医学交流课件：NSTE-ACS抗凝：依诺肝素是最佳选择

1、NSTE-ACS抗凝：抗凝： 依诺肝素是依诺肝素是最佳选择最佳选择 ACS抗凝辩论专用 主要内容主要内容 磺达肝癸钠用于磺达肝癸钠用于NSTE-ACSA抗凝的证据解读抗凝的证据解读 依诺肝素用于NSTEMI患者抗凝的证据解读 凝血瀑布和抗凝药物作用靶点凝血瀑布和抗凝药物作用靶点 XIIa XIa IXa 内源性途径 (surface contact) Xa 外源性途径 (tissue factor) VIIa 凝血酶 (IIa) 凝血酶-纤维蛋白 凝块 aPTT PT 肝素肝素 / 依诺肝素依诺肝素 (AT-III dependent) 比伐卢定 1. ESC UA/NSTEMI Guidel

2、ine 2011 磺达肝癸钠磺达肝癸钠 磺达肝癸钠用于磺达肝癸钠用于ACS抗凝的临床研究抗凝的临床研究 OASIS-5 OASIS-8 UANSTEMISTEMI 死亡风险死亡风险 OASIS-6 N=25892 随机的患者 OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76 Am Heart J. 2010 Dec;160(6):1029-34 磺达肝癸钠关于磺达肝癸钠关于NSTE-ACS的研究的研究 Trial研究研究患者患者研究分组研究分组Key Findings OASIS-5 UA/NSTEMI (n=20,078) 磺达肝癸钠

3、2.5 mg SQ QD vs. 依诺肝素 死亡和心梗无差异 降低死亡风险 出血风险 显著导管血栓风险 OASIS-8 NSTE-ACS PCI (n=2026) 磺达肝癸钠 + PCI时用UFH vs. UFH 大出血风险无差异 UFH组有降低缺血终点趋 势 OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76 Am Heart J. 2010 Dec;160(6):1029-34 追加追加UFH 100U/kg 1. Michelangelo OASIS 5 Steering Committee. Am Heart J 2005;150:

4、1107.e1-.e10 2. OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 1464-76 OASIS-5研究设计：随机双盲双模拟研究设计：随机双盲双模拟 根据当地实际情况制定导管/PCI计划 磺达肝癸钠磺达肝癸钠 2.5 mg s.c. qd 最长最长8天天 随机化随机化 依诺肝素依诺肝素 1 mg/kg s.c. bid 2-8 天天 阿司匹林 氯吡格雷 GPI抑制剂 20,078例例 UA/NSTEMI 患者患者 41个国家参加，中国入组个国家参加，中国入组340例患者例患者 不追加用药不追加用药无无GP I 追加追加UFH 65U/kg 不追加用药不追加用药

5、有有GP I 追加追加5mg追加追加2.5mg无无GP I 追加追加2.5mg不追加用药不追加用药有有GP I 末次用药末次用药6h末次用药末次用药6h OASIS-5研究主要终点：两组无差异研究主要终点：两组无差异 平均抗凝天数：6天 1. OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 1464-76 OASIS 5研究安全性终点：研究安全性终点： 磺达肝癸那组优于依诺肝素磺达肝癸那组优于依诺肝素 年龄8小时）。根据依诺肝 素血液动力学依据，PK为 3-5小时。过早加用普通肝 素，当时依诺肝素产生的 Xa因子活性仍处于高峰状 态，导致过度抗凝。 依诺肝素与依诺肝素与

6、UFH交叉使用存在过度抗凝风险交叉使用存在过度抗凝风险 STACKENOX 研究研究 Am Heart J 2009;158:177-84 STACKENOX研究提示：接受研究提示：接受5剂治疗剂量依诺肝剂治疗剂量依诺肝 素后加用素后加用UFH存在存在ACT无法监测的过度抗凝风险无法监测的过度抗凝风险 Am Heart J 2009;158:177-84 4h，6h加用加用UFH，监测，监测ACT虽然在治疗窗范围内，但抗虽然在治疗窗范围内，但抗Xa因子活性大大超标因子活性大大超标 指南如何推荐指南如何推荐 （ 2014 ESC/EACTS心肌血运重建指南）心肌血运重建指南） 不推荐UFH与LM

7、WH交叉使用 （有害） 上游使用依诺肝素的患者应考虑在PCI术中继续 使用依诺肝素 PCI术后除非有指征，否则可考虑停用抗凝 European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehu278 OASIS 5 研究：讨论研究：讨论 OASIS 5 研究设计对于PCI治疗的患者未达到依诺肝素的 最佳使用 UFH与依诺肝素交叉使用 末次给药大于6小时即给予全剂量UFH，存在过度抗凝的隐忧 用药时长2-8天（或至出院），且未规定PCI术后是否停用抗凝，研 究平均用药天数为6 天。（与目前NSTE-ACS提倡早期介入的治疗 模式相比已过时） 方案未提及PCI术后可以

8、停用抗凝药物，对于强度相对较高的依诺 肝素，术后常规继续治疗剂量抗凝可能增加出血风险。 出血风险与抗凝强度和抗凝暴露时间相关，治疗剂量的依 诺肝素与2.5mg 磺达肝癸那相比抗凝强度更甚， 提示对于 需要较长时间抗凝（如保守药物治疗）或老年、肾功能不 全（30eGFR 60 mL/min/1.73 m)的患者依诺肝素可能 需要调整剂量 主要内容主要内容 磺达肝癸钠用于NSTE-ACSA抗凝的证据解读 依诺肝素用于依诺肝素用于NSTEMI患者抗凝的证据解读患者抗凝的证据解读 依诺肝素的研究依诺肝素的研究 研究研究 SYNERGY 患者患者 NSTE-ACS (n=10,027) 研究分组研究分组

9、Key Findings 死亡/心梗无差异 非CABG TIMI 大出血 (可能归因于 “stacking”用药) 依诺肝素 1mg/kg SC q12 h vs. UFH 以下最少以下最少2项条件符合项条件符合: 年龄年龄 60 短时间内短时间内ST段抬高或降低段抬高或降低 肌酸激酶或肌钙蛋白阳性肌酸激酶或肌钙蛋白阳性 首要终点事件首要终点事件: 30天治疗后死亡/心肌梗死 早期介入治疗早期介入治疗 其他其他ACC/AHA 指南推荐治疗方案指南推荐治疗方案 (阿司匹林阿司匹林, -阻滞剂阻滞剂, ACE类类, 氯吡格雷氯吡格雷, GP IIb/IIIa) 依诺肝素依诺肝素普通肝素普通肝素 (

10、n = 10,000) 60 U/kg 12 U/kg/h (aPTT 50 70 sec) 1 mg/kg SC Q12 h SYNERGY Trial Investigators. JAMA 2004;292:45-54 SYNERGY研究：研究： 比较依诺肝素和比较依诺肝素和UFH用于用于NSTE-ACS患者患者PCI抗凝抗凝 SYNERGY研究中的抗凝用药（存在交叉用药）研究中的抗凝用药（存在交叉用药） PCI术前术前抗凝用药 4983例纳入 UFH组组 9975例拟接受 早期介入治疗的高 危UA/NSTEMI患者 PCI术中术中抗凝用药 4992例纳入 依诺肝素组依诺肝素组 3397

11、例依诺肝素例依诺肝素或无或无 抗凝用药抗凝用药 1595例例UFH 2738例例UFH或或 无抗凝用药无抗凝用药 2245例依诺肝素例依诺肝素 4992例依诺肝素 4983例UFH Kenneth W, et al. JAMA. 2005;294:2594-2600 SYNERGY研究：主要研究终点研究：主要研究终点 051015202530 0.8 0.85 0.9 0.95 1.0 Freedom From Death / MI Days From Randomization UFH HR 0.96 (0.87-1.06) 30-Day Death/MI 0.811.2 Hazard Ra

12、tio (95% CI) 依诺肝素更好依诺肝素更好UFH更好更好 SYNERGY Trial Investigators. JAMA 2004;292:45-54 SYNERGY研究研究: 30天出血事件天出血事件 依诺肝素依诺肝素UFHP 值值 (n=4993)(n=4983) GUSTO severe bleeding2.72.2.08 Any RBC transfusion17.016.0.16 TIMI major bleeding: Clinical9.17.6.008 CABG-related6.85.9.08 NonCABG-related2.41.8.03 Hb drop 15

13、.212.560 生物标记物升高生物标记物升高 ECG 改变改变 由于临床病情不稳定，需要紧急由于临床病情不稳定，需要紧急 冠脉造影冠脉造影(120 min)的不纳入。的不纳入。 登记，登记，N=1209 在在18个国家，个国家，179家医院范围内，对家医院范围内，对72小时小时内拟进行内拟进行PCI 的，已使用磺达肝的，已使用磺达肝 癸钠的，癸钠的，3235名高风险名高风险NSTE-ACS患者，进行双盲、随机、平行对照；患者，进行双盲、随机、平行对照； 主要终点主要终点: 围围PCI (48 小时以内小时以内) 大出血大出血, 小出血或主要血管通路并发症小出血或主要血管通路并发症 关键次要终

14、点关键次要终点: 围围PCI 大出血，大出血，30天时死亡、心肌梗死或靶血管血运重建天时死亡、心肌梗死或靶血管血运重建 Am Heart J. 2010 Dec;160(6):1029-34 OASIS 8： 具有临床指导意义的时间中位数具有临床指导意义的时间中位数(IQR) 标准剂量UFH N=1002 低剂量UFH N=1024 最后一次使用磺达肝癸钠 距PCI术（小时） 4:07 (2:43-14:20)4:26 (2:45-14:44) PCI术前磺达肝癸钠治疗时 间（天） 3 (2-5)3 (2-5) PCI术后磺达肝癸钠治疗时 间（天） 2 (0-3)2 (0-3) 实际临床指导意

15、义：实际临床指导意义： 1、手术当天这一针可以打（术前、手术当天这一针可以打（术前2.5h即可）即可） 2、PCI术前后均可使用，合计使用天数平均术前后均可使用，合计使用天数平均5天，不超过天，不超过8天天 Am Heart J. 2010 Dec;160(6):1029-34 OASIS 8：48小时的主要终点小时的主要终点 标准剂量UFH (n=1002) 低剂量 UFH (n=1024) OR95% CIP 主要终点事件5.8% 4.7% 0.800.54-1.190.27 组成 : 大出血1.2% 1.4%1.140.53-2.49 小出血1.7%0.7%0.400.16-0.97 主

16、要血管通道通路 并发症 4.3%3.2%0.740.47-1.18 Am Heart J. 2010 Dec;160(6):1029-34 OASIS 8：48小时的关键次要终点小时的关键次要终点 围围PCI 大出血，大出血， 死亡死亡, 心梗心梗, 靶血管血运重建靶血管血运重建 3.9%5.8%1.511.00-2.280.05 死亡, 心梗, 靶血管血运重建2.9%4.5%1.580.98-2.530.06 死亡0.6%0.8%1.310.45-3.78 心梗2.5%3.0%1.220.72-2.08 靶血管血运重建（TVR）0.3%0.9%2.950.80-10.9 支架血栓0.5%1.

17、2%2.360.83-6.73 导管血栓0.1%0.5%*4.910.57-42.1 * One event occurred during coronary angiography after randomization Am Heart J. 2010 Dec;160(6):1029-34 OASIS 8： 终点事件曲线（持续终点事件曲线（持续30天）天） 不同年龄，性别，不同年龄，性别，GP IIb/IIIa, BMI, CrCl, 动脉穿刺部位结果一致动脉穿刺部位结果一致 低剂量组低剂量组2.2% vs. 标准剂量组标准剂量组1.8%, HR 1.20 (95% CI 0.64-2.2

18、3, p=0.57) 大出血大出血 Days 36912151821242730369121518212427300 0 0.0 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 No. at Risk 标准剂量标准剂量 低剂量低剂量 1002986981980980978 102410021001998997994 Days 036912151821242730036912151821242730 0.0 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 死亡死亡/心梗心梗/目标血管重建目标血管重建 标准剂量标准剂量 低剂量低剂量 No. at Risk 标准剂量标准剂量 低剂量低剂量 10

19、02980975975974971 1024997988982981978 低剂量组低剂量组 4.5% vs. 标准剂量标准剂量2.9% HR 1.56 (95% CI 0.98-2.48, p=0.06) Am Heart J. 2010 Dec;160(6):1029-34 OASIS 8：研究结论：研究结论 普通肝素低剂量组与标准剂量组比较，大出血或血管通路并发症事件发普通肝素低剂量组与标准剂量组比较，大出血或血管通路并发症事件发 生率无显著性差异生率无显著性差异 低剂量普通肝素有降低小出血事件的趋势低剂量普通肝素有降低小出血事件的趋势 接受磺达肝癸钠治疗的接受磺达肝癸钠治疗的PCI患者

20、，使用普通肝素与单独应用磺达肝癸钠比患者，使用普通肝素与单独应用磺达肝癸钠比 较，不会增加大出血事件较，不会增加大出血事件 Am Heart J. 2010 Dec;160(6):1029-34 OASIS 8：讨论：讨论 OASIS 8 并未与指南推荐的标准方案作对比，该研究中 纳入的是计划72小时内行PCI的NSTEMI患者，术前抗凝 时长要远少于OASIS 5研究，因此在临床上如遇术前接受 较长时程磺达肝癸那抗凝的患者，术中再给予全剂量 UFH抗凝，并不能排除过度抗凝的风险。 Catheterization and Cardiovascular Interventions 75:9289

21、35 (2010) 12.1 1.6 4.3 16.3 2 4.1 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 PCI GUST TIMI 发生率（发生率（%） 正确给药（n=256,追加0.3mg） 不正确给药（n=49,未追加） 比较比较依诺肝素和依诺肝素和UFH的荟萃分析的荟萃分析 Meta分析：分析：30天死亡天死亡/心梗心梗 依诺肝素优于依诺肝素优于UFH Catheterization and Cardiovascular Interventions 75:928935 (2010) Meta分析：分析：7天大出血风险天大出血风险 两组无显著差异两组无显著差异 Catheterization and Cardiovascular Interventions 75:928935 (2010) 交叉使用UFH和依诺肝