肾脏病伴骨密度低下的预防及治疗

1、肾脏病伴骨密度低下的预防及治疗 目录 1 CKD-MBD伴BMD低下的诊治 2 活性维生素D在CKD-MBD患者中的临床 应用 3 关注肾科GIOP P-ROC-2016.02-008 Valid Until 2018.02 慢性肾脏病患者骨质疏松 中华医学会肾脏病学分会.慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导.2013. l 骨质疏松症：以骨量低下，骨微结构破坏，导致骨脆性增加，易 发生骨折为特征的全身性骨病（世界卫生组织，WHO，1994） l 2009 年KDIGO CKD-MBD 指南：骨质疏松症的定义对于CKD 1- 3 期成年人是适用的，对于3 期以后的CKD 患者，BMD（Bone M

2、ineral Density）低者应该被称为“CKD-MBD伴低BMD” 骨密度分类标准 世界卫生组织对骨密度分类 分类定义风险 正常 骨密度在年轻人常规值的1个标准 差内 骨折风险非常低 骨密度低下 骨密度低于年轻人常规值1至2.5 个标准差（-1-2.5SD） 与骨密度正常者相比，骨折风 险是其4倍 骨质疏松症 骨密度低于年轻人常规值2.5个标 准差（-2.5SD） 与骨密度正常者相比，骨折风 险是其8倍 严重骨质疏松症 骨密度低于年轻人常规值2.5个标 准差，伴有一处或多处骨质疏松 性骨折（-2.5SD） 与骨密度正常者相比，骨折风 险是其20倍 John Cunningham et,a

3、l. American Journal of Kidney Diseases。 2004.43:566-571. 影响骨质疏松发生相关因素 l 年龄、性别（女性） l 种族、体重 l 营养因素与生活方式 ：钙、蛋白质、维生素 D摄入、吸烟史、酗酒 l 药物因素 l 某些疾病(RA、SLE、CKD等) CKD患者骨质疏松的流行病学 l 目前我国还缺乏CKD合并骨质疏松的流行病学调 查数据 l 美国数据显示： 绝经后或年龄相关的骨质疏松常伴有早期CKD（1-3期）1 23%CKD 3-4 期的成年女性患者合并有BMD下降2 与肾功能正常的人群相比，CKD人群中低BMD 者的比例明显 增高2 1.K

4、idney Int. 2009;76 (suppl 113): S1-S130 2.中华医学会肾脏病学分会.慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导.2013. . 47.1 48.8 54.2 84.6 49.5 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 CKD1期CKD2期CKD3期CKD4-5期CKD1-5期 骨质疏松发生率（%） CKD各期骨质疏松发生率高达50%左右 CKD骨质疏松发生率49.5%, 随GFR下降发生率升高（0.001） Nephron Clin Pract 2010;116:c256c262 N=1702 女性 平均年龄61.7岁 0 2 4 6 8 10

5、12 14 0-5 5-15 15-25 25-35 35-45 45-55 55-65 65-75 75-85 85-95 95-105 105-115 115-125 125-135 135-145 145-155 155-165 165-175 175-185 185-195 195-205 205-215 215-225 225-235 235-245 245-255 255-265 275+ 骨质疏松骨量低下正常 低BMD或骨质疏松在CKD各期的分布 Klawansky S, et al. Osteoporos Int 2003; 14: 570576. 低低BMD或骨质疏松美国男性

6、中或骨质疏松美国男性中 约有约有60万万GFR35， 约有约有350万万35GFR60 美国人口估算量（百万） 男性（年龄20-80+） 肌酐清除率(ml/min) CKD合并骨质疏松因骨折而死亡风险增加 1.Clin J Am Soc Nephrol 7: 11301136，2012. 2. Taal MW, Roe S, Masud T et al. Kidney Int 2003; 63: 11161120. N2765 (CKD:587 No CKD 2167)，年龄70-79， 随访11年 l CKD合并1骨质疏松骨折风险增加10%，骨质疏松 骨折风险增加63% 0 0.25 0.5

7、 0.75 1 010002000300040005000 无骨折生存率(%) 时间（天） 骨质疏松86(8):3618-3628. Molecular Brain Research. 1994;24: 70-76. 欧洲ESCEO指南对于活性生素D的推荐 2013年 l 阿法骨化醇作用略弱于骨化三醇，二者在某些国家中均被用 于骨质疏松症的治疗 降低椎体骨折风险 对BMD的影响缺乏广泛的研究 直接作用于肌肉的力量并减少老年受试者跌倒的可能性 Osteoporos Int (2013) 24:2357 目录 1 CKD-MBD伴BMD低下的诊治 2 活性维生素D在CKD-MBD患者中的临床 应用

8、 3 关注肾科GIOP P-ROC-2016.02-008 Valid Until 2018.02 活性维生素D治疗CKD患者的疗效 研究设计 36例非透析CKD患者， 平均45岁（35-72岁） 活性维生素D组(n=18)：口服 0.25-0.75g/天 主要终点评估骨代 谢和骨密度 治疗18个月 R 安慰剂组（n=18） Rix M, et al. Nephrol Dial Transplant. 2004 Apr;19(4):870-6. 该研究是一项前瞻性、随机、安慰剂对照、双盲研究。最终有31例完成研究。 患者入组标准 不同部位BMD （g/cm2） 活性维生素D组安慰剂组 腰椎1.

9、0210.997 股骨颈0.8500.819 前臂0.6940.685 全身1.1081.066 Rix M, et al. Nephrol Dial Transplant. 2004 Apr;19(4):870-6. lGFR：10-60ml/min l血游离钙(s-Ca2+) 血磷(s-P)分别低于1.35和2.0 mmol/l 两组基线BMD情况 研究结果 l显著提高腰椎BMD（4.2%）和股骨颈BMD（4.9%）（P0.05） Rix M, et al. Nephrol Dial Transplant. 2004 Apr;19(4):870-6. * * *与安慰剂组相比，P0.05

10、-3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 腰椎BMD的变化（%） 治疗时间（月） 治疗前后，腰椎BMD的变化 活性维生素D组安慰剂组 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 股骨颈BMD的变化（%） 治疗时间（月） 治疗前后，股骨颈BMD的变化 活性维生素D组安慰剂组 0 6 12 18 0 6 12 18 研究结果 l 显著降低骨钙素（24%）和骨特异性碱性磷酸酶（48%）（P均0.05） * * * *与安慰剂组相比，P0.05 与基线相比，P0.05 * * -40 -30 -20 -10 0 10 20 30 40 50 骨钙素的变化（%） 治疗前后，骨钙素的变化 活性维生素

11、D组安慰剂组 Rix M, et al. Nephrol Dial Transplant. 2004 Apr;19(4):870-6. -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20 30 BAP的变化（%） 治疗前后，骨特异性碱性磷酸酶的变化 活性维生素D组安慰剂组 0 3 6 9 12 15 治疗时间（月） 治疗时间（月） 0 3 6 9 12 15 研究结论 l 非透析CKD患者，给予活性维生素D 治疗，可显著提高骨密度，改善骨转 换的生化指标 Rix M, et al. Nephrol Dial Transplant. 2004 Apr;19(4):870-6. 目录 1 CK

12、D-MBD伴BMD低下的诊治 2 活性维生素D在CKD-MBD患者中的临床 应用 3 关注肾科GIOP P-ROC-2016.02-008 Valid Until 2018.02 GIOP简介简介 GIOP的基本概念的基本概念 GIOP是由于使用糖皮质激素（是由于使用糖皮质激素（GC）导致）导致骨量减少骨量减少、骨微结构破坏骨微结构破坏、 骨脆性增加骨脆性增加和和易于骨折易于骨折的代谢性疾病。的代谢性疾病。GIOP在药物导致的骨质疏在药物导致的骨质疏 松症中最为常见。松症中最为常见。 孟迅吾, 徐苓. 骨质疏松和骨矿盐疾病基础与临床2006；5(3、4):11-14. 正常骨正常骨 骨质疏松骨

13、骨质疏松骨 GIOP简介简介 GIOP的临床表现的临床表现 症状视骨质疏松程度和原发疾病而不同症状视骨质疏松程度和原发疾病而不同 可有身高缩短、严重者发生脊柱后凸、驼背或胸廓畸形。 骨折常见于肋骨、椎骨和髋骨。 主要体征与原发性骨质疏松类似主要体征与原发性骨质疏松类似 多数症状隐匿，不少患者在进行X片检查时才发现并发骨质疏松症。 部分患者诉腰背酸痛、乏力、肢体抽搐或活动困难，严重者可有骨骼疼痛，轻微损伤 即可发生脊柱、肋骨、髋部、长骨或踝部骨折。 孟迅吾, 徐苓. 骨质疏松和骨矿盐疾病基础与临床2006；5(3、4):11-14. GIOP简介简介 GIOP的临床表现的临床表现 骨丢失骨丢失

14、GIOP简介简介 GIOP临床发病率高临床发病率高 0 5 10 15 20 25 30 骨质疏松骨质疏松 库氏综合征样变化库氏综合征样变化 骨折骨折 水肿水肿 感染问题感染问题 胃肠疾病胃肠疾病 白内障白内障/青光眼青光眼 高血压高血压 高血糖高血糖/糖尿病糖尿病 皮肤萎缩皮肤萎缩 精神症状精神症状 肌肉萎缩肌肉萎缩 血栓形成血栓形成 口腔粘膜症状口腔粘膜症状 发生率发生率（%） 骨质疏松及其相关性骨折在骨质疏松及其相关性骨折在GC治疗患者中的发生率高治疗患者中的发生率高 n=191 B Gudbjornsson et al.,Ann Rheum Dis 2002;61:32-36. T.P

15、. Van Staa et al., Journal of Bone and Mineral Research 2000;15(6):993-1000. GIOP简介简介 GIOP患者的骨折风险增加患者的骨折风险增加 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 对照组非椎体髋关节椎体 骨折发生风险骨折发生风险 GC治疗引发骨质疏松显著增加多部位骨折发生风险治疗引发骨质疏松显著增加多部位骨折发生风险 未接受GC治疗 （n=244,235） 接受GC治疗 （n=244,235） GIOP简介简介 目前目前GIOP在很大程度上未受到重视在很大程度上未受到重视 0 5 10 15 20 25 总计激素替代

16、治疗单用钙剂钙+维生素D钙+双膦酸盐单用维生素D 患者百分比（患者百分比（%） 长期长期GC治疗患者接受骨质疏松预防性治疗的比例低治疗患者接受骨质疏松预防性治疗的比例低 n=65,786 L J Walsh et al.,BMJ 1996;313:344-346. 糖皮质糖皮质 激素激素 免疫免疫 抑制抑制 抗休抗休 克克 抗炎抗炎 抗毒抗毒 宁光 et al.,糖皮质激素类药物临床应用指导原则 2011. 新月体肾炎新月体肾炎 局灶节段性肾局灶节段性肾 小球硬化小球硬化 膜增生性肾小膜增生性肾小 球肾炎球肾炎 IgA肾病和系肾病和系 膜增生性肾炎膜增生性肾炎 狼疮性肾炎狼疮性肾炎 肾小管间质

17、性肾小管间质性 肾炎肾炎 肾移植排斥反肾移植排斥反 应的防治应的防治 重视肾科重视肾科GIOP的预防并及早干预尤为关键的预防并及早干预尤为关键 糖皮质激素在肾脏疾病中的应用广泛糖皮质激素在肾脏疾病中的应用广泛 重视肾科重视肾科GIOP的预防并及早干预尤为关键的预防并及早干预尤为关键 肾脏病治疗中的肾脏病治疗中的GC累积剂量大、维持时间长累积剂量大、维持时间长 肾脏病中的糖皮质激素肾脏病中的糖皮质激素 治疗原则治疗原则 起始剂量足减量缓和 维持时间长 LJ Gu and WJ Yuan. World Clinical Drugs 2011;32(11):646-651. 重视肾科重视肾科GIOP

18、的预防并及早干预尤为关键的预防并及早干预尤为关键 肾科肾科GIOP的发病率高的发病率高 Rogerio Barbosa de Deus et al.,Nephron Clin Pract 2003;94:c69-c74. 0 15 30 45 60 总计骨量减少骨质疏松 患者百分比（患者百分比（%） 国外需长期国外需长期GC治疗的肾病患者中治疗的肾病患者中GIOP发病率高发病率高 40.3% 11.1% n=72 51.4% 患肾小球病患者 N=72 (25 男/47 绝经前女性)，初级 (n = 35) 或继发于系统性红斑狼疮 (n = 37) 与肾功能正常， 用泼尼松和/或加强龙作为初始G

19、C治疗，剂量 7.5 毫克/天，为期至少6几个月。 0 50 100 150 200 250 OPGOCTRAP 基线变化（基线变化（%） 短期短期GC治疗治疗即可显著抑制肾病患者的骨形成、即可显著抑制肾病患者的骨形成、 增加骨吸收增加骨吸收 基线治疗1个月 重视肾科重视肾科GIOP的预防并及早干预尤为关键的预防并及早干预尤为关键 短期短期GC治疗即可显著影响肾病患者的骨细胞功能治疗即可显著影响肾病患者的骨细胞功能 N.Sasaki et al.,Bone 2002;30(6):853-858. P0.001 P0.05 P0.01 n=13 骨形成指标：OPG（骨保护素）、OC（骨钙素） 骨

20、吸收指标： TRAP（抗酒石酸酸性磷酸酶） N=13(男性7人，妇女6人;年龄44.1 + /-5.9 岁) 研究前和治疗期间测量骨代谢指标，骨代谢指标包括OPG、 OC和TRAP 重视肾科重视肾科GIOP的预防并及早干预尤为关键的预防并及早干预尤为关键 长期、高剂量应用长期、高剂量应用GC对骨的影响巨大对骨的影响巨大 0 2 4 6 8 10 12 14 左臂BMC右臂BMC前臂BMC下颚骨BMC腰椎BMD腰椎总BMC 下降百分比（下降百分比（%/年）年） 长期、高剂量的长期、高剂量的GC治疗使肾病患者的治疗使肾病患者的BMC、 BMD显著降低显著降低 K.Olgaard et al., C

21、alcif Tissue Int 1992;50:490-497. n=29 P0.01 BMC:骨矿含量 BMD:骨矿物质密度 长期高剂量使用PDN和DFZ类固醇药物治疗，考察各部位的骨骼肾病综合征患者 29 例。 所有患者在类固醇起始治疗时骨骼正常。 在开始时，PDN 给药80 毫克/天，在1年中逐渐减量至20 毫克/天； DFZ 等效剂量治疗。 其中23例患者完成 6 个月的治疗； 18 例患者完成 12 个月的治疗。 重视肾科重视肾科GIOP的预防并及早干预尤为关键的预防并及早干预尤为关键 GC无安全剂量无安全剂量 T.P. Van Staa et al., Journal of Bo

22、ne and Mineral Research 2000;15(6):993-1000. 0 0.5 1 1.5 2 非椎体前臂椎体 校正后的相对骨折风险校正后的相对骨折风险 即使低剂量即使低剂量*GC治疗也可明显升高患者的骨折风险治疗也可明显升高患者的骨折风险 n=50,649 * 低剂量：2.5mg/天 英国进行的一项回顾性队列研究：18岁以上口服类固醇药的患者，其中58.6%是女性。 重视肾科重视肾科GIOP的预防并及早干预尤为关键的预防并及早干预尤为关键 所有接受所有接受GC治疗的肾病患者均应重视治疗的肾病患者均应重视GIOP的预防的预防 肾科肾科GIOP 发病率高发病率高 后果严重后果严重 肾病治疗中的肾病治疗中的GC 累积剂量大