制药工艺用水的设计验证运行和维护

1、中药生产与GMP WQZ 2011-4-11 2021-7-222 中药生产与中药生产与GMP 中药生产特点 中药生产与GMP 新版GMP 2021-7-223 中药生产与中药生产与GMP 中药生产中药生产 中药前处理 中药提取 制剂生产 质量检验 2021-7-224 中药生产与中药生产与GMP 中药生产之中药生产之中药前处理（中药饮片生产）中药饮片生产） 四环节：净制、炮炙、切制和干燥。四环节：净制、炮炙、切制和干燥。 1、 净制（含）净制（含）-药材的筛、选、洗、润等；药材的筛、选、洗、润等； （净料）（净料） 2、炮炙、炮炙-净料的蒸、炒、炙、煅、煮、炖、净料的蒸、炒、炙、煅、煮、炖、

2、 制霜、发芽、发酵等；（炮制品）制霜、发芽、发酵等；（炮制品） 3、切（切制）、粉碎、切（切制）、粉碎 4、干燥、干燥 2021-7-225 中药生产与中药生产与GMP 中药前处理之洗、润润 洗洗-抢水洗 润润重要性：“七分润工，三分切工”、“润药师傅 切药徒 ” 要求：药透水尽，无白心 传统润：泡（浸）、淋-水泥池 时间慢， 不易掌握 2021-7-226 中药生产与中药生产与GMP 中药前处理之润润 机械润药机：真空+水 （水蒸汽） 快、标准化 缺点： 温度（特别是汽）对成分 影响？ 汽-如何产生 对荆芥、薄荷提挥发油的 药材，不能使用 变四气五味? 2021-7-227 中药生产与中药生

3、产与GMP 中药前处理之蒸、蒸、 煮煮 传统锅+木桶+竹 传热均匀、易清洁 -易损坏、脱落 -停产久，易霉变 2021-7-228 中药生产与中药生产与GMP 中药前处理之蒸、煮蒸、煮 特别是中药饮片生产 使用最多 现有常用设备-存在设 计缺陷：将蒸汽直接 从底部中心气管输入 锅内蒸烧 -蒸汽质量 -如何清洁夹套 -壁温度过高，传热过快 2021-7-229 中药生产与中药生产与GMP 中药饮片之切切 西洋参薄片西洋参薄片1mm？ 2021-7-2210 中药生产与中药生产与GMP 中药前处理之粉碎粉碎 提取：不易过细 渗漉：粗粉 直接入药的药材粉碎（含混合、过筛）粉碎（含混合、过筛） 人员、

4、物料进出参照洁净区管理 通风、除尘设施通风、除尘设施 配制前，应做微生物检查 关注制剂要求：口服、外用、无菌 2021-7-2211 中药生产与中药生产与GMP 中药前处理之干燥干燥 烘干、晒干（或低温干燥，60）、阴干或晾干、 暴晒或及时干燥 烘房大小、能力、个数与实际生产匹配 自然晒场 炮制后饮片不得露天干燥 温度、湿度合适，通风良好，紫外线，不同品种合理 布置 易受污染：尘、鸟粪、虫 2021-7-2212 中药生产与中药生产与GMP 中药前处理之厂房设计要求厂房设计要求 厂房厂房：砖墙 耐冲洗，隔热、 地面：耐磨 通风、除尘、除烟、除湿 明沟-易冲洗、排水快 中药前处理之容器要求容器要

5、求 耐冲洗 易清洗 不易脱落 不吸附药材 2021-7-2213 中药生产与中药生产与GMP 中药前处理之毒性药材要求要求 毒性药材应专用设备、容器及生产线 直接入药，参照洁净区管理 2021-7-2214 中药生产与中药生产与GMP 中药前处理之生产管理生产管理 批的定义 同一批药材在同一连续生产周期生产的一定数量相对 匀质的中药饮片 水 不得低于饮用水，不得重复使用 不同药材不得一起洗涤 干燥同一干燥设备同时干燥不同品种？ 储存养护-不得S熏 2021-7-2215 中药生产与中药生产与GMP 中药生产之 提取提取-煮提、提油、回流、渗漉、浸渍和超临界法等；煮提、提油、回流、渗漉、浸渍和超

6、临界法等； 影响提取因素:药材细度、浸润、温度、时间、用量、药材细度、浸润、温度、时间、用量、 压力、其他压力、其他:浓度梯度浓度梯度PH 纯化方法：纯化方法： 沉降、离心、滤过沉降、离心、滤过 大孔树脂大孔树脂 2021-7-2216 中药生产与中药生产与GMP 中药生产之-煮提、提油、回流、渗漉、煮提、提油、回流、渗漉、 浸渍等；浸渍等； 加热加热煮提、回流、提油煮提、回流、提油 （一）水提醇沉（一）水提醇沉 有效成分，如：生物碱盐、甙类、有机酸类、氨基酸、有效成分，如：生物碱盐、甙类、有机酸类、氨基酸、 多糖类等；多糖类等； 水溶性杂质，如：淀粉、蛋白质、粘液质、鞣质、色水溶性杂质，如：

7、淀粉、蛋白质、粘液质、鞣质、色 素、无机盐等。素、无机盐等。 醇沉除鞣质、树脂等外其他杂质沉淀而除去。醇沉除鞣质、树脂等外其他杂质沉淀而除去。 醇沉，不仅浓度，慢加快搅醇沉，不仅浓度，慢加快搅 2021-7-2217 中药生产与中药生产与GMP 中药中药提取之-煮提、提油、回流、渗漉、浸渍等；煮提、提油、回流、渗漉、浸渍等； 加热加热煮提、回流、提油煮提、回流、提油 （二）醇提水沉（二）醇提水沉 有效成分，如：生物碱及其盐、甙类、挥发油及有机有效成分，如：生物碱及其盐、甙类、挥发油及有机 酸类等；酸类等； 杂质，如：树脂、油脂、色素；杂质，如：树脂、油脂、色素； 多糖类、蛋白质、淀粉等不易溶出

8、。多糖类、蛋白质、淀粉等不易溶出。 加水沉淀处理，一般冷藏。加水沉淀处理，一般冷藏。 乙醇浓度不一，提取组份不一：乙醇浓度不一，提取组份不一： 40%50%的乙醇可提取强心甙、鞣质、蒽醌及其甙、苦味质等； 60%70%乙醇可提取甙类；70%以上乙醇则可用于生物碱、挥发 油、树脂和叶绿素的提取。 2021-7-2218 中药生产与中药生产与GMP 中药中药提取之 冷提（常温）-渗漉、浸渍 酒剂、酊剂（溶媒一般含醇） 渗漉实为柱层析原理 药材应为粗粉 渗漉前充分浸润、压实 初漉液+浓缩后漉液 应避免加入溶剂后使药粉浮起 时间较长，保护不当易受环境污染 2021-7-2219 中药生产与中药生产与G

9、MP 中药中药提取之浓缩 浓缩浓缩-减压、常压、减压、常压、 敞口等敞口等 浓缩后清洁浓缩后清洁 浓缩后回收溶媒利浓缩后回收溶媒利 用用 2021-7-2220 中药生产与中药生产与GMP 中药中药提取之回收溶媒-酒精 使用品种使用品种 使用期限使用期限 检测要求检测要求 设备要求设备要求 2021-7-2221 中药生产与中药生产与GMP 中药中药提取之物料转存 浓缩后物料储存一般应冷藏，或脱水制成干膏粉浓缩后物料储存一般应冷藏，或脱水制成干膏粉 提取浓缩制剂生产 管路管路-密闭，不易被污染密闭，不易被污染 缺点：不易清洁，损耗缺点：不易清洁，损耗 桶桶-损耗小，易清洁损耗小，易清洁 缺点：

10、接受易受污染缺点：接受易受污染 2021-7-2222 中药生产与中药生产与GMP 中药中药制剂 丸剂：使用于慢性疾病，作用缓和，制法简单 缺点：含细粉，剂量大 塑制丸：制丸条 （蜜丸） 泛制丸：起模成型 （水丸） 滴丸 2021-7-2223 中药生产与中药生产与GMP 中药中药生产之检验 检测成分往往不是有效成份 成份含量检测只有下限 标准：药材饮片 制剂 金银花露为例： 药材标准、饮片标准、制剂标准 2021-7-2224 中药生产与中药生产与GMP 中药中药生产特点：中药材处理-提取-制剂 工艺路线长（相当于原料药+制剂，控制点多） 起始物料 -不均一 -不均一物料，通过固定工艺，生产

11、均一产品？ 检测方法 -无法监测对应有效成份； -标准与使用反向 2021-7-2225 中药生产与中药生产与GMP 中药中药生产控制与GMP： -GMP：防污染（交叉污染）和差错（混淆） -中药生产还应强调：稳定 控制药材 细化工艺 2021-7-2226 中药生产与中药生产与GMP 中药中药生产控制与GMP之控制药材 药材是制剂质量的前提 药材是工艺固定的前提 -固定基元，石斛、金银花 -固定产地、采收季节、年份（批概念） GAP：人工种植，生长周期短、变性 -互掺药材 -浸膏（桶） 2021-7-2227 中药生产与中药生产与GMP 中药中药生产控制与GMP之细化工艺 -细化提取是细化工

12、艺的核心 药材和溶媒比例 浸润时间 提取温度、时间（不变，如何控制不同药材出膏） 沉淀温度、时间，加入醇速度 收膏比重温度； 2021-7-2228 中药生产与中药生产与GMP 中药中药生产，新旧GMP之比较 新版GMP提出了二大重要理念，强调做好GMP方法及要求 （一）质量管理体系 需求设计 生产发运 使用 GMP仅是对生产质量管理 设计对产品质量意义重大 产品设计、包装设计、工艺设计、批量放大 设备设计、厂房设计 2021-7-2229 中药生产与中药生产与GMP 中药中药生产，新旧GMP之比较 新版GMP提出了二大重要理念，强调做好GMP方法及要求 质量风险管理 FMEA（失效模式与影响分析）潜在失效模式与后果 分析 风险顺序数的计算公式:RPN=SOD S:严重度系数:后果的严重性(1-5); O:频度系数,出现的 概率(1-5); D:可测度:早期发现的概率(1-5). 故障树分析（Fault Tree Analysis）模块 事件树分析（Event Tree Analysis）模块 2021-7-2230 中药生产与中药生产与GMP 中药中药生产，新旧GMP之比较 附录变化，特别强调中药材、提