双膦酸盐类药物的临床应用课件

1、双膦酸盐类药物的临床应用1 河 北 医 科 大 学 生 物 中 心 欢 迎 专 家 光 临 学 术 交 流 会 双膦酸盐类药物的临床应用2 双膦酸类(Bps)药物的临床应用 双膦酸盐类药物的临床应用3 Bps的定义 Bps是无机的焦磷酸盐（PPi）的有机的类似物，是 以两个P-C键连接在同一碳原子上而形成的以P-C-P 为特征的有机化合物。 双膦酸盐类药物的临床应用4 Bps的分类 根据抗骨吸收强度及分子结构可分为两类： 含氮的双膦酸盐（N-Bps）:帕米膦酸钠、阿仑膦酸钠、 利塞膦酸钠、伊班膦酸钠、唑来膦酸 非含氮的双膦酸盐（NN-Bps）：依替膦酸钠、氯屈膦酸钠 双膦酸盐类药物的临床应用5

2、 Bps的合成历史 1865年：第一次由德国化学家合成； 1968年：依替膦酸盐合成； 1969年：氯屈膦酸盐合成； 1978年：帕米膦酸盐合成； 双膦酸盐类药物的临床应用6 焦磷酸盐 O O O R O O P O P O O P C P O O O O R O BPs和PPi的结构比较 双膦酸盐 双膦酸盐类药物的临床应用7 Bps的名称演变 “二”和“双”的问题 disphosphonates 二膦酸盐 国外1979年以前使用 bisphosphonates 双膦酸盐 国外1979年以后使用 90年代以后，国际会议全用此名称 国内至今没有统一，双膦酸盐和二膦酸盐混合使用 “磷”和“膦”的问

3、题 PPi 为无机的磷酸化物，故应写成“磷”字 Bps 为有机的膦酸化物，故应写成“膦”字，而不能写成“磷” 字 双膦酸盐类药物的临床应用8 Bps发展史上的重大转折 双膦酸盐类药物的临床应用9 Bps发展史上的重大转折 将帕米膦酸氨基上的氮二甲基化后形成奥帕膦酸盐，在奥帕膦酸 盐的基础上，在氮原子上引入一个饱和莛链伊班膦酸钠 双膦酸盐类药物的临床应用10 O CH3 O O P C P O O OH O 依替膦酸盐的结构式 双膦酸盐类药物的临床应用11 O CI O O P C P O O CI O 氯屈膦酸盐的结构式 双膦酸盐类药物的临床应用12 O (CH2)2 O O P C P O

4、O OH O 帕米膦酸盐的结构式 NH2 双膦酸盐类药物的临床应用13 O (CH2)3 O O P C P O O OH O 阿仑膦酸盐的结构式 NH2 双膦酸盐类药物的临床应用14 O CH2 O O P C P O O OH O 利塞膦酸盐的结构式 N 双膦酸盐类药物的临床应用15 O CH2 O O P C P O O OH O 唑来膦酸盐的结构式 N N 双膦酸盐类药物的临床应用16 O (CH2)2 O O P C P O O OH O 伊班膦酸盐的结构式 N CH3 (CH2)4 CH3 双膦酸盐类药物的临床应用17 Bps在生物医学方面的发展简史 通用名称通用名称上市时间上市时

5、间上市国家上市国家代表产品代表产品生产厂家生产厂家 依替膦酸钠依替膦酸钠年年美国美国邦德林邦德林 依膦依膦 成都制药厂成都制药厂 连云港正大天晴连云港正大天晴 氯屈膦酸钠氯屈膦酸钠年年芬兰芬兰迪盖钠迪盖钠 骨膦骨膦 哈药人集团哈药人集团 芬兰利拉斯药厂芬兰利拉斯药厂 帕米膦酸二钠帕米膦酸二钠年年瑞士瑞士博宁博宁 阿可达阿可达 深圳海王深圳海王 诺华诺华 阿伦膦酸钠阿伦膦酸钠年年美国美国 英国英国 FOSMAX 天可天可 美国美国MERCK公司公司 海南曼克星海南曼克星 利塞膦酸钠利塞膦酸钠年年美国美国Actonel 唯善唯善河南天方药业河南天方药业 伊班膦酸钠伊班膦酸钠年年德国德国 奥奥 地利

6、地利 邦罗力邦罗力 艾本艾本 罗氏公司罗氏公司 河北医大生物河北医大生物 唑来膦酸钠唑来膦酸钠年年加拿大加拿大天晴依泰天晴依泰 Zometo 正大天晴正大天晴 诺华诺华 双膦酸盐类药物的临床应用18 Bps作用强度比较 BPs Etidronate Clodronate Pamidronate Risedronate Alendronate Ibandronate Zoledronate 1 10 100 1000 10000 50000 100000 双膦酸盐类药物的临床应用19 Bps的作用 理化作用：与PPi类似 抑制磷酸盐的形成 减缓磷酸钙的溶解 防止钙盐聚集 抑制异位钙化 核医学骨骼

7、示踪剂 生物学作用：抑制骨吸收 抗肿瘤作用 抑制尿路结石和牙石的产生 抑制异位钙化 双膦酸盐类药物的临床应用20 Bps的作用机制 在组织水平的作用机制 对骨吸收的抑制主要是对骨重建或骨转换的抑制，表现 为骨密度的增高、骨生化指标的下降 骨密度增高大约于4%-8% 骨吸收指标最先下降，2个月达到最低水平，骨形成指标 出现稍晚，6个月时达到最低水平 双膦酸盐类药物的临床应用21 Bps的作用机制 在细胞水平的作用机制 Bps主要作用于进行骨吸收的破骨细胞和成骨细胞 作用于破骨细胞：主要是抑制破骨细胞的活性、活化或 诱导破骨细胞的凋亡。 作用于成骨细胞：主要通过成骨细胞间接作用于破骨细 胞，抑制破

8、骨细胞的活性，达到抗骨吸收的作用。 双膦酸盐类药物的临床应用22 Bps的作用机制 在分子水平上的作用机制 N-Bps抑制蛋白异戊烯化，通过甲羟戊酸盐通道诱导破骨 细胞的凋亡 NN- Bps代谢成ATP类似物质及其他 双膦酸盐类药物的临床应用23 Bps的药代动力学 吸收：口服Bps的吸收主要在胃肠道 在动物和人体都非常低，吸收率一般为1%左右 分布：吸收后主要沉积于骨骼，不沉积于其他器官 半衰期：在血浆期半衰期很短，为1小时 在骨内的半衰期很长，最长的可达10年 排泄：主要通过肾脏排泄，且肾脏清除率很高 双膦酸盐类药物的临床应用24 Bps的毒理学 Bps对机体毒性很低 无致畸、致突变和致癌

9、作用 对生长发育期的动物和生长期儿童的骨骼毒性作用主要表现 在长骨干骺端成棒状畸形，骨质硬化 对骨骼以外的器官和组织的毒性，最快发生变化的是肾脏 口服N- Bps可引起胃肠道炎症性改变 Bps的急性毒性反应是低钙血症 有些Bps（帕米和唑来）可引起ONJ（下颌骨坏死） 双膦酸盐类药物的临床应用25 Bps的临床应用 高钙血症 恶性肿瘤骨转移性疼痛 骨质疏松症 Paget病 异位钙化 成骨不全 高雪氏病 骨性关节炎 骨纤维异常增殖症 原发性高草酸盐血症 骨血管瘤 双膦酸盐类药物的临床应用26 抑制骨吸收，提高骨密度 抑制骨痛 降低骨折发生风险 BPSBPS治疗骨质疏松的疗效治疗骨质疏松的疗效 双

10、膦酸盐类药物的临床应用27 使用阿仑膦酸钠3年以上能降低有脊柱骨折史者脊柱、 髋部和腕部骨折发生风险约50%，降低无脊柱骨折史 者脊柱骨折发生风险约48% 使用伊班膦酸钠3年以上能降低脊柱骨折发生风险约 50% 使用利塞膦酸钠3年以上能降低有脊柱骨折史者脊柱 骨折发生风险约41-49%和非脊柱骨折发生率36% 使用唑来膦酸3年以上能降低有脊柱骨折史者脊柱骨 折发生风险约65%和非脊柱骨折发生率53% BPSBPS治疗骨质疏松的疗效治疗骨质疏松的疗效 双膦酸盐类药物的临床应用28 防治骨质疏松中国白皮书主编 上海华东医院朱汉民教授指出： BPS是一类治疗骨质疏松提高骨强度的药物， 同时也具有抑制

11、异位钙化的作用，在治疗骨 质疏松症的长期应用中有助于阻止骨质增生， 抑制骨痛 BPSBPS溶化骨质增生的作用溶化骨质增生的作用 双膦酸盐类药物的临床应用29 中南大学湘雅一医院李康华、雷光华教授在中国 微创与骨科杂志上发表的骨质疏松与骨关节炎 的相关性研究进展指出： 虽然OP和OA还没有被清楚的阐明，但临床治疗 研究表明对OP治疗有效的药物被认为对OA同样 有效，对于OP合并OA的患者，临床医师应选用对两 者均有利的方法，例如维生素D和双膦酸盐 BPSBPS溶化骨质增生的作用溶化骨质增生的作用 双膦酸盐类药物的临床应用30 各种Bps的具体适应症批复 依替膦酸盐：（国外）Paget病、异位钙化

12、、高钙血症 （国内）Paget病、异位钙化、高钙血症、骨质疏松症 氯屈膦酸盐：（国外）高钙血症、晚期癌症骨转移疼痛 （国内）高钙血症、晚期癌症骨转移疼痛 帕米膦酸盐：（国外）Paget病、高钙血症、晚期癌症骨转移疼痛 （国内）Paget病、高钙血症 阿仑膦酸盐：（国外）Paget病、骨质疏松症 （国内）绝经后骨质疏松症和老年性骨质疏松症 利塞膦酸盐：（国外）Paget病、骨质疏松症 （国内）绝经后骨质疏松症 双膦酸盐类药物的临床应用31 各种Bps的具体适应症批复 伊班膦酸盐：（国外）Paget病、异位钙化、高钙血症、 晚期癌症骨转移疼痛、骨质疏松症 （国内）高钙血症、晚期癌症骨转移疼痛、骨质

13、疏松症 唑来膦酸盐：（国外）高钙血症、晚期癌症骨转移疼痛、骨质疏松症 （国内）高钙血症、晚期癌症骨转移疼痛 注：伊班膦酸钠是目前所有双膦酸盐类药物中批复适应 症最广的一类药物。 双膦酸盐类药物的临床应用32 各种Bps的副作用 依替膦酸盐： 胃肠道反应（恶心、呕吐、腹痛、腹泻）、食管炎、消化性溃疡 抑制骨矿化，导致骨软化症，易于出现病理性骨折， 血磷明显增高， 味觉一过性丧失 氯屈膦酸盐： 口服剂型上消化道症状同依替膦酸盐 剂型主要表现为低血钙、上感样症状、骨骼肌肉酸痛、可引起肾损害 双膦酸盐类药物的临床应用33 各种Bps的副作用 帕米膦酸盐：上感样症状（发热、骨骼肌肉酸痛） 局部出现血栓性

14、静脉炎 骨矿化受阻 下颌骨坏死 肾功能损害 阿仑膦酸盐：上消化道症状（恶心、呕吐、腹痛、腹泻）、食管 炎、 消化性溃疡、急性上感样症状、眼球巩膜炎 利塞膦酸盐：同阿仑膦酸盐 双膦酸盐类药物的临床应用34 各种Bps的副作用 伊班膦酸盐：上感样症状（发热、骨骼肌肉酸痛） 首次注射时出现，约5%，无须处理，2-3天后消失， 再次注射时无此症状 唑来膦酸盐：上感样症状（发热、骨骼肌肉酸痛）、 急性肾损害、下颌骨坏死 注：伊班膦酸盐是所有双膦酸盐类药物中毒副作用最小 的药物，且是唯一有良好肾脏安全性的药物，可用于肾 功能不全患者。 双膦酸盐类药物的临床应用35 各种Bps不良反应对照 肌酐升高：依替为

15、8% 氯屈为5% 帕米为2% 伊班1% 恶心和呕吐：依替为8% 氯屈为7% 帕米为2% 伊班1% 急性上感样症状： 阿伦为20% 帕米为16% 伊班为11% Drug Saf. 1999 Nov;21(5):389-406. 双膦酸盐类药物的临床应用36 低血钙是常见的副作用，一般在应用BPs应注 意监测血钙浓度，而严重低血钙只发生于合并使用 氨基糖甙类抗生素时，故二药不能同时使用。 注射剂型 低血钙 双膦酸盐类药物的临床应用37 静脉应用主要含氮的BPs 可产生急性期上感反应，表 现为发热、骨骼肌肉疼痛等 症状Pamidronate的发生率较 高初次可达30%左右，而 Ibandronate

16、的副反应发生率 要低的多，一般不超过5%。 30% 5% 注射剂型 上感反应 Seminars in Oncology 2001,28(4):49-53 双膦酸盐类药物的临床应用38 总体来讲BPs的耐受性良好。 应注意的是，当大剂量快速静 脉输入BPs可导致肾损害。在急 性肾毒性实验中，1mg/kg的伊 班膦酸钠的毒性系数为1 1（6支 大鼠中仅有一只出现可逆性肾 变反应），而唑来同样情况下 毒性系数为3 3（6支大鼠全部出 现急性肾坏死）。 1 3 注射剂型 肾毒性 Toxicology,2003,191(2-3):159-167Toxicology,2003,191(2-3):159-1

17、67 双膦酸盐类药物的临床应用39 伊班膦酸钠的肾脏安全性优于唑来膦酸 本研究回顾了伊班膦酸钠和唑来膦酸治疗多发性骨 髓瘤4年的肾脏不良反应发生率 应用伊班膦酸钠的患者肾功能受损的发生率比唑来膦酸少3倍之多， 分别为10.8和39.1(p=0.002)（基于血清肌酐水平） 在每个病人年肾损害的发生率唑来膦酸组显著高于伊班膦酸钠组， 2.65vs0.87(p=0.007)（基于肾小球率过滤改变） 这些结果再次证明了伊班膦酸钠的安全性，并又一次强化了优于其他 双膦酸盐药物的特点，尤其适用于已有肾脏问题的多发性骨髓患者 （约55的MM患者合并有肾脏损害） 在进一步进行的两项研究表明，伊班膦酸钠适用于

18、复发和难治性多发 性骨髓瘤患者，而且肾功能已至晚期需要透析的患者对伊班膦酸钠依 然有良好的耐受性 Abstract 17501 2006 ASCO Annual Meeting 双膦酸盐类药物的临床应用40 BPs与下颌骨坏死的关系 双膦酸盐用药时间越长，下颌骨坏死(Osteonecrosis of the jaw)发生率越高 下颌骨坏死的发生并非双膦酸盐药物共同的不良反应， 主要是唑来膦酸和帕米膦酸 与原发肿瘤性质有关，唑来膦酸在治疗多发性骨髓瘤 时,ONJ的发生率最高 一旦发生ONJ,停用双膦酸盐药物，也不能使疾病逆转 双膦酸盐类药物的临床应用41 ONJ的预防 在应用BPs药物前，最好先

19、到专业口腔门诊进行检查， 治疗相关口腔疾患，并随时保持口腔洁净 选用双膦酸盐药物时应慎重，如选用唑来膦酸，连续 应用的时间最好控制在一年以内，或选用伊班膦酸钠。 如病情需要长时间治疗可选用伊班膦酸钠或唑来膦酸 伊班膦酸钠 在应用双膦酸盐药物时，尽量避免口腔侵入性手术治 疗，如拔牙、根管治疗等。 J Chen Oncol 2005,23(34)8580-7 Haematologica 2006,91(7):968-71 双膦酸盐类药物的临床应用42 警 告 鉴于帕米膦酸和唑来膦酸不断有引起急性肾坏 死的报道，FDA和欧盟药品评价机构于2004年底， 对上述两药的说明书进行了修改，内容上增加了肾

20、毒性的警示，于每次用药前后都应进行肾功能的监 测，一旦出项肾功能受损，应减量或停药。 双膦酸盐类药物的临床应用43 艾本伊班膦酸钠注射液 每季一“滴”好轻 松 双膦酸盐类药物的临床应用44 伊班膦酸钠已批准的适应症 1996年治疗恶性肿瘤高钙血症 2003年治疗和预防绝经后骨质疏松症（2.5mg每日连续口服） 2003年预防恶性肿瘤骨骼事件 2004年治疗转移性骨疾病 2005年治疗绝经后骨质疏松症（150mg/片/月） 2006年治疗绝经后骨质疏松症（3mg/三月一次，I.V） 2001年艾本治疗恶性肿瘤高钙血症 2006年艾本治疗恶性肿瘤骨转移痛 2009年艾本治疗绝经后骨质疏松症 双膦酸盐类药物的临床应用45 伊班膦酸钠的作用机理 抑制破骨细胞活性并诱导破骨细胞凋亡 对骨质疏松病人或实验动物模型均能产生 骨机械特性增加的正面结果 治疗和预防恶性肿瘤骨转移所致的高钙血症、 骨痛和病理性骨折 直接诱导多种肿瘤细胞凋亡并能抑制肿瘤细胞内分泌 抑制乳腺癌细胞和前列腺癌细胞对骨质的粘附和侵袭作用 双膦酸盐类药物的临床应用46 艾本三月一次静脉给药的安全性和有效性 腰椎BMD 血清CTX 尿CTX 1ml伊班膦酸钠 +2.8% -43.5% -42% 2ml伊班膦酸钠 +5.0% -62.5% -61% 安慰剂 -0.04% 无改变 无改变 血清和尿CTX是反映骨吸收的