临床医学糖尿病口服降糖药治课件

1、糖尿病口服降糖药物治疗糖尿病口服降糖药物治疗 长海医院内分泌科长海医院内分泌科 徐茂锦徐茂锦 2 2型糖尿病的病理生理型糖尿病的病理生理 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 -细胞功能紊乱细胞功能紊乱 糖输出糖输出 糖利用糖利用 胰岛素分泌受损胰岛素分泌受损 糖尿病病程（年）糖尿病病程（年） *IGT ：糖耐量异常糖耐量异常 IGT* 无症状期无症状期 典型症状性期典型症状性期 -150 5 10 15 20 25 30 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 胰岛素分泌胰岛素分泌 空腹血糖空腹血糖 餐后血糖餐后血糖 -10-5 2 2型糖尿病的自然病程型糖尿病的自然病程 时时 间间 餐时胰岛素餐时胰岛素 正常人胰岛素的分泌

2、模式正常人胰岛素的分泌模式 1010 8 8 6 6 0 0 7 7 8 8 9 9 1010 1111 1212 1 12 2 3 3 4 4 5 56 6 7 7 8 8 9 9 A.M.A.M.P.M.P.M. 早餐早餐 午餐午餐 晚餐晚餐 7575 5050 2525 0 0 基础胰岛素基础胰岛素 基础血糖基础血糖 胰岛素胰岛素 (mu/L)(mu/L) 血糖血糖 (mmol/L)(mmol/L) 餐后血糖餐后血糖 第第1 1时相：胰岛素峰值高而尖锐时相：胰岛素峰值高而尖锐, ,持续时间仅数分钟持续时间仅数分钟 第第2 2时相：胰岛素曲线上升平缓，面积较大时相：胰岛素曲线上升平缓，面积

3、较大, , 维持数小时维持数小时 Ward WK et al. Diabetes Care 1984;7:491502 健康者健康者2型糖尿病型糖尿病 120 100 80 60 40 20 0 300306090 120 时间时间(分钟分钟) 300306090 120 时间时间 (分钟分钟) 血浆胰岛素血浆胰岛素 (U/ml) 120 100 80 60 40 20 0 20 g 葡萄糖葡萄糖 20 g 葡萄糖葡萄糖 血浆胰岛素血浆胰岛素 (U/ml) 2 2型糖尿病早期第一时相分泌受损型糖尿病早期第一时相分泌受损 FPG 8 mmol/lFPG 18 mmol/lFPG 18 mmol/

4、l 正常人正常人 0.40 1.00 0.80 0.60 胰岛素平均浓度胰岛素平均浓度 (nmol/l) (nmol/l) 0.20 0 300306090120150180210240 时间时间 ( (分钟分钟) ) Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177 2 2型糖尿患者型糖尿患者 2 2型糖尿病患者胰岛素异常分泌型糖尿病患者胰岛素异常分泌 口服降糖药物的分类口服降糖药物的分类 胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂 胰岛素分泌不足胰岛素分泌不足胰岛素促分泌剂胰岛素促分泌剂 胰岛素分泌模式异常胰岛素分泌模式异常糖苷酶抑

5、制剂糖苷酶抑制剂 双胍类、噻唑烷二酮类双胍类、噻唑烷二酮类 磺脲类、格列奈类磺脲类、格列奈类 葡萄糖葡萄糖 胰岛素胰岛素 I I I I I I I I G G G G G G G G I G G G 脂肪组织脂肪组织 肝脏肝脏 胰腺胰腺 肌肉肌肉 肠肠 I G 碳水化合物碳水化合物 胃胃 - -糖苷酶糖苷酶抑制剂抑制剂 Adapted from Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32S40. 噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类 双胍类双胍类 口服降糖药物的作用部位口服降糖药物的作用部位 磺脲类磺脲类 格列奈类格列奈类 胰岛素增敏剂胰

6、岛素增敏剂 胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂 胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂 ADA/EASD 2型糖尿病管理共识型糖尿病管理共识 与生活方式干预同步进行与生活方式干预同步进行 肥胖和超重患者的一线用药肥胖和超重患者的一线用药 胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂 肝肾功能不全肝肾功能不全 心肺疾患等缺氧性疾病心肺疾患等缺氧性疾病 酮症等急性并发症酮症等急性并发症 活动性溃疡活动性溃疡 胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂 胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂 胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂 UKPDS 34. Lancet 1998; 352:854854865 时间时间（年）（年） 0 6 7 8 9 10 0246810 HbA1c (%)

7、饮食运动饮食运动 格列本脲格列本脲 二甲双胍二甲双胍 012345 HbA1c (%) 0 6.0 8.0 7.0 6.5 7.5 罗格列酮罗格列酮 格列本脲格列本脲 二甲双胍二甲双胍 罗格列酮罗格列酮 vs 二甲双胍二甲双胍 0.13 ( 0.22 to 0.05), P=0.002 罗格列酮罗格列酮 vs 格列本脲格列本脲 0.42 ( 0.50 to 0.33), P0.001 时间（年）时间（年） 细胞功能的下降率 细胞功能的下降率 （年下降率（年下降率%/年）年） 文迪雅文迪雅 二甲双胍二甲双胍 格列本脲格列本脲 与二甲双胍和格列本脲相比与二甲双胍和格列本脲相比p正常值正常值2.52

8、.5倍倍 临床医学糖尿病口服降糖药治23 PROACTIVE:吡格列酮吡格列酮死亡、心梗、脑卒中二级预防死亡、心梗、脑卒中二级预防 PROACTIVE (Lancet 2005; 366: 1279-1289) Placebo (358 / 2633) 0 0,05 0,1 0,15 012182430366 Pioglitazone (301 / 2605) (256) N at Risk:523851024991487747524651786 Kaplan-Meier Event Rate 从随机开始的时间 (months) Pioglitazone vs Placebo p valueH

9、R95 % CI 0.0237 *0.8410.722, 0.981 - 16% -at 3-year (p=0.027) 胰岛素促分泌剂胰岛素促分泌剂 胰岛素促分泌剂胰岛素促分泌剂 胰岛素促分泌剂胰岛素促分泌剂 释放前释放前释放时释放时 新剂型新剂型-格列吡嗪控释片格列吡嗪控释片( (瑞易宁瑞易宁) ) 0 02 24 46 68 810101212141416161818202022222424 0 0 200200 400400 600600 800800 10001000 小时小时 格列吡嗪控释片格列吡嗪控释片 20 mg qd20 mg qd 格列吡嗪速释片格列吡嗪速释片 10 mg

10、 bid10 mg bid N=20N=20男性男性 2 2型糖尿病患者型糖尿病患者 稳态血浆浓度 稳态血浆格列吡嗪浓度稳态血浆格列吡嗪浓度 (ng/mL)(ng/mL) Journal of Clinical Pharmacology 2002: 42:651-657 格列吡嗪控释片稳定的血药浓度格列吡嗪控释片稳定的血药浓度 瑞易宁剂量瑞易宁剂量 20 mg qd Data on file, Pfizer Inc, New York, NY; N=20 male patients with type 2 diabetes. 格列吡嗪水平格列吡嗪水平 24681012141618202224

11、0 50 75 100 125 25 小时 0 750 1000 500 250 胰岛素胰岛素 进餐进餐 格列吡嗪格列吡嗪 胰岛素水平胰岛素水平 (ng/mL) （U/ml） 胰岛素按需分泌胰岛素按需分泌-接近生理节律接近生理节律 格列吡嗪控释片的优势格列吡嗪控释片的优势 去极化 Ca2+ KATP + Ca2+ 65 kDa（亚莫利） ATP 结合位点 Kir 6.2 SUR1 140 kDa (传统磺脲类) Kramer W, et al. Biochim Biophys Acta. 1994;1191(2):278-90 亚莫利亚莫利与磺脲类受体与磺脲类受体 的的 65 kDa 亚单位相

12、结合亚单位相结合 (mol/L) 血糖浓度 (mmol/L) 胰岛素分泌量* (U/islet/45min) 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 1001010 2.5 5 10 20 亚莫利血药浓度 *分离的人胰岛 Del Guerra, et al. Acta Diabetol 2000;37(3):139-41 1/日，葡萄糖及胰岛素血浆浓度 50 150 250 血 糖 (mg/dL) 安慰剂6 mg 格列美脲一天一次亚莫利 8am 12am 6pm 10pm 2am 0 20 40 胰 岛 素 (mcU/mL) Sonnenberg et al. Ann Pharmacother

13、 1997;31:671-6. N=161例；研究时间例；研究时间15周周 正常脂肪细胞 胰岛素抵抗脂肪细胞* 磷酸化GLUT4 较基值的变化 （） Muller G,et al. Diabetes.1993;42:1852-67 Mller G,et al, Diab Res. and Clin. Pract. 1995;28:S115-37 ucker肥胖大鼠 格列美脲的优势格列美脲的优势 胰岛素促分泌剂胰岛素促分泌剂 磺胺药过敏史磺胺药过敏史 胰岛素促分泌剂胰岛素促分泌剂 胰岛素促分泌剂胰岛素促分泌剂 胰岛素促分泌剂胰岛素促分泌剂 临床医学糖尿病口服降糖药治40 瑞格列奈恢复一相分泌 过

14、依，宁光，等过依，宁光，等.中华内分泌代谢杂志中华内分泌代谢杂志.2005,21(3):206-210 平均 BMI:27.8BMI:27.8 Uchino H, et al； ；Endocr J： ：47:639-41, 2000 血糖水平血糖水平胰岛素水平胰岛素水平 那格列奈组那格列奈组安慰剂组安慰剂组 0 0 1515 303060609090120120150150180 (min)180 (min) 0 0 100100 200200 300300 (mg/dL)(mg/dL) BSBS * * * * (n=10)(n=10) (U/mL)(U/mL) 0 030306060909

15、0120120150150180 (min)180 (min) 0 0 4040 6060 8080 IRIIRI 2020 1515 * * * * (n=10)(n=10) 那格列奈对那格列奈对2 2型糖尿病患者的作用型糖尿病患者的作用 胰岛素促分泌剂胰岛素促分泌剂 - -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 - -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 寡寡 糖糖 拜唐苹拜唐苹 - -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 肠道炎症（溃结等）肠道炎症（溃结等） 慢性腹泻慢性腹泻 肝功异常肝功异常 - -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 选择口服降糖药物要考虑的因素选择口服降糖药物要考虑的因素 UKPDS Group. UKPDS 34

16、. Lancet 1998; 352:854865. *当 FPG 15 mmol/或出现高血糖症状即更换治疗 随机化后时间(年) 0 6 7 8 9 246810 HbA1C (%) 正常上限 = 6.2% 格列苯脲 氯磺丙脲 二甲双胍二甲双胍 胰岛素 0 传统治疗（主要是单纯 饮食控制） 联合治疗联合治疗 HbA1c HbA1c 9% 9% 单药治疗三月后单药治疗三月后HbA1cHbA1c 6.5%6.5% 关注保护关注保护 - -细胞、细胞、减少血管病变：超越减少血管病变：超越“降糖降糖” HbA1c HbA1c 9% 9% 积极联合积极联合(provactive approach)(p

17、rovactive approach)：早期联合：早期联合 合理联合合理联合(rational combination)(rational combination)：作用机制互补：作用机制互补 -糖苷酶糖苷酶 抑制剂抑制剂 TZDs* 胰岛素胰岛素 促泌剂促泌剂 二甲双胍二甲双胍 J强胰岛素增敏作用强胰岛素增敏作用 J增加外周组织对血糖利用增加外周组织对血糖利用 J保护保护 - -细胞细胞 J弱胰岛素增敏作用弱胰岛素增敏作用 J减少肝糖的输出减少肝糖的输出 J减轻体重减轻体重 严重胰岛素抵抗严重胰岛素抵抗( (肥胖型肥胖型)2)2型糖尿病型糖尿病 改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗 纠正脂代谢紊乱纠正脂代谢紊乱 控制体重控制体重 不发生低血糖不发生低血糖 J抑制肝糖输出抑制肝糖输出 J增加外周组织对血糖利用增加外周组织对血糖利用 J保护保护 - -细胞细胞 J促进胰岛素分泌促进胰岛素分泌 J恢复胰岛素分泌时相恢复胰岛素分泌时相 J降糖作用肯定降糖作用肯定 绝大多数绝大多数 2 2型糖尿病的理性选择型糖尿病的理性选择 机制互补机制互补 改善血糖控制改善血糖控制 降低血管并