解析NCCN非小细胞肺癌临床实践指引2010版作者北京大学.doc

1、解析 NCCN非小细胞肺癌临床实践指南（2010 版）作者：北京大学临床肿瘤学院北京肿瘤医院胸部肿瘤内科王志杰王洁 日期： 2010-04-05分期修订指南 采用了 2009 年国际肺癌研究学会（ IASLC ）推荐的最新 TNM 分期系统。该分期系统纳入分析的 NSCLC 病例数达 68463 例，修订主要体现在 T 分期和 M 分期中， N 分期无变化， 具体包括： 肿瘤 7cm 为 T2 ， 7 cm 为 T3 ，同时将 T1 和 T2 各分为 a 、b 两个亚组，即 T1a 2cm ，T1b2 cm且 3cm ，T2a3 cm且 5cm ，T2b5 cm且7cm ；原发肿瘤所在同一肺叶

2、内有单个或多个卫星结节由T4 降级为 T3 ，同侧非原发肿瘤所在肺叶单个或多个结节由M 降级为 T4 ；恶性胸水或恶性心包积液由T4 升级为M1a ，远处转移变更为 M1b 。总体分期也相应更新， T2aN0M0 和 T2aN1M0 分别由 B 、 B 期变更为 A 期， T4N0 1M0 由 B 期降级为 A 期（见上图）。新的 TNM 分期系统更好地体现了不同期别的预后差异，但因其主要建立于回顾性分析的基础上，对预后的影响尚需后续研究的进一步验证。早期 NSCLC 的治疗手术切除根治性手术是早期NSCLC 患者的首选治疗手段，但对部分基础条件差的患者无法行根治性手术，若能行根治性放疗或局限

3、性手术切除，可提高其5 年生存率。因此，指南推荐，对于期和期纵隔淋巴结阴性而因医学原因不能手术者，可行根治性放疗或局限性手术切除（2A类推荐），并对手术和放疗原则进行了限定。其中，局限性手术切除包括肺段切除术（首选）或楔形切除术，仅用于三类特殊人群：可保留肺组织很少或者因其他重要合并症而不能接受根治术；周围型结节管肺泡癌或CT 显示结节磨玻璃样改变2cm ，并至少符合组织学类型为单纯细支气50% 中的一项；影像学随诊证实肿瘤倍增时间 400天（ 2B类推荐）。辅助治疗指南进一步明确了术后辅助治疗的应用人群。指南不再推荐将辅助化疗作为A 期及非高危B 期患者的治疗选择。 A 期术后切缘阳性的患者

4、实际上仍属于早期，二次切除成为首选的治疗方式，直接同步化放疗仅作2B 类推荐， 无论手术还是化放疗后均不再建议行辅助化疗。对于B 期切缘阳性的治疗以及期的辅助化疗，指南无更新。高危 B 在原有基础上新增了肿瘤 4 cm 、脏层胸膜受累、 Nx （无法评价淋巴结状态）三项。根据 CALGB 9633 研究的亚组分析结果，指南建议对肿瘤 4 cm 的人群进行术后辅助化疗。脏层胸膜受累提示手术切缘距离肿瘤偏近，可能导致切除不充分，而 Nx 则提示淋巴结可能清扫不足， 该二人群的复发风险高于非高危 B 期患者， 因此建议予以辅助化疗，但是指南并未提供高级别的循证医学证据。对于有不良因素 （淋巴结清扫不

5、充分、 淋巴结囊外侵犯、 多站淋巴结阳性以及切缘不足）并且切缘阴性的 A、 B 期患者的同步放化疗，由于专家组意见分歧较大，指南中推荐级别降为类。T3期的治疗属于指南中T3 期的概念有所拓展，包括了7 cm的肿瘤、同一肺叶卫星结节（原T4 ）以及直接侵犯胸壁或纵隔胸膜的T3 。T3 7（肿瘤 7 cm ）、 T3 satell（同一肺叶中有分开的结节）的治疗模式为完全性切除+ 术后辅助化疗。对于侵犯胸壁、纵隔或接近气管的T3 期肺癌，如果术前评价为可切除，首选肺叶或全肺切除和纵隔淋巴结清扫。如果术前评价为不可切除，首选同期放化疗，2 3个周期化疗和40 Gy放疗后重新评估手术切除可能性，如果可

6、切除则行手术，如果不可切除则继续放化疗。局部晚期 NSCLC 的治疗局部晚期 NSCLC 主要指 A 期、 B 期肿瘤，包括侵犯胸壁、接近气道或纵隔重要脏器（ T3 4 ）， N2 或 N3 站淋巴结阳性，以及肺上沟瘤和孤立肺结节。 A 期的治疗 A 期 NSCLC 具有手术根治的可能，多学科综合治疗仍然为推荐治疗模式，指南更新也集中于探讨最佳治疗模式。对 T4N0 1 A 期患者， 首先应由有经验的外科医生评价手术可能性，对可切除肿瘤的首选治疗手段为手术（1 类推荐），也可选择术前行新辅助化放疗或化疗（2A 类推荐），以达到降期及减少潜在微转移、改善无病生存的目的。如为完全性切除， 考虑术后

7、辅助化疗。如切缘阳性，推荐术后放疗和含铂方案化疗。N2 淋巴结阳性包括两类，一为“偶然性 ”N2阳性，即术前未发现而在术后病理检查中发现阳性；另一为术前即已评价为N2 阳性。对于 “偶然性 ”N2阳性者，仍然推荐术后辅助化疗序贯放疗， 因为局部复发是其最常见的复发模式，放疗应尽早开始，实际上部分中心的术后放疗照射野包含了切缘以减少局部复发。基于此，指南 将原术后 “纵隔放疗 ”中的 “纵隔”二字删除，改为“术后放疗 ”。对于术前即已评价为N2 阳性者，指南重新阐述了T3N2M0 的治疗，对 T3 7 仍然建议在新辅助化放疗或诱导化疗后进行手术可能性评估，而对其他 T3N2M0 则推荐行根治性同

8、步化放疗，不再中途进行手术可能性评估。研究已证实，对 N2 阳性的 NSCLC ，诱导化放疗后外科切除不能提高总生存率，亚组分析显示，接受肺叶切除者生存优于直接同步化放疗，但全肺切除者生存则劣于直接同步化放疗。因此，指南不再推荐对这部分患者考虑手术。 B 期的治疗指南采用了新TNM 分期系统，对B 期 NSCLC的表述也有了相应更新，主要包括：可切除不伴卫星灶的肿瘤（T3 4N0 1M0 ）进入 B 或 A 期，伴胸腔积液的肿瘤进入期，不伴胸腔积液、不可切除的肿瘤以及N3 肿瘤仍为 B 期，这四部分的处理与2009 版 NCCN 指南基本一致。 原可切除伴卫星灶的 NSCLC ，根据卫星灶所处

9、肺叶不同分别进入 B 、 A 或期，其治疗见肺结节部分。肺上沟瘤的治疗肺上沟瘤位置较为特殊， 因此被单独列出。 肿瘤若直接侵犯脊柱或椎管、 臂丛神经上干（颈 8 或以上）或包绕锁骨下动脉为 T4 ，而无上述证据时则为 T3 。由于 T3 或 T4 有时难以区分， 所以 2009 版 NCCN 指南未将二者区别对待。 但实际上， T3 期肺上沟瘤是明确可切除的，因此，指南对这部分肿瘤单独列出了治疗流程，即同步化放疗后行手术切除，并序贯辅助化疗。 T4 期肺上沟瘤则被分为可能切除和不可切除两组，后续的治疗流程与2009版 NCCN 指南一致。肺结节的处理肺内的转移性结节虽称之为“转移 ”，但与恶性

10、浆膜腔积液或其他脏器转移相比，预后明显不同，可手术切除，有治愈的可能。根据新分期系统，指南将肺内的转移性结节细分为三种：与原发灶同一肺叶（T3 ）、同侧肺但不同肺叶（T4 ）以及对侧肺内转移（M1a ），并分别提出了治疗原则。对于前二者，如果原发灶可切除，指南推荐行手术治疗，对术后切缘阴性者行辅助化疗，对切缘阳性、能耐受者建议行同步化放疗。对于对侧肺内转移，指南推荐了两种治疗模式。 一为术前行新辅助治疗（包括诱导化放疗或诱导化疗），术后切缘阴性者可观察，或根据患者对术前化疗的敏感性和耐受性选择辅助化疗方案；切缘阳性者若术前未行放疗，术后应先行放疗， 否则进行挽救化疗。 另一为直接手术治疗， 对

11、术后切缘阴性者行辅助化疗，切缘阳性者则行同步化放疗序贯化疗。对于孤立性肺转移，如果原发灶和转移灶均可治愈，指南推荐均按原发癌分别进行处理。复发和转移性 NSCLC的治疗由于恶性胸腔积液或心包积液的治疗和预后与晚期NSCLC更加接近，因此新TNM分期系统将其列为期，其处理原则也与步更新。孤立脏器转移众多研究证实，孤立的脑转移可以从手术中获益，加用全脑放疗（WBRT ）能延长总生存期，因此指南将手术切除脑转移灶+ WBRT列为 1 类推荐。一项荟萃分析显示，对于有 1 3 个脑转移灶的患者，WBRT 后加用立体定向放射放疗（SBRT ）可以延长总生存期，但有可能增加神经系统损伤，这方面证据尚不充足

12、，因此指南将 WBRT 后加用 SBRT仅作为 2B 类推荐。 对于不能接受脑转移灶手术的患者，仍然推荐给予SBRT WBRT （ 2A类推荐）。孤立的肾上腺转移约占肺癌病例的33% ，关于是否可先行转移灶切除，专家组分歧较大，因此指南仍作为3 类推荐。另外，由于放疗（三维适形放疗或SBRT ）或射频消融对于不能手术的早期肺癌可以带来积极的生存获益，因此指南 对肾上腺转移灶的处理由“切除 ”改为 “局部治疗 ”，即除手术之外尚可选择放疗或射频消融等治疗方法。对于解剖学上可切除但由于其他原因无法手术的患者，指南建议采用 SBRT 处理原发灶，但由于尚缺乏高级别的临床证据，因此仅作为 2B 类推荐

13、。对于解剖学上不可切除者，指南无更新。一线治疗近年来，随着诸多临床研究结果的公布，期NSCLC 一线治疗的选择范围明显扩大。指南根据患者体能状况（PS ）对一线治疗做出了相应推荐。对于 PS 为 01 的晚期 NSCLC 有 5种推荐：化疗（ 1 类推荐）、对适合人群的贝伐珠单抗 + 化疗（ 2A 类推荐）、对适合人群的培美曲塞+ 顺铂（ 1 类推荐）、西妥昔单抗+ 长春地辛 / 顺铂（ 2B 类推荐）、对表皮生长因子受体（EGFR ）突变者的厄罗替尼（2A类推荐）。在前四条推荐中， 指南 基于研究数据更新对部分适合人群及推荐级别进行了修改，例如，将 “无脑转移 ”从贝伐珠单抗适合人群中去除，

14、明确指出培美曲塞+ 顺铂不适用于鳞癌患者， 西妥昔单抗联合化疗的推荐级别降为2B 类。指南再次明确推荐对EGFR 突变者使用厄罗替尼。 已有多项研究证实， EGFR 突变者接受吉非替尼或厄罗替尼一线治疗可能获得较好疗效。来自亚洲的IPASS 研究显示， EGFR 突变者接受吉非替尼一线治疗的疾病进展风险较紫杉醇 + 卡铂治疗低，但无突变者则相反。对于 PS2 的晚期 NSCLC ，指南 主要有两方面变化。首先，对于 PS 为 2 的患者，可选择铂类为基础的两药联合化疗，但应选择性给予足量顺铂，因为这部分人群对化疗的耐受性可能较差。其次，IPASS 研究的入组患者中包括了 PS=2的晚期 NSC

15、LC 患者，这部分人群若存在 EGFR 突变，一线使用吉非替尼仍可获益。另外，日本的一项期研究显示吉非替尼一线治疗获益同样存在于PS 为 3 4 的人群。由于吉非替尼在美国未上市，因此指南推荐同类的厄罗替尼一线用于EGFR 突变的 PS2 的晚期 NSCLC 患者。从指南看，厄罗替尼适用于EGFR 突变的各种 PS 评分的患者，但数项研究结果显示，KRAS突变的患者不能从 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（ TKI ）治疗中获益，因此指南再次强调对于这部分人群应首先考虑厄罗替尼之外的治疗。维持治疗由于一线化疗仅持续4 6 个周期，后续是观察还是维持治疗成为近年关注焦点之一，诸多的临床试验也应运而生。

16、指南根据这些研究结果指出，维持治疗或观察均为可行，并将维持治疗分为两类：继续维持治疗，指在一线治疗4 6 个周期之后，如果无疾病进展，使用至少一种一线治疗曾用药物进行治疗；换药维持治疗，指在一线治疗46 个周期之后， 若无疾病进展， 使用另一种不包含在一线方案中的药物进行治疗。目前尚无证据支持传统的细胞毒药物可用于继续维持治疗。基于ECOG 4599 、FLEX 、 JMEN 研究，指南推荐的继续维持治疗药物包括：贝伐珠单抗（1 类推荐），但须在4 6 个周期含铂两药化疗联合贝伐珠单抗治疗后使用；西妥昔单抗（1 类推荐），但须在4 6个周期顺铂+ 长春瑞滨联合西妥昔单抗治疗后使用；培美曲塞（2

17、B 类推荐），仅针对非鳞癌患者。对于换药维持治疗，指南推荐级别均不高：培美曲塞（2B 类推荐），仅针对非鳞癌患者；厄罗替尼（ 2B 类推荐）；多西他赛（3 类推荐）。前二条推荐证据来自JMEN研究和 SATURN研究。多西他赛维持治疗的证据不足，专家组意见分歧较大。二线治疗厄罗替尼已被指南推荐用于EGFR 突变患者的一线治疗，那么失败后治疗方案如何选择，目前尚无高级别的循证医学证据可供参考。由于铂类是治疗NSCLC 的主要用药，其疗效明确， 轻易放弃会比较可惜。因此， 专家组认为一线厄罗替尼治疗进展后可选择含铂的两药联合方案（2B 类推荐）。另外，BR.21研究亚组分析显示，EGFR 突变患者

18、有可能从厄罗替尼二线治疗中获益，而且获益人群包括PS 为 3 的患者， 因此， 专家组认为PS=4的患者也可能会从中获益，但仅限于EGFR 突变的人群。培美曲塞二线治疗疗效与多西他赛相当，腺癌和大细胞癌患者的治疗优于多西他赛。但不良反应较少，指南 指出培美曲塞用于美国国立综合癌症网络（ NCCN ）制定的临床实践指南是目前我国肿瘤诊疗的主要参考指南。随着最新的 非小细胞肺癌 （ NSCLC ）循证医学证据的公布， NCCN 非小细胞肺癌临床实践指南（ 2010 版）（以下简称指南）也进行了相应的更新。下面就指南的更新作简要概述。检查及随访指南 对这部分的修改不多，主要包括三个方面：拟行手术的周围型孤立性癌结节，发生淋巴结转移的几率很低，应避免行术前有创检查，因此指南推荐对这部分人群首选在术中进行支气管镜检查，但出于谨慎，仅限于IA 期（周围型 T1abN0 ）人群；支气管内镜超声 - 透壁针吸活检（ EBUS-TBNA ）已经被证实在疾病分期和纵隔病灶诊断方面具有优势， 与 C