中山大学药剂学生物药剂学课件

1、中山大学药剂学生物药剂学1 第十三章第十三章 生物药剂学生物药剂学 本章要求：本章要求： 1、掌握生物药剂学的含义、内容； 2、掌握药物吸收机制、药物分布特点、 代谢及排泄途径，掌握它们的影响 因素； 生物药剂学（biopharmaceutics）：研究药物在 体内吸收、分布、代谢及排泄过程中药物的剂型 因素、机体的生物因素与药效之间关系的一门科 学。 目的：为评价药剂质量、剂型设计及其制剂工艺、 临床合理用药等提供理论依据，从而保证用药的 安全性和有效性。 核心内容：辨证地研究药物的剂型因素、机体的 生物因素与药效三者之间的关系。 剂型因素不仅指注射剂、片剂、丸剂、胶囊 等狭义的剂型概念，而

2、是包括了与剂型有关的一 切因素： 1.药物的类型如酯或盐、复盐、衍生物等。 2.药物的理化性质如粒径、晶型、溶解度、溶 出速度等。 3.处方中所加的各种辅料的性质与用量。 4.药物剂型的种类和用法。 5.制剂的工艺过程、操作条件等。 用药对象的生物因素主要包括：种族、体重、 性别、年龄、遗传及生理、病理条件等。 一、吸收与给药途径一、吸收与给药途径 吸收：是指药物从给药部位进入体循环的 过程。除血管内给药（例如静注给药）不 存在吸收外，吸收是药物发挥治疗作用的 先决条件。 给药途径：口服、舌下给药、直肠（或阴 道给药）、皮给药、注射给药（肌注）、 鼻粘膜给药等。 二、细胞膜的构造与吸收机理二、

3、细胞膜的构造与吸收机理(胃肠道胃肠道) 细胞膜的构造与性质：一种半透性的生 物膜，水、一价离子、小分子物质等可以通 过膜孔。 吸收机理：吸收机理： 1、被动扩散：以生物膜两侧药物的浓度差为 动力，药物从高浓度侧向低浓度移动的过程。 不需要任何载体，不消耗能量。 2、主动转运：又称为载体转运，是借助于膜 的载体的帮助将药物由低浓度向高浓度区域 转运的过程。需消耗能量，有“饱和”现象， 且有结构和部位的专属性、有竞争转运现象。 3、促进扩散：促进扩散是借助于载体的帮助 使非脂溶性药物从高浓度区域向低浓度区 域扩散的过程。不消耗能量，有“饱和” 现象、竞争转运现象。 4、 膜孔转运：人体的小肠上皮细

4、胞膜上的 膜孔可使小于膜孔的亲水性小分子物质通 过这些膜孔透过细胞膜。 如水、乙醇、尿 素等，但透过速度很慢，在药物吸收中不 甚重要。 5 、胞饮和吞噬：粘附于细胞膜上的某些药 物如蛋白质、甘油三酸酯等，随着细胞膜 的内陷而被包入小泡内，即是细胞摄取物 质的一种形式。 中山大学药剂学生物药剂学7 第三节第三节 影响药物吸收的因素影响药物吸收的因素 一、生物因素对药物吸收的影响一、生物因素对药物吸收的影响 药药 物物 体体 内内 过过 程程 示示 意意 图图 A ： 药 物 A R ： 药 物 与 血 浆 中 蛋 白 结 合 物 A T ： 药 物 与 组 织 成 分 结 合 物 A P ： 药

5、 物 作 用 于 受 体 M ： 代 谢 物 A U ： 在 尿 液 中 的 药 物 吸 收 A 代 谢 M A U 排 泄 A T A A R 血 A P 生理效应 药 物 转 运 药 物 作 用 受 体 1、胃肠道的构造及、胃肠道的构造及PH值。值。 胃肠道分三个主要部分：胃、小肠、大肠 小肠是药物吸收的最主要部位。 胃：一些弱酸性的药物能在胃中吸收，尤其是溶 液剂型时。 大肠中，结肠是蛋白类、多肽类药物吸收较好的 部位，直肠近肛门端有丰富的血管，是栓剂和其 他直肠给药物的良好吸收部位。 胃肠道的PH值从胃至大肠是逐渐上升的。 胃PH13、十二指肠PH56、空肠PH 67、 大肠PH78、

6、胃肠道的PH值只会影响被动扩散 的吸收，主动转运很少受PH值的影响。 2、胃排空速度 影响因素： （1）空腹与饱腹：通常饱腹时胃排空的速 度比空腹时慢。 （2）食物的组成与性质。 （3）药物因素。 （4）其他。 3、食物：可造成胃排空减慢以及吸收减慢。 4、小肠运动：一般能增加药物的吸收速度和 吸收程度。 5、循环系统： （1）血液循环系统，有些药物经过血液循 环系统时，肝脏的代谢速度比较快，将受 到强烈的药物作用导致生物利用度降低， 不能达到疗效，此时应采用其他途径加以 解决，如舌下给药，透皮吸收等。 （2）淋巴循环系统对脂肪或类似脂肪结构 的药物来说，可发挥积极作用，对一般药 物作用不大。

7、 6、胃肠道内代谢：胃肠道内含有消化酶，某 些药物可能在未吸收之前或吸收过程中，在这 些酶的催化下发生降解，从而导致吸收减少， 生物利用度降低，此时也因采用非胃肠道途径 给药加以解决。 7、胃肠道生理病理状况：如腹泻、小肠部分 切除的病人。 8、年龄、种族、性别等因素 1、药物的理化性质、药物的理化性质 （1）油/水分配系数是药物在有机溶媒中和水中的 平衡浓度之比，通常记为K。K值大，表明药物的 脂溶性大，一般情况下，吸收也较好。K值过大， 吸收反而不好。因为药物与类脂质结合强烈，难 以向水性的体循环系统运转。 当某些药物因其脂溶性过小而吸收不好时， 可对其结构进行修饰、增加其脂溶性，改善吸收

8、。 如：将红霉素制成红霉素丙酸脂，林可霉素制成 氯林可霉素等。 （2）对于酸性药物来说，在胃酸的条件下有利于药 物的吸收 对于弱碱性药物则小肠的碱性环境下有利于药物 的吸收。 （3）多晶型：同一药物可因结晶条件的不同而得到 不同的晶型，其物理性质以致于生物活性都有所 不同。在一定温度和压力下，多晶型中只有一种 是稳定型，其熵值最小、熔点最高、溶解度最小、 化学稳定性最好；其它晶型为亚稳定型，但最终 可转化为稳定型。一般来说，亚稳定型生物利用 度较高。还有一种非晶型，其溶解速度和溶解度 都大，吸收好。故制剂中一般采用亚稳定型和非 晶型，并防止其转变为稳定型，以保证药物的吸 收与有效。 （4）溶剂

9、化物：即结晶中含有溶剂者，当溶 剂为水时即称水化物。形成溶剂化物的药 物与原药溶出速度不同。 （5）盐型：弱酸或弱碱性药物成盐后，溶解 度增加。 （6）粒径：粒径减少，表面积增加，溶解度 增加。 （7）溶解度与溶出速度：直接影响药物的吸 收。 中山大学药剂学生物药剂学15 2、剂型、辅料以及制剂工艺、剂型、辅料以及制剂工艺 剂剂型型中中药药物物吸吸收收过过程程示示意意图图 肝脏 血液 （血桨蛋白结合） 肾脏 崩解 溶解 颗粒 片剂 胶囊剂 颗粒剂 散剂 溶液剂 粪中排泄 栓剂 口腔片 吸入 静注 组织 透皮 皮下注射 肌注 尿中排泄 胃肠道 代 谢 作用部位 胆汁 （1）溶液剂：一般认为，口服

10、剂型的吸收顺序是： 溶液剂混悬剂胶囊剂普通片剂包衣片剂， 若溶液剂的粘度过大会降低胃排空速度，减慢药 物的吸收，但对主动转运的药物来说，却能增加 药物的吸收。 （2）混悬剂：混悬剂在吸收前药物颗粒必须溶解， 此溶解过程是否为吸收的限速过程取决于药物的 溶解度、溶解速度以及处方中的各种辅料等因素。 （3）乳剂：一般是指O/W型乳剂，吸收好，生物利 用度高。 （4）散剂：与混悬剂类似。 （5）胶囊剂：除有一层胶囊壳外，其它与散剂类似。 （6）片剂：是应用最为广泛的一种固体口服剂型， 也是最容易发生吸收不好或生物利用度不高的一 种剂型。 片剂的崩解是药物快速溶出的前提。 在片剂的制备工艺过程中，存在

11、很多因素影 响片剂的溶出与吸收，尤其是压力的大小对药物 的溶出速度有很多影响。在片剂中，其制备工艺、 辅料性质（包括包衣及贮存）等都将直接影响药 物的吸收。 肌肉及皮下注射：有水溶液型、混悬型及皮下 埋植剂。 皮下组织内间隙较多，血管较少，故吸收速度 和数量很小；但肌肉则具有丰富的毛细血管网和淋 巴管网，分子量较小的、脂溶性非离子型药物易于 通过毛细血管而吸收，分子量大的药物则通过毛细 淋巴管吸收进入血液循环。 在研制肌肉注射用的注射剂时，溶媒的选择十 分重要。有些难溶性药物常需加入一些溶媒以增加 其溶解度，当这种注射剂注入肌肉后，溶媒在肌肉 组织内迅速扩散，相当于减少了溶媒，从而使药物 析出

12、沉淀成为细小颗粒残留在肌肉组织中。如苯妥 因钠肌注后即有类似现象。 药物一旦吸收，立刻进入到分布、代谢 和排泄的过程。通常将代谢和排泄总称为消除。 药物的分布和消除过程对药物的作用的强弱、 起效速度、维持时间、毒副作用以及体内蓄积 有着重要的影响。 一、药物的分布一、药物的分布：药物由血液向组织脏器转运 的过程。 1.表观分布容积：给药剂量或体内药量X0与药 物在血浆中的浓度C0的比值。V= X0 / C0 。 V 的大小可反映药物在体内的分布情况，若 V大， 则 C0 较小，若 V小，则 C0 较大。 2.血液循环及血管通透性：药物的分布是通 过血液进行的，血流速度和血流量直接影 响着药物的

13、分布速度。这种过程属于被动 扩散过程。 3.血浆蛋白结合：有些药物一部分能与血浆 蛋白结合成为结合型药物，由于其分子量 大，不能通过毛细血管壁。若结合率高， 则药物疗效降低。只有游离型药物才起作 用。 4.脂肪组织：尤其是脂溶性药物在脂肪组织 中浓度较高甚至蓄积。 5.组织结合及药物蓄积：药物不仅能与血浆 蛋白结合，还能与组织中多种成分结合。 若连续应用某种组织结合率高的药物，就 有可能造成药物在组织上的蓄积，如四环 素牙。 6.血脑屏障（血液-脑脊液、血液-脑、脑-脑 脊液之间的物质交换即药物分布受到限 制）、胎盘屏障（母体循环与胎儿循环物 质交换即药物分布受到限制）：在这两者 之间药物的分

14、布受到某种限制。 药物代谢是药物从一种化学结构转变为另一 化学结构的过程。都是在酶的作用下进行的，主 要部位在肝脏肝脏。大多数药物经代谢后降低活性或 失活，如首过效应，极性增大，排出体外；另有 一些经代谢后变为药理活性物质，即活化。 药物代谢原因很复杂，主要包括种族、年龄、 性别、饮食、疾病、给药途径与剂量、药物配伍 及个体差异等因素。 三、药物排泄 药物排泄是指体内原型药物或其它代谢 产物排出体外的过程。通常将代谢和排泄 总称为消除。排泄主要器官是肾脏肾脏，主要 有以下几个过程： 肾小球滤过、肾小管分泌、肾小管重吸收 、胆汁排泄和肠肝循环。 我们可用该式表示药物的排泄速度： 药物排泄速度=肾

15、小球滤过速度+肾小 管分泌速度-肾小管重吸收速度 生物利用度生物利用度是指制剂中药物进入体循环的相 对数量（吸收程度）和相对速度。 通常，以静脉注射的生物利用度定为100%， 该药的其他制剂与静脉注射剂比较所得的生物利 用度称为绝对生物利用度；若一药的一种非静脉 给药制剂与该药的另一制剂或同制剂不同批号、 牌号相比的生物利用度称为相对生物利用度。 一、生物利用度实验设计： 1.研究对象：动物和人体；2.给药方案：单次和 多次；3.分析用体液的选择；4.取样点数量和时 间间隔；5.实验分组与交叉实验。 1.药物在胃肠道的分解：某些药物会在胃酸、酶的 作用下分解，导致生物利用度降低，如红霉素必 须

16、制成肠溶衣片，否则，在胃中迅速分解。 2.肝脏的首过效应：有首过效应的药物生物利用度 低。 3.非线性特征的影响：药物在体内吸收、分布、代 谢和排泄时，有可能发生饱和现象，当剂量再增 大时，吸收不再增加，并且排泄同样不增加，此 时，极易造成机体的毒性反应。 4.年龄、种族、疾病等对生物利用度的影响：如婴 幼儿代谢能力差，因而对小儿用药应十分慎重。 即使是同种族人，由于饮食习惯及生活环境的不 同，也可能对药物的代谢有所不同。 药物动力学是利用动力学原理和数 学分析的方法，研究各种体液、组织 和排泄物中药物或代谢物浓度（或数 量）与时间之间关系的一门学科，是 生物药剂学最重要的基础。 一、药理作用

17、与血药浓度的关系：一般呈平 行关系，血药浓度太低，则药物无效，血 药浓度太高，则出现毒性反应。 二、生物半衰期与消除速度：生物半衰期是体 内药量或血药浓度降低一半所需的时间，以 t1/2表示， t1/2愈小，药物从体内消除得愈快。 大多数药物是一级消除，消除速度常数k 与生物半衰期的关系是t1/2=0.693/k， k 反映 了体内药物的总消除情况，它包括代谢和排泄 两个过程，即等于各代谢、排泄速度常数之和： k= ke+ kb+ kbi + klu+ ，式中ke、 kb、 kbi 、 klu分别肾排泄速度常数、生物转化速度常数、 胆汁排泄速度常数、肺排泄速度常数 。这种 加和性是一个很重要的

18、特性。 三、表观分布容积：V=X0/C0. 四、单剂量静脉注射给药我们仅以此为 例来研究有关药物动力学情况 当快速静脉注射后，药物在体内按一级 速度过程消除，即：dX/dt=-kX 式中dX/dt为消除速度，X为静注后t时 间的体内药量，k为消除速度常数，负号表 示体内药量始终是减少的。将上式用拉普 拉斯变量法解出此微分方程，得：X=X0e-kt 因为表观分布容积V= X0/C0或V= X/C，则： C =C0e-kt，即lgC=lg C0-kt/2.303，当 C=1/2C0时， t1/2=0.693/k 例例1. 某药快速静脉注射，剂量为30mg/Kg， 已知该药的t1/2=1.5h，试求k值；若初始血 药浓度为15g/ml，其表观分布容积V为多 少？ 解：由 t1/2=0.693/k k=0.693/ t1/2=0.462（h-1） V= X0/C0=30000/15 =2000（ ml /Kg ） =2（ L /Kg ） 例例2.盐酸四环素以100mg剂量给病人快速静 脉注射，初始血药浓度为10g/ml，4h后的 血药浓度为7.5g/ml，求盐酸四环素的半衰 期及表观分布容积。 解：由式 lgC=lg C0-kt/2.303