混合型高脂血症的治疗

1、 Patient TypePercentage TC 单纯高胆固醇血症单纯高胆固醇血症20 TC TG 混合型高脂血症混合型高脂血症37 TG 单纯高甘油三酯血症单纯高甘油三酯血症31 HDL低高密度脂蛋白血症低高密度脂蛋白血症12 n=225 血脂异常患者比例及药物使用情况血脂异常患者比例及药物使用情况 第二次中国临床血脂控制达标率第二次中国临床血脂控制达标率及影响因素多中心协作及影响因素多中心协作 研究研究2004200420062006 2004年年1月月1日至日至2006年年2月月28日间日间21家省部级医院家省部级医院2094例服用调脂药物的患者，例服用调脂药物的患者，57有有 胆固

2、醇升高，胆固醇升高，15无血脂异常，无血脂异常，68合并冠心病等动脉粥样硬化性疾病合并冠心病等动脉粥样硬化性疾病, 32%有糖尿病有糖尿病 降脂药选用情况降脂药选用情况 单用他汀单用他汀84 单用贝特单用贝特9 烟酸烟酸3 其他其他2% 联合联合3 甘油三酯和冠心病的危险甘油三酯和冠心病的危险: 在在29 项前瞻性研究共项前瞻性研究共262 525名参名参 与者中，有与者中，有10 158例患冠心病例患冠心病 Sarwar et al., Circulation, Volume 115(4).January 30, 2007.450-458 方法方法 在不同人群基础上进行的在不同人群基础上进行

3、的2个独立的巢式病例对照研究的个独立的巢式病例对照研究的 比较比较 以及另外以及另外27项在西方总体人群中进行的前瞻性研究的最项在西方总体人群中进行的前瞻性研究的最 新荟萃分析新荟萃分析 对数项已经确立的危险因子（如高密度脂蛋白胆对数项已经确立的危险因子（如高密度脂蛋白胆 固醇等）的基线值进行修正，以减弱其影响固醇等）的基线值进行修正，以减弱其影响 冠状动脉粥样硬化性心脏病修正后的优势比是冠状动脉粥样硬化性心脏病修正后的优势比是 - Reykjavik研究：研究： (95% CI, 1.39到到2.21) - EPIC-Norfolk 研究中甘油三酯对数值区间上研究中甘油三酯对数值区间上1/3

4、 与下与下1/3个体的比较个体的比较： 1.57 (95% CI, 1.10到到2.24) Sarwar et al., Circulation, Volume 115(4).January 30, 2007.450-458 一项最新的荟萃分析一项最新的荟萃分析 也得到相似的结果也得到相似的结果(修正后的优势比修正后的优势比, 1.72 (95% CI, 1.56到到1.90) ， 结论：甘油三酯水平是独立于结论：甘油三酯水平是独立于 HDL-CHDL-C之外的冠心病危险因素之外的冠心病危险因素 非空腹甘油三酯水平是心肌梗死及死非空腹甘油三酯水平是心肌梗死及死 亡的独立预测因素亡的独立预测因素

5、 女性女性 心肌梗塞心肌梗塞 缺血性心脏病缺血性心脏病 死亡死亡 男性男性 心肌梗塞心肌梗塞 死亡死亡 缺血性心脏病缺血性心脏病 年龄校正年龄校正年龄及年龄及HDL胆固醇校正胆固醇校正b多因素校正多因素校正c HR(95% CI)a 1.46(1.34-1.59) 1.30(1.22-1.40) 1.26(1.20-1.32) 1.18(1.13-1.23) 1.14(1.10-1.19) 1.10(1.06-1.13) 1.41(1.26-1.57) 1.25(1.14-1.37) 1.18(1.11-1.26) 1.16(1.10-1.22) 1.12(1.07-1.18) 1.10(1.

6、06-1.15) 1.20(1.05-1.37) 1.10(0.99-1.21) 1.18(1.10-1.27) 1.04(0.98-1.11) 1.00(0.95-1.06) 1.08(1.03-1.13) a以非空腹甘油三酯的连续级别为基础 以非空腹甘油三酯的连续级别为基础 bHDL分别在 分别在1981-1983，1991-1994及及2001-2003检测；检测；HDL胆固醇并未在胆固醇并未在1976-1978年检测年检测 c多因素校正包括年龄、总胆固醇、肥胖指数、高血压、糖尿病、吸烟、饮酒、静坐生活方式、降脂治疗， 多因素校正包括年龄、总胆固醇、肥胖指数、高血压、糖尿病、吸烟、饮酒、

7、静坐生活方式、降脂治疗， 对于女性还包括绝经情况及内分泌治疗对于女性还包括绝经情况及内分泌治疗 JAMA, July 18,2007-Vol 298, No.3 混合型高脂血症（混合型高脂血症（TC/TG升高）：升高）： 小而密的小而密的LDL颗粒增加颗粒增加 50 30 20 大，低密度 中间密度 小，稠密 30 55 15 正常血脂正常血脂 混合型高血脂混合型高血脂 在总在总LDL量中的比例量中的比例 LDL颗粒大小与颗粒大小与CHD发生率相关发生率相关 The Stanford Five-City Project LDL particle size distribution of cas

8、es and controlsLDL particle size distribution of cases and controls by control group quintilesby control group quintiles 0 0 1010 2020 3030 4040 5050 26.00 27.42 27.42 LDL size, nmLDL size, nm No. ofNo. of individualsindividuals CasesCases ControlsControls 即使在包括吸烟，即使在包括吸烟，non-HDL胆固醇，收缩压，胆固醇，收缩压，TG，H

9、DLC及及BMI等变等变 量的逐步条件性逻辑回归模型中，量的逐步条件性逻辑回归模型中，LDL颗粒大小仍具有较高的统计学显颗粒大小仍具有较高的统计学显 著性著性 Gardner CD et al, J Am Med Assoc 1996;276:875-881 LDL颗粒直径在颗粒直径在CHD患者和对照组中的分布患者和对照组中的分布 在糖尿病患者中在糖尿病患者中”正常正常” LDL-C 水平可能会有误导作用水平可能会有误导作用 小的小的LDL-C 颗粒具有更强的致动脉粥样硬化作用颗粒具有更强的致动脉粥样硬化作用 糖尿病糖尿病 LDL 颗粒颗粒 然而糖尿病患者正常然而糖尿病患者正常LDL-C的水平

10、的水平: “正常正常” LDL-C 水平水平 非糖尿病非糖尿病 LDL 颗粒颗粒 LDL颗粒数量颗粒数量 apoB的浓度的浓度 低低 冠心病的危险冠心病的危险 高高 含更多含更多apoB 的的sLDL Adapted from Austin MA, Edwards KL Curr Opin Lipidol 1996;7:167-171; Austin MA et al JAMA 1988;260:1917-1921; Sniderman AD et al Diabetes Care 2002;25:579-582. apoB LDL-C PROCAM 研究：甘油三酯研究：甘油三酯 vs LDL

11、-C 不同不同LDL-c和和TG的的CHD危险危险 TG升高使所有升高使所有LDL-c水平的危险都增加水平的危险都增加 130 190 4.9 LDL-胆固醇胆固醇 (mg/dl, mmol/L) 300 250 200 150 100 50 0 CHD 例例/8年内年内1,000例例 TG 1.69 mmol/L腰围增加腰围增加BP升高升高 低低 HDL-c + TG2.25 mmol/L CVD 危险下降危险下降 (%) FIELD 代谢综合征亚组分析代谢综合征亚组分析: 非诺贝特使显著血脂异常的高危患者非诺贝特使显著血脂异常的高危患者CVDCVD事件风险下降更多事件风险下降更多 低低 H

12、DL-c TG 2.25 mmol/L 患者患者 CVD* 下降达下降达26% (p2.25 mmol/L 患者患者NNT= 23 低低 HDL 定义为：男性定义为：男性 1.03mmol/L 女性女性 1.28 mmol/L FIELD study Investigators. AHA 2007. 07-SS-A-17414-AHA * 亚组分析的主要终点亚组分析的主要终点 p=0.02 p=0.07 p=0.13 p=0.06 p=0.01 需要激光治疗视网膜病变需要激光治疗视网膜病变 “在非诺贝特组这一作在非诺贝特组这一作 用无法用用无法用HbA1c的变的变 化或合并用药或血压化或合并用

13、药或血压 的轻度降低解释的轻度降低解释” P=0.0003 -30% FIELD研究结果：微血管疾病视网膜病变研究结果：微血管疾病视网膜病变 FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61 FIELD: 显著的临床益处显著的临床益处 危险性下降 P=0.01P=0.035P=0.003P=0.04P=0.011P=0.0003P0.002 -40% -35% -30% -25% -20% -15% -10% -5% 0% 非致死性非致死性 MI 血管重建血管重建 ACS 截肢截肢 激光治疗眼镜激光治疗眼镜 尿白蛋白尿白

14、蛋白 CVD 贝特类贝特类调脂药物临床研究总结调脂药物临床研究总结 显示对高显示对高TG, 低低HDL-C或或2型糖尿病，型糖尿病， 代谢综合征特征的人群有特效，代谢综合征特征的人群有特效， 能显著降低其过高的心血管疾病风险能显著降低其过高的心血管疾病风险。 联合调脂治疗优势联合调脂治疗优势 联合调脂药物应用的形式联合调脂药物应用的形式 降低降低LDL-C的附加作用的附加作用 他汀类他汀类+胆酸螯合剂胆酸螯合剂(BAS) 他汀类他汀类+胆固醇吸收抑制剂依折麦布胆固醇吸收抑制剂依折麦布(ezetimibe) 降低显著升高的降低显著升高的TG 贝特类贝特类+烟酸烟酸 贝特类或烟酸贝特类或烟酸+鱼油

15、鱼油 贝特类贝特类+烟酸烟酸+鱼油鱼油 混合性血脂异常的治疗作用混合性血脂异常的治疗作用 他汀类他汀类+贝特类或烟酸贝特类或烟酸 BAS/依折麦布依折麦布+贝特类或烟酸贝特类或烟酸 贝特贝特/他汀联合治疗的基础他汀联合治疗的基础 他汀类通过肝他汀类通过肝LDL受体介导的过程减少致动脉粥受体介导的过程减少致动脉粥 样硬化样硬化(包含包含apo B)脂蛋白粒子的数量。脂蛋白粒子的数量。 贝特类通过贝特类通过PPAR介导的清除增加（提高介导的清除增加（提高LPL活活 性、降低性、降低apo CIII）,减少富含甘油三酯脂蛋白和减少富含甘油三酯脂蛋白和 餐后脂血症餐后脂血症，增加增加LDL颗粒的大小颗

16、粒的大小 贝特贝特/他汀都能减少肝他汀都能减少肝VLDL的产生和增加的产生和增加apo AI 的产生的产生。 降低降低LDL-C 降低富含甘油三酯的脂蛋白降低富含甘油三酯的脂蛋白 升高升高HDL-C 降低餐后血脂降低餐后血脂 改善改善LDL大小的特性大小的特性 预防脂蛋白氧化预防脂蛋白氧化 他汀他汀贝特贝特 + + + + + + + + + + Farnier M. Am J Cardiovasc Drugs 2003;3:169-78 他汀和贝特的调脂叠加作用他汀和贝特的调脂叠加作用 对脂蛋白代谢的作用对脂蛋白代谢的作用 HDL-C 18% TG 35% LDL-C 35-40% LDL

17、小而低密度小而低密度 斑块稳定性斑块稳定性 他汀和非诺贝特联合应用他汀和非诺贝特联合应用 LDL 水平LDL 质量 阿托伐他汀阿托伐他汀/ /非诺贝特非诺贝特 在在2 2型糖尿病伴血脂异常病人中的作用型糖尿病伴血脂异常病人中的作用 自基线到自基线到24周的变化（周的变化（%） Athyros et al. Diabetes Care 2002;25:1198-202 -40 -31 -30 9 -15 -16 -41 16 -46 -37 -50 22 -60 -40 -20 0 20 LDL-CTCTGHDL-C 阿托伐他汀阿托伐他汀 20 mg (n = 40) 非诺贝特非诺贝特 200

18、mg (n = 40) 阿托伐他汀阿托伐他汀 20 mg + 非诺贝特非诺贝特 200 mg (n = 40) *：与基线期比较：与基线期比较p0.0001 ：与单药治疗比较：与单药治疗比较p0.05 ：与阿托伐他汀比较：与阿托伐他汀比较p 130 mg/dl) 中的中的18周周, 双盲双盲,随机研究随机研究 * p 0.001 基线基线 43 44 9.7 18.6 HDL-C -24.1 -49.1 VLDL-C 基线基线 227 234 -20.1 -43 TG 基线基线 213 213 -26.1 -35.3 非非-HDL-C 基线基线 162 163 -25.8 -31.2 LDL-

19、C 自基线的变化（自基线的变化（%） -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20 辛伐他汀辛伐他汀20 mg (n = 207) 辛伐他汀辛伐他汀 20 mg + 非诺贝特非诺贝特 160 mg (n = 411) 辛伐他汀辛伐他汀 + 非诺贝特非诺贝特疗效疗效 显著优于显著优于辛伐他汀辛伐他汀单药治单药治 疗疗 - 平均平均LDL-C水平更明显下降水平更明显下降20% - 甘油三酯水平明显下降甘油三酯水平明显下降114% - HDL-C 水平明显提高水平明显提高92% Adapted from Grundy et al 2005. SAFARI 试验：试验： 联合治疗的疗效优于单

20、药治疗联合治疗的疗效优于单药治疗 辛伐他汀辛伐他汀 20 mg (n = 207) 辛伐他汀辛伐他汀 20 mg + 非诺贝特非诺贝特 160 mg (n = 411) * P 0.001 自基线后的变化（自基线后的变化（%） 20 -20 -10 0 10 -30 -40 -50 -20.1 TG -43* LDL-C -31.2* -25.8 HDL-C 18.6* 9.7 SAFARI 试验试验: 对对 LDL颗粒亚组的作用颗粒亚组的作用 总总 LDL-C 比例比例 Grundy et al. Am J Cardiol 2005;95:462-8 6.3 6.9 n = 618 2组间具

21、有显著性差异组间具有显著性差异 (p 0.001) 9.2 28.7 18.6 39.3 72.2 32.1 81.6 81.0 0%20%40%60%80%100% 基线基线 12周周 基线基线 12周周 12.1 12.1 联合治疗联合治疗 单药治疗单药治疗 A AB B A (较大较大, 疏松疏松) AB (中间）中间） B (小小, 致密）致密） A AB B 联合应用辛伐他汀和非诺贝特治疗混合性高联合应用辛伐他汀和非诺贝特治疗混合性高 脂血症的疗效及安全性观察（中国）脂血症的疗效及安全性观察（中国） 目的目的 ：探讨联合应用辛伐他汀和非诺贝特治疗混合性高探讨联合应用辛伐他汀和非诺贝特

22、治疗混合性高 脂血症的临床疗效及安全性。脂血症的临床疗效及安全性。 方法方法 ：共入选共入选221例混合性高脂血症患者，随机分入例混合性高脂血症患者，随机分入 辛伐他汀组（辛伐他汀组（10 mg/d，n=72） 非诺贝特组（非诺贝特组（200 mg/d，n=68） 联合治疗组（辛伐他汀联合治疗组（辛伐他汀10mg/d+非诺贝特非诺贝特 200mg/d， n=81） 疗程均为疗程均为6个月个月 中华心血管病杂志中华心血管病杂志2005年年2月第月第33卷第卷第2期 期 LDL-CTCHDL-CTG 6个月水平的变化百分比（个月水平的变化百分比（%） 辛伐他汀组辛伐他汀组 10mg(n = 72)

23、 非诺贝特组非诺贝特组 200mg (n = 68) 非诺贝特非诺贝特 200mg辛伐他汀辛伐他汀 10mg (n = 81) * p 5倍正常上限倍正常上限7(0.3)8(0.3)0.79 伴肌酸激酶伴肌酸激酶10倍正常上倍正常上 限限 1(0.04%)2(0.07%)0.56 非低血糖的其它严重非低血糖的其它严重 不良事件不良事件 54(2.0%)43(1.6%)0.27 任何肌病任何肌病/肌炎肌炎/横纹肌横纹肌 溶解严重不良事件溶解严重不良事件 4(0.1%)4(0.1%)1.00 任何肝炎严重不良事任何肝炎严重不良事 件件 3(0.1%)0(0.0%)0.18 任何由血脂治疗导致任何由

24、血脂治疗导致 的其它严重不良事件的其它严重不良事件 27(1.0%)19(0.7%)0.24 ACCORD血脂试验：随访期间严重不良事件的血脂试验：随访期间严重不良事件的 发生率组间无差异发生率组间无差异 ACCORD Study Group. N Engl J Med March 14, 2010. Epub. 检查项目检查项目 例数例数(%) 辛伐他汀辛伐他汀+非诺非诺 贝特贝特(n=2,765) 辛伐他汀辛伐他汀+安慰安慰 剂剂(n=2,753) P值值 谷丙转氨酶谷丙转氨酶 (ALT)3倍正常倍正常 上限上限 52(1.9%)40(1.5%)0.21 谷丙转氨酶谷丙转氨酶 (ALT)5

25、倍正常倍正常 上限上限 16(0.6%)6(0.2%)0.03 肌酸激酶肌酸激酶(CK)5 倍正常上限倍正常上限 51(1.9%)59(2.2%)0.43 肌酸激酶肌酸激酶 (CK)10倍正常倍正常 上限上限 10(0.4%)9(0.3%)0.83 ACCORD血脂试验：随访期间实验室检查血脂试验：随访期间实验室检查1 他汀他汀- -贝特贝特联合治疗联合治疗: : 安全性考虑安全性考虑 Kastelein JJP. Am J Cardiol 2005;96 (suppl):20K-7K 吉非贝齐吉非贝齐/ /他汀他汀 药物相互作用药物相互作用 初始缘于初始缘于 CYP450 CYP450 途径的抑制途径的抑制 更倾向于抑制他汀的更倾向于抑制他汀的糖酯化糖酯化 吉非贝齐显著抑制西立伐他汀糖酯化吉非贝齐显著抑制西立伐他汀糖酯化 非诺贝特非诺贝特/ /他汀他汀 对糖酯化影响较小对糖酯化影响较小 与他汀无明显的药物相互