作用于血液及造血器官的药物

1、教学目标教学目标 掌握掌握抗凝血药物，促凝血药（维生素抗凝血药物，促凝血药（维生素K K）的药理作）的药理作 用、作用特点、用途、不良反应及其防治。用、作用特点、用途、不良反应及其防治。 血管破损处血管破损处 血小板激活血小板激活 释放凝血物质释放凝血物质 出现纤维蛋白网出现纤维蛋白网 生理性止血过程生理性止血过程 1.血管血管平滑肌收缩平滑肌收缩2.血小板血小板的黏附和聚集的黏附和聚集 短暂短暂的止血的止血 3.激活激活凝血凝血系统系统 4.纤维蛋白纤维蛋白形成形成 有效有效的止血的止血 凝血只发生在受损血管凝血只发生在受损血管局部局部 同时激活同时激活抗凝血抗凝血系统系统 血液凝固（即血栓

2、形成）血液凝固（即血栓形成） 血液凝固相关知识血液凝固相关知识 血凝概念：血凝概念：是指血液由流动状态变成不能流动的是指血液由流动状态变成不能流动的 凝胶状态过程。凝胶状态过程。 凝血因子：凝血因子：指血浆与组织中直接参与血液凝固的指血浆与组织中直接参与血液凝固的 物质。国际凝血因子命名委员会根据发现的先后物质。国际凝血因子命名委员会根据发现的先后 顺序，以罗马数字编号的有顺序，以罗马数字编号的有12种，种，即即- 。 常称作常称作F- F 。 凝血因子的命名凝血因子的命名 Stuart- Prower因子因子 血浆凝血活酶前体血浆凝血活酶前体 纤维蛋白稳定因子纤维蛋白稳定因子 因子因子同义名

3、同义名同义名同义名因子因子 纤维蛋白原纤维蛋白原 凝血酶原凝血酶原 组织凝血激酶组织凝血激酶 Ca2+ 前加速素前加速素 前转变素前转变素 抗血友病因子抗血友病因子 血浆凝血激酶血浆凝血激酶 接触因子接触因子 附：附： 、凝血因子称凝血因子称维生素维生素K依赖性凝血因子。依赖性凝血因子。 除因子除因子Ca2+外，其余均为蛋白质外，其余均为蛋白质 大部位凝血因子在肝中合成大部位凝血因子在肝中合成 a a TF a a a a a PL a Ca2+ TF Ca2+ Ca2+ a Ca2+PL a Ca2+ HK Ka Pk 内源性内源性外源性外源性 变化方向变化方向 催化方向催化方向 难溶性难溶

4、性 凝血过程示意图凝血过程示意图 TF：组织因子 Ka：激肽释放酶 Pk：前激肽释放酶 HK：高分子激肽原 凝血过程凝血过程 各种各种凝血因子凝血因子相继激活相继激活 凝血酶原激活复合物形成凝血酶原激活复合物形成 （a-Ca2+ - a -PL） 凝血酶原凝血酶原() 凝血酶凝血酶(a ) 纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白 引起引起血栓血栓形成形成 第一节第一节 抗凝血药及促凝血药抗凝血药及促凝血药 一、抗凝血药 （一）肝素（一）肝素【来源与化学【来源与化学】 1. 具有强酸性，带有大量负电荷。具有强酸性，带有大量负电荷。 2. 因为最早是从肝脏中发现、提取的，故取名肝素因为最早是从肝脏

5、中发现、提取的，故取名肝素 3.现在药用肝素是从动物内脏现在药用肝素是从动物内脏(肺肺)中提取，常用其钠盐即肝素中提取，常用其钠盐即肝素 钠。钠。 药理作用药理作用 1.抗凝血作用抗凝血作用 2.降血脂作用降血脂作用 3.抗炎作用抗炎作用 4.抗血管内膜增生作用抗血管内膜增生作用 抗凝作用机制抗凝作用机制 肝素肝素AT- 肝素肝素- AT- 凝血酶凝血酶(a) 肝素肝素- AT- - 凝血酶复合物凝血酶复合物 发挥抗凝作用发挥抗凝作用 解离解离 肝素肝素 AT- - 凝血酶凝血酶复合物复合物 反复利用反复利用 被单核被单核-巨噬细胞系统巨噬细胞系统清除清除 AT- 的特性的特性 1. 使凝血因

6、子（使凝血因子（a、a、a、a、a）、）、 激激 肽释放酶（肽释放酶（Ka）和纤溶酶活性降低）和纤溶酶活性降低起灭活凝起灭活凝 血因子作用的。血因子作用的。 2. 但正常但正常情况下情况下, , AT-AT-的的抗凝抗凝血作用很血作用很弱弱。 3. 肝素可明显肝素可明显增强增强抗凝血酶抗凝血酶IIIIII的的抗凝抗凝活性活性可使其可使其 抗凝抗凝血作用升高血作用升高达达千千倍以上。倍以上。 肝素使肝素使AT-AT-抗凝活性增强机制抗凝活性增强机制 肝素与AT-结合 形成肝素- AT-复合物使 AT-构型发生改变 活性部位（精氨酸残基）充 分暴露 加速AT-（精氨酸）与凝血因子（丝氨 酸）通过肽

7、键的结合 形成肝素- AT- - 凝血 酶复合物 并抑制这些凝血因子的活性 使 其灭活 起抗凝作用； 作用作用特点特点 1.体内、外均有强大抗凝作用（肝素肝素1u1u能使能使 1ml1ml血浆血浆不凝）不凝）。 2.抗凝作用抗凝作用迅速迅速（肝素肝素iv 10 min 起效），起效），但但 维持时间维持时间短短（大约（大约 3-4 h3-4 h）。）。 临床用途临床用途 1. 1.防治血栓栓塞性疾病防治血栓栓塞性疾病, ,防止血栓形成和扩大防止血栓形成和扩大, ,对已形对已形 成血栓无溶解作用。成血栓无溶解作用。 2.2.体内、外抗凝：用于心血管手术、体外循环、血体内、外抗凝：用于心血管手术、

8、体外循环、血 液透析、心导管检查等。液透析、心导管检查等。 3.DIC-3.DIC-早期的治疗：防止各种凝血因子和纤维蛋白早期的治疗：防止各种凝血因子和纤维蛋白 原消耗引起的出血。原消耗引起的出血。 4.4.缺血性心脏病缺血性心脏病 常见血栓栓塞性疾病常见血栓栓塞性疾病 不良反应及用药注意事项不良反应及用药注意事项 1.1.自发性出血：自发性出血： 预防和处理：预防和处理：（1 1）定期监测凝血时间；（定期监测凝血时间；（2 2）停用）停用 肝素；（肝素；（3 3）应用特效对抗解毒剂）应用特效对抗解毒剂 鱼精蛋白鱼精蛋白。 2.2.血小板减少：产生肝素依赖性抗血小板抗体。血小板减少：产生肝素依

9、赖性抗血小板抗体。 3.3.骨质疏松：可能与肝素抑制成骨细胞活性有关。骨质疏松：可能与肝素抑制成骨细胞活性有关。 4.4.过敏反应：很少见。过敏反应：很少见。 1mg1mg鱼精鱼精 蛋白蛋白可可中中 和和100U 100U 肝素肝素 禁忌症禁忌症 1.肝肾功能不全者禁用。 2.有出血倾向者（溃疡病、恶性高血压、 颅内出血、血友病等） 3.孕妇使用引起：先兆流产、早产、死胎 和畸胎。 （二）香豆素类（二）香豆素类 【常用药品】 双香豆素（败坏翘摇素）双香豆素（败坏翘摇素） 华法林（苄丙酮香豆素）华法林（苄丙酮香豆素） 新抗凝（醋硝香豆素）新抗凝（醋硝香豆素） 作用机制作用机制 1.口服具有抗凝作

10、用。 2.抗凝机制： 为竞争性VitK拮抗剂， 香豆素类抑制VitK抑制凝血因子-（凝血酶原）、前 体的羧化(活化)；这些过程是在肝脏肝脏内进行的。 对血液中已合成的凝血因子无效对血液中已合成的凝血因子无效 体内抗凝无体外抗凝作用 临床应用临床应用 1.主要用于防治血栓栓塞性疾病：静脉血栓、肺血 栓、心脏瓣膜血栓等。 2.一般与肝素同时-联合使用： 肝素起效快应急34 天停药； 香豆素类作用缓慢而持久。 不良反应及用药注意事项不良反应及用药注意事项 1.过量易引起自发性出血： (1)可用大量可用大量VitKVitK对抗，但作用缓慢。对抗，但作用缓慢。 (2) 病情较重时，要输新鲜血浆、全血对病

11、情较重时，要输新鲜血浆、全血对 抗抗( (其内含有大量有活性的凝血因子其内含有大量有活性的凝血因子) )。 2.影响胎儿骨骼发育 肝素肝素与与香豆素类香豆素类作用比较表作用比较表 肝素肝素 华法林华法林（苄丙酮香豆素（苄丙酮香豆素) ) 用法：用法： 静脉静脉 口服口服 靶点靶点： AT- VitVit K K （抗凝血酶抗凝血酶IIIIII） 解救解救： 鱼精蛋白鱼精蛋白 VitKVitK、新鲜血浆、全血、新鲜血浆、全血 途径：途径： 体内、外体内、外 体体内内 时间：时间： 快快 慢、持久慢、持久 （三）、体外抗凝血药（三）、体外抗凝血药 枸橼酸钠中的酸根与血中枸橼酸钠中的酸根与血中Ca2

12、+Ca2+结合形成难解离的枸橼酸结合形成难解离的枸橼酸 钠钙。钠钙。降低降低Ca2+Ca2+浓度，妨碍浓度，妨碍Ca2+Ca2+的促凝作用的促凝作用 用于体外抗凝（血袋里常用）用于体外抗凝（血袋里常用） 引起低血钙，导致心功能不全（钙剂解救）引起低血钙，导致心功能不全（钙剂解救） 枸橼酸钠枸橼酸钠 1.天然天然型维生素型维生素K 植物性食物植物性食物 K1 肠道细菌产生，肠道细菌产生，K2 2.人工人工合成维生素合成维生素K K3 K4 （脂脂溶性）溶性） （水水溶性）溶性） 口服吸收口服吸收需要需要胆汁参与胆汁参与 口服吸收口服吸收不需要不需要胆汁参与胆汁参与 二、促凝血药二、促凝血药 维生

13、素K 维生素维生素K作用机制作用机制 参与肝脏合成有活性的 、 凝血因子。维生素K缺乏时凝血因子合成障缺乏时凝血因子合成障 碍，干扰凝血过程引起出血碍，干扰凝血过程引起出血 临床应用临床应用 1.1.用于用于VitK缺乏所致的出血缺乏所致的出血（VitK吸收障碍、吸收障碍、VitK合合 成障碍成障碍） 2.2.用于低凝血酶原所致的出血用于低凝血酶原所致的出血 (1)(1)长期大量应用维生素长期大量应用维生素K K拮抗剂（拮抗剂（如双香豆素类如双香豆素类, ,水水 杨酸和敌鼠钠等杨酸和敌鼠钠等抑制凝血酶原的活化、合成）抑制凝血酶原的活化、合成） ( (2)2)肝功能不良肝功能不良凝血酶原的合成能

14、力凝血酶原的合成能力疗效不佳疗效不佳 或无效。或无效。 因胆汁不足而因胆汁不足而影响吸收影响吸收 如阻塞性黄疸和胆瘘病如阻塞性黄疸和胆瘘病 人体主要人体主要VitK来源的肠道细来源的肠道细 菌缺乏或受抑制菌缺乏或受抑制; ;如新生儿如新生儿 出血和长期服用广谱抗生素出血和长期服用广谱抗生素 不良反应不良反应 维生素维生素K K1 1静注过快可致血管平滑肌扩张静注过快可致血管平滑肌扩张面红、面红、 出汗、胸闷出汗、胸闷甚至甚至血压剧降血压剧降，以肌注为宜。，以肌注为宜。 K3、K4可致：（可致：（1 1）新生儿、早产儿）新生儿、早产儿溶血反应、溶血反应、 核黄疸核黄疸（新生儿红细胞膜脆性大（新生

15、儿红细胞膜脆性大易破裂）；易破裂）；(2)(2) 高铁血红蛋白血症高铁血红蛋白血症（K3、K4 还具有氧化作用）。还具有氧化作用）。 K3 、K4可诱发可诱发G6PD( (葡萄糖葡萄糖-6-6-磷酸脱氢酶磷酸脱氢酶) ) 缺乏者缺乏者溶血溶血反应（因为反应（因为G6PD的作用是维持的作用是维持 还原型谷光苷肽的水平，而还原型谷光苷肽是还原型谷光苷肽的水平，而还原型谷光苷肽是维维 持红细胞膜的完整性的）。持红细胞膜的完整性的）。 第四节第四节 抗贫血药及造血细胞生长因子抗贫血药及造血细胞生长因子 一、抗贫血药一、抗贫血药 【贫血概念贫血概念】 循环血液中单位容积内血红蛋白（循环血液中单位容积内血红蛋白（HbHb）浓）浓 度、红细胞（度、红细胞（RBCRBC）计数低于正常值者。）计数低于正常值者。 贫血类型贫血类型 类型类型 主要治疗药物主要治疗药物 缺铁性贫血：缺铁性贫血： 铁剂铁剂 巨幼红细胞性贫血：巨幼红细胞性贫血： 叶酸、叶酸、VitBVitB12 12 再生障碍性贫血：再生障碍性贫血： 综合疗法综合疗法 【概念】 铁铁(Fe)是维持人体正常是维持人体正常造血造血，所必需的重要，所必需的重要 的的微量元素微量元素之一，当体内用来合成之一，当体内用来合成血红素血红素的贮存的贮存 Fe缺乏缺乏使使Hb合成合成减少减少，而出现的，而出现的小