第四章第五章毒作用机制、影响毒性作用的因素

1、第四章第四章 毒作用机制毒作用机制 前前 言言 一、毒作用机制研究的内容一、毒作用机制研究的内容 n毒物如何进入机体毒物如何进入机体 n毒物怎样与靶分子相互作用毒物怎样与靶分子相互作用 n毒物怎样表现其有害作用毒物怎样表现其有害作用 n机体对损害作用的反应等机体对损害作用的反应等 二、掌握化学毒物毒作用机制的意义二、掌握化学毒物毒作用机制的意义 n可阐明描述性毒性资料可阐明描述性毒性资料 n可估计化学物所致有害作用的可能性可估计化学物所致有害作用的可能性 n建立预防或解毒措施建立预防或解毒措施 n设计危害较小的药物和工业品设计危害较小的药物和工业品 n开发对靶生物具有强烈选择性毒性的农药开发对

2、靶生物具有强烈选择性毒性的农药 注意：注意：化学毒物毒性的阐明有赖于：化学毒物毒性的阐明有赖于： 基础生理基础生理和和生化过程生化过程包括神经传导到包括神经传导到DNADNA修复修复 的深入了解的深入了解 第一节第一节 概述概述 一、毒物的状态？一、毒物的状态？ 固体、液体、气体固体、液体、气体 二、化学毒物毒性的强度取决于终毒物在其作用二、化学毒物毒性的强度取决于终毒物在其作用 部位的浓度和持续时间部位的浓度和持续时间 终毒物？终毒物？ 三、注意：三、注意：由于潜在毒物的数目巨大和生物机体由于潜在毒物的数目巨大和生物机体 结构的复杂性，目前只有极少数可能的毒作用结构的复杂性，目前只有极少数可

3、能的毒作用 已阐明。已阐明。 四、绘图说明化学毒物产生毒性可能的途径四、绘图说明化学毒物产生毒性可能的途径？ 化学毒物产生毒性可能的途径有三种：化学毒物产生毒性可能的途径有三种： 最直接的途径：最直接的途径：即化学毒物在机体重要部位出现，而即化学毒物在机体重要部位出现，而 不与靶分子作用；不与靶分子作用； 较为复杂途径：较为复杂途径：毒物进入机体后，抵达靶部位，与靶毒物进入机体后，抵达靶部位，与靶 分子相互作用，导致毒作用。例如河豚毒素进入机体，分子相互作用，导致毒作用。例如河豚毒素进入机体， 抵达运动神经元，与抵达运动神经元，与Na +Na +通道相互作用，使通道阻塞，通道相互作用，使通道阻

4、塞， 抑制运动神经元的功能。抑制运动神经元的功能。 最为复杂的途径：需要许多步骤。最为复杂的途径：需要许多步骤。 步骤一：步骤一：首先，毒物分布到靶部位首先，毒物分布到靶部位 步骤二：步骤二：在靶部位，终毒物与内源性靶分子相互作用；在靶部位，终毒物与内源性靶分子相互作用； 步骤三：步骤三：引起细胞功能和域结构的紊乱引起细胞功能和域结构的紊乱 步骤四：步骤四：启动分子水平、细胞或组织水平的修复机制，启动分子水平、细胞或组织水平的修复机制， 当毒物所致紊乱超过修复能力，使修复功能失调或丧当毒物所致紊乱超过修复能力，使修复功能失调或丧 失，毒作用就发生。失，毒作用就发生。 组织坏死、癌的形成皆为经组

5、织坏死、癌的形成皆为经4 4个步骤产生。个步骤产生。 化学毒物 吸收、分布、代谢、排泄 与靶分子相互作用 细胞功能失调、损伤 细胞修复功能失调 毒性 1 1 3 3 4 2 2 化学毒物 吸收、分布、代谢、排泄 与靶分子相互作用 细胞功能失调、损伤 细胞修复功能失调 毒性 1 1 3 3 4 2 2 近些年来，毒性作用的机制研究取得了重要的进展，近些年来，毒性作用的机制研究取得了重要的进展， 许多中毒的理论和假说已能在分子水平上得以深许多中毒的理论和假说已能在分子水平上得以深 入地阐明，受到普遍重视与广泛研究有以下入地阐明，受到普遍重视与广泛研究有以下三种三种 中毒机理理论：中毒机理理论： （

6、一）共价结合学说（一）共价结合学说 （二）脂质过氧化学说（二）脂质过氧化学说 （三）细胞内钙稳态失调学说（三）细胞内钙稳态失调学说 第二节第二节 化学毒物对生物膜的损害作用化学毒物对生物膜的损害作用 外来化合物对生物膜主要有哪些方面的影响？外来化合物对生物膜主要有哪些方面的影响？ 化学毒物对生物膜组成成分的影响；化学毒物对生物膜组成成分的影响； 化学毒物对生物膜物理性质的影响化学毒物对生物膜物理性质的影响 主要表现在对膜通透性的影响，对膜流动性的主要表现在对膜通透性的影响，对膜流动性的 影响，以及对膜表面电荷的影响。影响，以及对膜表面电荷的影响。 第三节第三节 化学毒物对细胞钙稳态的影响化学毒

7、物对细胞钙稳态的影响 问题：问题： n什么是细胞钙稳态？什么是细胞钙稳态？ n外来化学毒物如何影响细胞钙稳态？外来化学毒物如何影响细胞钙稳态？ 第四节第四节 机体内生物大分子氧化损伤机体内生物大分子氧化损伤 n机体内自由基的来源主要有哪些方面？机体内自由基的来源主要有哪些方面？ n自由基如何损伤生物大分子？自由基如何损伤生物大分子？ 第五节第五节 化学毒物与生物大分子的共价结合化学毒物与生物大分子的共价结合 n什么是共价结合？什么是共价结合？ n共价结合主要引起大分子哪些损害？共价结合主要引起大分子哪些损害？ 第五章第五章 影响毒性作用的因素影响毒性作用的因素 影响毒性作用的因素有哪些？影响毒

8、性作用的因素有哪些？ 毒物因素：毒物因素： 环境因素环境因素 机体因素机体因素 毒物因素毒物因素 n化学结构化学结构 n理化性质理化性质 n不纯物的含量不纯物的含量 n毒物进入机体的途径毒物进入机体的途径 环境因素环境因素 n气温、气湿和气压气温、气湿和气压 n季节和昼夜节律季节和昼夜节律 n动物笼养形式动物笼养形式 n毒物的联合作用毒物的联合作用 机体因素机体因素 n代谢酶的多态性代谢酶的多态性 n种属和个体差异种属和个体差异 n受体与毒作用敏感性受体与毒作用敏感性 n其他因素：性别与激素、年龄、营养与其他因素：性别与激素、年龄、营养与 健康健康 1 1、毒物因素、毒物因素 化学结构化学结构 理化性质理化性质 不纯物含量不纯物含量 毒物进入机体的途径毒物进入机体的途径 2 2、环境因素、环境因素 气温、气湿、气压气温、气湿、气压 季节和昼夜节律季节和昼夜节律 动物笼养形式动物笼养形式 毒物的联合毒作用毒物的联合毒作用 3 3、机体因素、机体因素 代谢酶的多态性代谢酶的多态性 种属和个体差异种属和个体差异 受体和毒作用敏感性受体和毒作