重症患者侵袭性真菌感染来自病例的若干思考

1、 71 30 23 21 20 16 15 14 12 7 020406080 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 洋葱伯克霍尔德氏菌洋葱伯克霍尔德氏菌 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 嗜麦芽寡养单胞菌嗜麦芽寡养单胞菌 白色念珠菌白色念珠菌 鲍曼氏不动杆菌鲍曼氏不动杆菌 肺炎克雷伯氏菌肺炎亚种肺炎克雷伯氏菌肺炎亚种 溶血葡萄球菌溶血葡萄球菌 脑膜脓毒性金黄杆菌脑膜脓毒性金黄杆菌 大肠埃希氏菌大肠埃希氏菌 分离株数分离株数 72 38 22 20 14 11 10 9 9 8 020406080 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 鲍曼氏不动杆菌鲍曼氏不动杆菌 白色念珠菌白色念珠菌 洋葱

2、伯克霍尔德氏菌洋葱伯克霍尔德氏菌 酵母菌属酵母菌属 热带念珠菌热带念珠菌 肺炎克雷伯氏菌肺炎肺炎克雷伯氏菌肺炎 嗜麦芽寡养单胞菌嗜麦芽寡养单胞菌 溶血葡萄球菌溶血葡萄球菌 分离菌数分离菌数 NEMISNEMIS调研了调研了7 7家家SICUSICU，4276 4276 病人病人 念珠菌血行感染比例调研结果念珠菌血行感染比例调研结果: :白念白念4848，非白念，非白念5252 Ref：Clinical Infectious Diseases 1999；29：2538 目的：比较卡泊芬净与两性霉素B 在治疗侵袭 性念珠菌病的有效性以及安全性/耐受性情况 侵袭性念珠菌病侵袭性念珠菌病 (卡泊芬净卡

3、泊芬净 VS 两性霉素两性霉素B ) 摘自Mora-Duarte J et al N Engl J Med 2002;347(25):20202029. 试验设计试验设计 多中心、随机化、双盲、比较性试验 依据中性粒细胞减少的程度将患者（年龄在18岁以上）进 行分层 卡泊芬净卡泊芬净: 两性霉素两性霉素B: 114 位患者(其中90例患有念珠菌血症) 125 位患者 (其中91例患有念珠菌血症) 50 mg/日 0.71.0 mg/kg/日 (第一天给予70 mg负荷剂量)对于中性粒细胞减少的患者 0.60.7 mg/kg/日 对于非中性粒细胞减少的患者 摘自Mora-Duarte J et

4、al N Engl J Med 2002;347(25):20202029. 试验性治疗过程 (包含至少10天的静脉给药试验性治疗; 可能的话，在10天静脉给药试验性治疗之后改为口服氟康唑) 摘自Kartsonis NA. Presented at the 12th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, Milan, Italy, April 2427, 2002. 开始静脉开始静脉 给药的试给药的试 验性治疗验性治疗 获得阳性获得阳性 培养结果培养结果 4 天 末次阳性末次阳性 培养结果培养结果

5、 结束治疗过结束治疗过 程程 治疗后随访治疗后随访 第第2周周 治疗后随访治疗后随访 第第6到到8周周 14 天 静脉给药治 疗第10天 全部抗真菌治 疗结束 静脉给药治疗结束 治疗后随访 第2周 治疗后随访第 6到8周 有效性获得的初级 时间点 有效性获得的次级 时间点 试验设计试验设计 (接上一页接上一页) 参考文献 1, p 21 有效性的评价有效性的评价: 试验相关定义试验相关定义 有效的临床反应 念珠菌病相关的症状和体征的完全缓解 有效的微生物学反应或者可能根治 后续菌培养中未见念珠菌生长 有效性终点有效性终点 在静脉给药治疗结束时具有有效总反应（有效的 临床以及微生物学反应）的病人

6、的比例 MITT 分析: 初级评估 接受了静脉给药试验性治疗1天的患者 EP 分析: 次级评估 符合MITT标准, 接受了静脉试验性治疗5 天，试验 的同时未接受其他抗真菌治疗，并且未曾违反试验 方案的患者 MITT=修正的治疗目标人群; EP=可评价患者 摘自Mora-Duarte J et al N Engl J Med 2002;347(25):20202029. 卡泊芬净 80/109 两性霉素B 71/115 MITT (n=224) p=0.09 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 静脉给药治疗结束时具有有效总反应的病人比例静脉给药治疗结束时具有有效总

7、反应的病人比例 (关于治疗效果关于治疗效果 的测试的测试) 同两性霉素同两性霉素B的有效性比较的有效性比较 (MITT 分析分析-接受了静脉给药试验性治疗接受了静脉给药试验性治疗 1天的患者天的患者) 73.4% 61.7% 患者的百分比患者的百分比 MITT=修正的治疗目标人群; EP=可评价患者 摘自Mora-Duarte J et al N Engl J Med 2002;347(25):20202029. 卡泊芬净 71/88 两性霉素B 63/97 *可评价患者分析 是一项次级分析。 摘自Mora-Duarte J et al N Engl J Med 2002;347(25):20

8、202029. 静脉给药治疗结束时具有有效总反应的病人比例静脉给药治疗结束时具有有效总反应的病人比例 (关于治疗效果关于治疗效果 的测试的测试) 同两性霉素同两性霉素B的有效性比较的有效性比较 (接受了静脉试验性治疗接受了静脉试验性治疗 5 天，试验的同时未接受其他抗真菌治疗，并且未曾违反试验方案的患者天，试验的同时未接受其他抗真菌治疗，并且未曾违反试验方案的患者) 可评价患者(n=185) p=0.03 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 80.7% 64.9% 患者的百分比患者的百分比 卡泊芬净 (n=90) 两性霉素B (n=91) 0 10 20 30 4

9、0 50 60 70 80 90 100 摘自Mora-Duarte J et al N Engl J Med 2002;347(25):20202029. 71.7% 62.8% 患者的百分比患者的百分比 在患有念珠菌血症患者中同两性霉素在患有念珠菌血症患者中同两性霉素B的有的有 效性比较效性比较 (MITT) 静脉给药治疗结束时具有有效总反应的病人比例静脉给药治疗结束时具有有效总反应的病人比例 (关于治疗效果关于治疗效果 的测试的测试) 患者的百分比患者的百分比 摘自Perfect J. Presented at the 12th European Congress of Clinical

10、 Microbiology 以及 Infectious Diseases, Milan, Italy, April 2427, 2002; Mora-Duarte J et al N Engl J Med 2002;347(25):20202029. 试验持续天数试验持续天数 卡泊芬净卡泊芬净 两性霉素两性霉素B 第4天 19.6%19.1% 第7天12.0%8.5% 第9天6.5%6.4% 卡泊芬净(n=92) 两性霉素B (n=94) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 0 10 20 30 40

11、 50 60 70 80 90 100 初次阴性血培养结果到达时间初次阴性血培养结果到达时间 摘自Mora-Duarte J et al N Engl J Med 2002;347(25):20202029. 治疗失败 (静脉给药试验 性治疗结束时) 0 10 20 30 40 26.6% 50 38.3% 6.4% 7.0% 2.8% 16.5% 复发 (治疗结束后第六 到八周) 需要额外治疗的 毒性反应 p=0.03 卡泊芬净 70/50 mg (n=109) 两性霉素B 0.61.0 mg/kg (n=115) 治疗失败或复发率治疗失败或复发率 (MITT 分析分析) 患者的百分比患者的

12、百分比 粗死亡率* (p=0.53) 0 10 20 30 40 50 归因死亡率* (p=0.57) 死亡率评估死亡率评估 卡泊芬净70/50 mg 两性霉素B 0.61.0 mg/kg 患者的百分比患者的百分比 *归因死亡率的定义为满足一下标准中的任何一条: 死亡48小时内获得了阳性的念珠菌培养结果 尸检中发现了组织病理学上或者微生物学上念珠菌感染的证据 经过检查者鉴定确定念珠菌感染为死因之一 *粗死亡率的定义为由全部原因所导致的死亡的比率 摘自Mora-Duarte J et al N Engl J Med 2002;347(25):20202029. 4.4% 7.2% 34.2% 3

13、0.4% 所有p值均 0.03；卡泊芬净同两性霉素B相对危险性之比 95% CI 1 CI=置信区间 摘自Mora-Duarte J et al N Engl J Med 2002;347(25):20202029; Perfect J. Presented at the 12th European Congress of Clinical Microbiology 以及 Infectious Diseases, Milan, Italy, April 2427, 2002. 全部的药物 相关不良事 件 药物注射相 关的全身性 不良事件 药物不良事 件引起的用 药中断 导致低钾 血症需要 补钾

14、治疗 肾脏毒性 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 42.1% (48/114) 75.2% (94/125) 2.6% (3/114) 23.2% (29/125) 20.2% (23/114) 48.8% (61/125) 11.4% (13/114) 26.4% (33/125) 8.4% (8/95) 24.8% (26/105) 卡泊芬净同两性霉素卡泊芬净同两性霉素B的安全谱比较图的安全谱比较图 患者的百分比患者的百分比 卡泊芬净70/50 mg (n=114) 两性霉素B 0.61.0 mg/kg (n=125) 侵袭性念珠菌病 卡泊芬净与两性霉素B疗

15、效相类似 (初级MITT分析) 卡泊芬净较两性霉素B更为优越 (次级EP 分析) 念珠菌血症: 卡泊芬净与两性霉素B疗效相类似 总体安全性以及耐受性谱 卡泊芬净具有更为有效的耐受谱 摘自Mora-Duarte J et al N Engl J Med 2002;347(25):20202029. 摘要和结论摘要和结论 试验性治疗过程 (包含至少10天的静脉给药试验性治疗; 可能的话，在10天静脉给药试验性治疗之后改为口服氟康唑) 摘自Kartsonis NA. Presented at the 12th European Congress of Clinical Microbiology an

16、d Infectious Diseases, Milan, Italy, April 2427, 2002. 开始静脉开始静脉 给药的试给药的试 验性治疗验性治疗 获得阳性获得阳性 培养结果培养结果 4 天 末次阳性末次阳性 培养结果培养结果 结束治疗过结束治疗过 程程 治疗后随访治疗后随访 第第2周周 治疗后随访治疗后随访 第第6到到8周周 14 天 静脉给药治 疗第10天 全部抗真菌治 疗结束 静脉给药治疗结束 治疗后随访 第2周 治疗后随访第 6到8周 有效性获得的初级 时间点 有效性获得的次级 时间点 参考文献 1, p 21 o有效的临床反应 n念珠菌病相关的症状和体征的完全缓解 o有效的微生物学反应或者可能根治 n后续菌培养中未见念珠菌生长 卡泊芬净 (n=90) 两性霉素B (n=91) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 摘自Mora-Duarte J et al N Engl J Med 2002;347(25):20202029. 71.7% 62.8% 患者的百分比患者的百分比 静脉给药治疗结束时具有有效总反应的病人比例静脉给药治疗结束时具有有效总反应的病人比例 (关于治疗效果关于治疗效果 的测试的测试) 粗死亡率* (p=0.53) 0 10 20 3