药理学：第37章 抗菌药概论

1、1 4 抗菌药物抗菌药物 病原菌病原菌 抗菌作用抗菌作用 耐药性耐药性 抗病能力抗病能力 防治作用防治作用& &不良反应不良反应 体内过程体内过程 机机 体体 致致 病病 5 第一节第一节 常常 用用 术术 语语 6 F抗感染药抗感染药：用于治疗病原体（细菌、真菌、：用于治疗病原体（细菌、真菌、 病毒、衣原体、支原体、立克次体、螺旋体、病毒、衣原体、支原体、立克次体、螺旋体、 原虫、蠕虫）等所致感染性疾病的药。原虫、蠕虫）等所致感染性疾病的药。 F抗微生物药抗微生物药：不包括抗蠕虫药。：不包括抗蠕虫药。 F抗生素（抗生素（antibioticsantibiotics）：某些微生物某些微生物(

2、(细菌、细菌、 真菌、放线菌等真菌、放线菌等) )在其生活过程中产生的具有抑制在其生活过程中产生的具有抑制 或杀灭病原体作用的物质。或杀灭病原体作用的物质。 F抗菌药物抗菌药物：对病原体具抑制或杀灭作用的抗生素对病原体具抑制或杀灭作用的抗生素 及其他合成或半合成的化学药。及其他合成或半合成的化学药。 8 定义：抗菌药物抑制或杀灭病原微生物的范围定义：抗菌药物抑制或杀灭病原微生物的范围 广谱抗菌药：广谱抗菌药：对多种不同病原菌具有抗菌作用，对多种不同病原菌具有抗菌作用， 抗菌范围广抗菌范围广 异烟肼：结核杆菌异烟肼：结核杆菌 四环素：四环素：G-、G+、衣原体等、衣原体等 窄谱抗菌药：窄谱抗菌药

3、：仅对单一菌种或单一属细菌具有抗菌仅对单一菌种或单一属细菌具有抗菌 作用，抗菌范围窄作用，抗菌范围窄 9 抗菌药物抑制和杀灭病原菌的能力抗菌药物抑制和杀灭病原菌的能力 18-24h18-24h内内抑制体外培养病原菌生长的最低药物浓抑制体外培养病原菌生长的最低药物浓 度度 MIC90 32mg/L 耐药耐药 体外杀灭或使菌数减少体外杀灭或使菌数减少99.9%的最低药物浓度的最低药物浓度 10 其其MICMBCMIC3-5)，治疗效果，治疗效果 ，毒性，毒性 ，临床，临床 应用价值应用价值 16 第二节第二节 抗菌药物作用机制抗菌药物作用机制 19 细菌细胞壁的主要成分细菌细胞壁的主要成分: :肽

4、聚糖（粘肽）肽聚糖（粘肽） G G+ +：壁质（：壁质（肽聚糖肽聚糖） 50%-80% 50%-80% 胞浆内渗透压高胞浆内渗透压高 G G- -：黏肽层较薄，胞浆渗透压低：黏肽层较薄，胞浆渗透压低 外膜外膜构成：脂多糖、磷脂、膜蛋白和构成：脂多糖、磷脂、膜蛋白和PorinPorin蛋白蛋白 20 细胞膜细胞膜 细细 胞胞 壁壁 外膜：外膜：脂多脂多 糖、磷脂、特糖、磷脂、特 异蛋白异蛋白 磷脂磷脂青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白 青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白 脂蛋白脂蛋白 粘肽粘肽 21 N-乙酰葡萄糖胺乙酰葡萄糖胺 N-N-乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸 消旋酶消旋酶 合成酶合成酶 粘肽合成酶粘肽合成酶

5、 N-N-乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸 直链十肽直链十肽 粘肽粘肽 五肽复合物五肽复合物 脂载体脂载体 二糖复合物二糖复合物 胞浆内胞浆内 胞浆膜胞浆膜 细胞膜外细胞膜外 环丝氨酸环丝氨酸 23 抗真菌的多烯类抗生素抗真菌的多烯类抗生素 制霉菌素、两性霉素制霉菌素、两性霉素B B 细胞膜上固醇类物质细胞膜上固醇类物质 抗抗G G- -菌菌多肽类抗生素多肽类抗生素 多粘菌素多粘菌素B B 咪唑类抗菌药咪唑类抗菌药 咪康唑、氟康唑咪康唑、氟康唑 细胞膜内磷脂细胞膜内磷脂抑制固醇类合成抑制固醇类合成 细胞膜通透性增加细胞膜通透性增加 细菌体内重要成分外漏细菌体内重要成分外漏 细菌死亡细菌死亡 抗菌药不影响人

6、蛋白质的合成抗菌药不影响人蛋白质的合成 因人与细菌的核蛋白体不同。因人与细菌的核蛋白体不同。 细菌：细菌： 70S （原核细胞）（原核细胞） 30S 50S 人：人： 80S （真核细胞）（真核细胞） 40S 60S 25 三、抑制细菌蛋白质的合成三、抑制细菌蛋白质的合成 氨基糖苷类氨基糖苷类：与：与30S30S亚基结合，影响蛋白质合成全亚基结合，影响蛋白质合成全 过程过程 四环素类四环素类：与：与30S30S亚基结合，阻碍肽链形成亚基结合，阻碍肽链形成 氯霉素、林可霉素和红霉素氯霉素、林可霉素和红霉素：与：与50S50S亚基结合，亚基结合， 阻止肽链形成和延长阻止肽链形成和延长 氨基糖苷类

7、氨基糖苷类 氨基糖苷类 四环素类 大环内酯类 氯霉素类 林可霉素类 抑抑 制制 细细 菌菌 蛋蛋 白白 质质 合合 成成 谷氨酸谷氨酸 食物食物 + 二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶二氢蝶啶 二氢叶酸二氢叶酸 四氢叶酸四氢叶酸 + 对氨苯甲酸对氨苯甲酸 一碳单位一碳单位 (PABA) 核酸合成核酸合成 细菌叶酸代谢细菌叶酸代谢 28 细菌核酸代谢细菌核酸代谢 喹诺酮类喹诺酮类： 抑制抑制DNADNA回旋酶回旋酶 利福霉素类利福霉素类： 抑制抑制DNADNA依赖的依赖的RNA RNA 聚合酶聚合酶 氟胞嘧啶氟胞嘧啶： 抑制腺苷酸合成酶抑制腺苷酸合成酶 29 3

8、0 第三节第三节 细菌耐药性及发生机制细菌耐药性及发生机制 细菌对抗菌药物的耐药性细菌对抗菌药物的耐药性 （一）耐药性（一）耐药性（drug resistancedrug resistance）的概念）的概念 耐药性是指病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治耐药性是指病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治 疗药物敏感性降低或消失的现象。疗药物敏感性降低或消失的现象。 （二）（二） 耐药性的分类：耐药性的分类： 固有耐药性：是由细菌染色体基因决定而代代相固有耐药性：是由细菌染色体基因决定而代代相 传的耐药性，如肠道杆菌对青霉素的耐药；传的耐药性，如肠道杆菌对青霉素的耐药； 获得耐药性：大多由质粒介导，但

9、亦可由染色体获得耐药性：大多由质粒介导，但亦可由染色体 介导的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药。介导的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药。 注意：与耐受性相区别注意：与耐受性相区别 链球菌对氨基糖苷类耐药链球菌对氨基糖苷类耐药 铜绿假单胞菌对多数抗生素不敏感铜绿假单胞菌对多数抗生素不敏感 金葡菌对金葡菌对- -内酰胺类耐药内酰胺类耐药 33 产生灭活抗菌药物的酶产生灭活抗菌药物的酶 水解酶水解酶 - -内酰胺酶内酰胺酶青霉素、头孢菌素青霉素、头孢菌素 水解水解 钝化酶（结合酶）：钝化酶（结合酶）：催化某些基团结合到抗生 素的OH、NH2 上，使之失去抗菌活性，如G杆 菌对氨基糖苷类耐药。 核蛋白体核

10、蛋白体 乙酰化酶、磷酸化酶、乙酰化酶、磷酸化酶、 核苷化酶核苷化酶 氨基糖苷类氨基糖苷类 其他酶类：其他酶类：乙酰转移酶、酯酶、核苷转移酶乙酰转移酶、酯酶、核苷转移酶 氯霉素氯霉素 乙酰转移酶乙酰转移酶 失效失效 林可霉素林可霉素 核苷转移酶核苷转移酶 失效失效 36 二、抗菌药作用靶位改变二、抗菌药作用靶位改变 1.1.靶酶的改变靶酶的改变, ,亲和力降低亲和力降低 肺炎球菌：肺炎球菌：产生与磺胺药结合力极低的二氢叶产生与磺胺药结合力极低的二氢叶 酸合成酶酸合成酶 耐药耐药 链霉素：链霉素：菌体核糖体菌体核糖体30S30S亚基的靶位结构改变亚基的靶位结构改变 林可霉素、红霉素林可霉素、红霉素

11、：核糖体：核糖体23S23S亚基亚基RNARNA上腺嘌上腺嘌 呤甲基化呤甲基化 2.2.产生新的靶蛋白产生新的靶蛋白 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌：PBP-2aPBP-2a 代替原青霉素结合蛋白的功能代替原青霉素结合蛋白的功能 3.3.靶蛋白数量增加靶蛋白数量增加 肠球菌对内酰胺类药物耐药：增加青霉素肠球菌对内酰胺类药物耐药：增加青霉素 结合蛋白的量结合蛋白的量 38 改变细胞外膜通透性改变细胞外膜通透性 - -内酰胺类、喹诺酮类内酰胺类、喹诺酮类 39 四四、影响主动流出系统影响主动流出系统 特点：特点： （1 1）泵出系统由跨膜蛋白，）泵出系统由跨膜蛋白，OMOM通道

12、蛋白和辅助通道蛋白和辅助 蛋白组成蛋白组成 （2 2）主动泵出：需能量）主动泵出：需能量 （3 3）非特异性）非特异性 （4 4）主要对）主要对- -内酰胺类，大环内酯类，四环内酰胺类，大环内酯类，四环 素类、氯霉素类及氟喹诺酮类耐药素类、氯霉素类及氟喹诺酮类耐药 （5 5）产生多重耐药性）产生多重耐药性 Fig Antibiotics efflux pumps of gram negative bacteria. 41 细菌代谢途径的改变细菌代谢途径的改变 金葡菌对磺胺类耐药的原因：金葡菌对磺胺类耐药的原因： & & 对氨基苯甲酸生成增多对氨基苯甲酸生成增多 & & 耐药菌株直接利用外源性叶

13、酸耐药菌株直接利用外源性叶酸 耐药基因的转移方式耐药基因的转移方式 原因：自发；原因：自发； 理化因素发生率：理化因素发生率： 细胞平均分裂细胞平均分裂1051059 9次后有一次突变的发生，次后有一次突变的发生， 一般只对特定的一般只对特定的1 12 2种抗生素耐药，且较稳定。种抗生素耐药，且较稳定。 其产生和消失与和药物接触无关。其产生和消失与和药物接触无关。 突变：突变：1.1.大肠杆菌对利福平迅速产生耐药大肠杆菌对利福平迅速产生耐药 2. 2.淋球菌对青霉素缓慢产生耐药淋球菌对青霉素缓慢产生耐药 1. 1. 突变突变 (mutation)(mutation) 发生率：发生率： 对对1

14、1种抗菌药产生耐药的机会：种抗菌药产生耐药的机会：1010-5 -5-10 -10-9 -9 对对2 2种抗菌药产生耐药的机会：种抗菌药产生耐药的机会：1010-10 -10-10 -10-18 -18 对对3 3种抗菌药产生耐药的机会：种抗菌药产生耐药的机会：1010-15 -15-10 -10-27 -27 作用：次要作用：次要 （2 2）通过质粒传递耐药基因）通过质粒传递耐药基因 质粒（质粒（plasmidplasmid）：是存在于细胞浆中染色体）：是存在于细胞浆中染色体 外的遗传物质，闭合环状的外的遗传物质，闭合环状的DNADNA。 质粒特点质粒特点 自行复制自行复制 相互传递相互传递

15、 不含细菌代谢所不含细菌代谢所 需的遗传信息需的遗传信息 1 1转化（转化（transformationtransformation） 耐药菌溶解耐药菌溶解释出释出DNADNA进入敏感菌进入敏感菌 耐药耐药DNADNA与该菌的与该菌的DNADNA重组重组耐药性传播耐药性传播 G+G+多见多见 耐药基因的传递方式耐药基因的传递方式 噬菌体进入耐药菌噬菌体进入耐药菌与少量耐与少量耐 药药 DNADNA结合结合 细菌破裂，噬细菌破裂，噬 菌体释放菌体释放 进入敏感菌进入敏感菌 耐耐 药药DNADNA参入参入敏感菌变为耐药敏感菌变为耐药 菌菌 3 3接合接合 （ConjugationConjugation） 细菌通过性菌毛相互连接沟通，将供体菌的遗传物细菌通过性菌毛相互连接沟通，将供体菌的遗传物 质转移至受体菌，使受体菌获得新的遗传性状的过质转移至受体菌，使受体菌获得新