网缺失，收缩功能 线粒体变小，数量线粒体变小，数量，保持和代偿氧化代谢，保持和代偿氧化代谢 直接作用于

8、细胞内能量代谢的药物可能对冬直接作用于细胞内能量代谢的药物可能对冬 眠心肌存活或恢复有利。眠心肌存活或恢复有利。 17 降低氧耗量降低氧耗量增加供氧增加供氧 硝酸酯类硝酸酯类旁路手术旁路手术 溶栓治疗溶栓治疗 阻滞剂阻滞剂PTCA 药物冠脉扩张药物冠脉扩张(硝硝,钙钙) 钙离子拮抗剂钙离子拮抗剂 激光激光, 旋切旋切, 旋磨旋磨 主动脉内气囊反搏主动脉内气囊反搏 通过药物或机械方法，改变血流动力学，通过药物或机械方法，改变血流动力学， 氧耗，氧耗， 供氧供氧 18 欧洲心脏病学会欧洲心脏病学会 稳定性心绞痛治疗指南稳定性心绞痛治疗指南 药物治疗药物治疗 v改善临床症状改善临床症状 硝酸酯类硝酸

9、酯类 阻滞剂阻滞剂 钙拮抗剂钙拮抗剂 代谢类药物：曲美他嗪代谢类药物：曲美他嗪 曲美他嗪是唯一指出的代谢类药物曲美他嗪是唯一指出的代谢类药物 Ref. ESC, the guideline for treatment of stable angina,1996 19 20 一、氧化磷酸化，需氧一、氧化磷酸化，需氧 占总能量占总能量95%以上，其中三酸循环占以上，其中三酸循环占70% 代谢过程中不断脱氢，氧化（成代谢过程中不断脱氢，氧化（成H2O），）， 产生产生ATP 二、底物水平磷酸化，不需氧，无氧酵介二、底物水平磷酸化，不需氧，无氧酵介 （酶）占总能量（酶）占总能量5% ATP的生成的生成

10、 - 磷酸化磷酸化 （ADP ATP） 21 CH3 CH2 CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - C 活化合成为软脂酰辅酶活化合成为软脂酰辅酶A CH3 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - C 氧化氧化 CH3 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - C CH3 - CH2 - CH2 - CH2 - C 16C共生成共生成8个分子乙酰辅酶个分子乙酰辅酶A O OH O SCOA SCOA SCOA FFA氧化（氧化（16 碳软脂酸为例）碳软脂酸为例） O O H+，乙酰CoA 22 人体各组织，除成熟红细胞（无线粒人体各组织，除

11、成熟红细胞（无线粒 体），均有氧化代谢体），均有氧化代谢 糖、脂肪酸、氨基酸糖、脂肪酸、氨基酸乙酰乙酰COA 三羧循环（在线粒体内进行），每循三羧循环（在线粒体内进行），每循 环一次，消耗一个乙酰基，生成环一次，消耗一个乙酰基，生成12个个ATP 每每1mM ATP产生产生20.93焦耳能量焦耳能量 23 A、无氧酵介生成、无氧酵介生成2ATP B、有氧氧化，需、有氧氧化，需6个个O2分子，产生分子，产生36ATP 每每1个个 O2分子产生分子产生6ATP 一个葡萄糖分子，分子量一个葡萄糖分子，分子量180 24 v 氧化，氧化，H+，氧化，产生，氧化，产生35ATP。 v 生成生成8个分子乙

12、酰辅酶个分子乙酰辅酶A，氧化产生，氧化产生 96ATP （8 X 12） 共共131-2 = 129ATP 每一每一O2分子产生分子产生4.3ATP 1个个16C软脂酸，分子量软脂酸，分子量256。 氧化氧化1分子，需分子，需30个个O2分子。分子。 25 每消耗每消耗1个个O2分子分子 葡萄糖葡萄糖 Vs 游离脂肪酸游离脂肪酸 6ATP Vs 4.3ATP, 几乎为几乎为1/3. 消耗同样的氧消耗同样的氧, 葡萄糖氧化供能比游离葡萄糖氧化供能比游离 脂肪酸氧化高脂肪酸氧化高12%-28%(不同不同FFA), 优化心肌能量代谢优化心肌能量代谢, 治疗心肌缺血治疗心肌缺血. - 降低脂肪酸氧化降

13、低脂肪酸氧化 - 刺激葡萄糖氧化刺激葡萄糖氧化 26 1、无氧酵介增强、无氧酵介增强 2、动员游离脂肪酸、动员游离脂肪酸 3、脂肪酸氧化速度增加、脂肪酸氧化速度增加 显著降低葡萄糖氧化显著降低葡萄糖氧化 心肌缺血心肌缺血 27 -氧化直接抑制剂氧化直接抑制剂 曲美他嗪曲美他嗪(万爽力万爽力) Ranolazine - CPT1抑制剂抑制剂 肉碱丙酰转移酶肉碱丙酰转移酶1抑制剂抑制剂 抑制游离脂肪酸代谢的药物抑制游离脂肪酸代谢的药物 28 v 抑制脂肪酸氧化，刺激心肌葡萄糖氧化抑制脂肪酸氧化，刺激心肌葡萄糖氧化 v 与传统抗心肌缺血治疗药物不同，不通过与传统抗心肌缺血治疗药物不同，不通过 血流动

14、力学机制血流动力学机制 作用于线粒体水平，直接细胞保护作用作用于线粒体水平，直接细胞保护作用 Direct Cytoprotection v 减少细胞酸中毒，减少细胞内钙减少细胞酸中毒，减少细胞内钙 超负荷，超负荷， 减少自由基损害减少自由基损害 v 是传统治疗的重要补充，可联合应用是传统治疗的重要补充，可联合应用 曲美他嗪（曲美他嗪（Trimetazidine，万爽力），万爽力） 29 乙酰辅酶乙酰辅酶A 酰基酰基 脱氢酶脱氢酶 3-羟酰基羟酰基 脱氢酶脱氢酶 长链长链3-3-酮基酰基酮基酰基 辅酶辅酶A A硫解酶硫解酶 C-CH2-CO-SCoA CH-CH2-CO-SCoA 烯酰烯酰 水

15、合酶水合酶 线粒体线粒体 CH=CH-CO-SCoA OH = O 最新研究最新研究 Ref: Gray D.Lapaschuk.Circulation Research. 2000;86;580 万爽力万爽力-第一个第一个3-KAT抑制剂抑制剂 30 中国曲美他嗪多中心临床试验中国曲美他嗪多中心临床试验 协作组协作组 31 万爽力多中心研究参加医院万爽力多中心研究参加医院(10个）个） v首都医科大学附属北京红十字朝阳医 院 v北京安贞医院 v上海医科大学附属华山医院 v上海第二医科大学附属瑞金医院 v南京军区总医院 v同济医科大学附属协和医院 v福建医科大学附属第一医院 v第一军医大学附属

16、南方医院 v广东省人民医院 v中山医科大学附属第一医院 32 v开放试验开放试验, , 入选中国稳定劳累性心绞痛病人入选中国稳定劳累性心绞痛病人 v评价曲美他嗪评价曲美他嗪( trimetazidine, TMZ)( trimetazidine, TMZ)与单一与单一 传统抗心绞痛药物联合治疗稳定劳累性心绞传统抗心绞痛药物联合治疗稳定劳累性心绞 痛的有效性和安全性痛的有效性和安全性 33 v3 3个月以上的劳累性心绞痛病人（其中女性应个月以上的劳累性心绞痛病人（其中女性应 有冠脉造影阳性结果）有冠脉造影阳性结果） v两次运动试验阳性，运动间期变异两次运动试验阳性，运动间期变异 = 10%160

17、/95mmHg) v严重的肝肾功能不全 35 v在治疗期间因在治疗期间因AMI 而退出而退出1人人 v在治疗期间因不稳定性心绞痛退出在治疗期间因不稳定性心绞痛退出1人人 v在治疗期间因口腔溃疡退出在治疗期间因口腔溃疡退出1人人 v失随访失随访3人人 v因客观原因未做第三次运动试验后发生脑梗死因客观原因未做第三次运动试验后发生脑梗死1人人 故完整资料故完整资料131人人 36 0 周周 12 周周 每周心绞痛发作次数每周心绞痛发作次数 4.51 5.22 1.26 2.16* 每周硝酸盐的消耗量每周硝酸盐的消耗量 3.86 5.44 1.52 3.66* *p0.001 结果结果(2)(2) 3

18、7 P0.001 5 4 3 2 1 0 用药前用药前 1212周周 4.51 1.26 38 P0.001 4 3.5 3 2.5 2 1.5 1 0.5 0 用药前用药前 1212周周 3.86 1.52 39 P0.001 600 550 500 450 400 350 0 0周周 1212周周 488.27 546.4 40 P0.001 0 0周周 1212周周 11 10.5 10 9.5 9 8.5 8 9.38 10.31 41 P0.001 0 0周周 1212周周 440 420 400 380 360 387.79 440.23 42 P0.001 0 0周周 1212周周 400 300 200 100 0