抗感染药物给药方案的设计

1、PK/PD原理与抗感染方案的设计 抗生素剂量是影响抗感染治疗结果的重要因素 Martinez MN, et al. Dosing regimen matters: the importance of early intervention and rapid attainment of the pharmacokinetic/pharmacodynamic target. Antimicrob Agents Chemother. 2012 Jun;56(6):2795-805. 影响成功抗感染治疗的相互作用因素 药物： 宿主：药动学 剂量：药量、给药频次 、疗程、常量与变量 病原菌：敏感性、药效

2、 学目标、MPC和MIC 刘老师 对于这两组方案 一般如何界定优化方案的 选择 用于什么情况下 yp 15:48:39 考虑两个方面的因素，对于时间依赖性的抗菌药物，Cmax是 否在68倍mic；其次tmic 40%.针对具体细菌，mic存在差 异，绿脓、鲍曼mic较高，而其它细菌较低，因此，要针对细 菌的情况，确定优化方案 浮夸 15:52:26 这两组在12h内的蓄积浓度1.5g q6h高于3.0g q8h，时间依赖 型：低剂量与高频次vs高剂量与低频次，是依据MIC具体分 析吧？ 是否考虑其他综合因素，这只是理论上计算的数值 lyp 15:56:45 当然只是理论上的计算，实际情况更复杂

3、 浮夸 15:59:43 那说的PK/PD更多的是理论数据，比如各类抗菌效果的参数 要求，有没有具体某一种药物依据PK/PD制定的优化方案。 浮夸 16:00:07 这种方案的制定要根据药代动力学数值计算吗 根据抗菌药物根据抗菌药物PK，PD特点，抗菌药物大致可分为两大特点，抗菌药物大致可分为两大 类类 浓度依赖性抗菌药物浓度依赖性抗菌药物 concentration dependent antimicrobial agentsconcentration dependent antimicrobial agents 时间依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物 time dependent antim

4、icrobial agentstime dependent antimicrobial agents 引言引言 时间依赖性抗生素 l当血药浓度当血药浓度致病菌致病菌4-5 MIC时，其杀菌效果便时，其杀菌效果便 达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应 也不再增加。也不再增加。 l抗菌作用抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌与药物在体内大于对病原菌最低抑菌 浓度（浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系）的时间相关，与血药峰浓度关系 并不密切。并不密切。 l对该类药物应提高对该类药物应提高TMIC（tcmic40%）这一这一 指标来增加临床疗效。指

5、标来增加临床疗效。 （g/mL） MIC Time above MIC Time above MIC %Time above MIC hour l-内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳青碳青 霉烯类霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如 万古霉素，及林可霉素类万古霉素，及林可霉素类 时间依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物 -内酰胺类内酰胺类: 优化药物暴露时间优化药物暴露时间 不同的不同的-内酰胺类其最优化的药物暴露内酰胺类其最优化的药物暴露 时间不同时间不同 疗效最大化所需要的疗效最大化所需要的

6、%TMIC : - 60%70% for 头孢菌素类头孢菌素类 - 50% for 青霉素类青霉素类 - 40% for 碳青霉烯类碳青霉烯类 Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42- S50. Time above MIC最大化最大化 3“D”原则 Drug 1、PD 优异的抗菌活性优异的抗菌活性 (MIC90値低的药物値低的药物) 2、PK 具有充分的用药量具有充分的用药量 (安全性高的药物安全性高的药物) Dose 3、增加每天的用药次数、增加每天的用药次数 4、增加每次的使用剂量、增加每次的使用剂量 Duration5、延长每

7、次用药的持续时间、延长每次用药的持续时间 给药方案的设计 延长输注法（prolonged infusion therapy ，PIT） 优化两步滴定法（ optimized two-step infusion therapy，OTIT） 文献综述、文献分析与论证 Eguchi K, etal. Experimental verification of the efficacy of optimized two-step infusion therapy with meropenem using an in vitro pharmacodynamic model and Monte Carlo

8、simulation. J Infect Chemother. 2010. 16(1): 1-9. 案例 男45岁，体重60kg，血肌酐值为72mol/L,现发热，体温升高39.5，诊断为败 血症，血培养为非耐药的鲍曼不动杆菌，如果选择美罗培南作为抗感染药物， 如何选择给药方案。 作者：李昕、李焕德待发表 致病菌药物敏感（S）中介（I）耐药（R） 肠杆菌科美罗培南1g/mL2g/mL4g/mL 亚胺培南1g/mL2g/mL4g/mL 厄他培南0.5g/mL1g/mL2g/mL 铜绿假单胞菌美罗培南2g/mL4g/mL8g/mL 亚胺培南2g/mL4g/mL8g/mL 不动杆菌属美罗培南4g/m

9、L8g/mL16g/mL 亚胺培南4g/mL8g/mL16g/mL 葡萄球菌属美罗培南4g/mL8g/mL16g/mL 亚胺培南4g/mL8g/mL16g/mL 厄他培南2g/mL4g/mL8g/mL 嗜血杆菌属美罗培南0.5g/mL 亚胺培南0.5g/mL或4g/mL 厄他培南0.5g/mL或4g/mL 药物-人群清除率表观分布容积 美罗培南-成年人1 美罗培南-老年人2 美罗培南-儿童3 ）16.3203.7（60.18 )57.004.0(34.0 )83.034.0(62.0 )46.1661.12(60.14 35/83/ 6 6 3 2 1 1 32 Q AgeCcrCL ）99.

10、1771.8（6.12 )04.209.0(99.0 )76.1344.7(80.10 70/ 7 72 5 4 41 5 V WTV )0883.00817.0(085.0 )4.2241.9(9.15 39.14-1 )0202.00162.0(0182.0 )5.1041.7(98.8 3.551 4 3 43 2 1 21 Q CL eAPACHEQ eCcrCL )2.148.9( 0.12 )7.195.12( 1.16 6 62 5 51 2 1 V V eV eV 注：CL为中央室清除率；Q为室间清除率；V1为中央室表观分布容积；V2为外周室表观分布容积；Ccr为内生 肌酐清除

11、率；Age：年龄；WT：体重；：个体间变异；APACHE：急性生理学及慢性健康状况评分； OEDEMA：水肿，0或1表示 )04.396.1(50.2 )77.317.2(97.2 17.3/ )05.170.0(86.0 )52.006.0(29.0 )54.490.3(22.4 50.13/35.53/ 5 4 4 3 2 1 1 5 32 AgeQ WTCcrCL 30.0 82 7 6 61 50.13/ )20.192.0(06.1 )95.229.2(62.2 50.13/ 7 WTV WTV 注：Age为年龄；WT为体重；Scr为血肌酐值；HT为身 高；一般情况下应使用Cockc

12、roft公式；当为危重患者时， 使用Durate公式计算 注：Css为重复给药达稳态时上升段的血药浓度值；Css为重复给药达稳态时下降段的 血药浓度值；k0为药物静脉滴注的速度，k0=X0/T；T为静滴的时间；为两次给药的间 隔时间 k求算： 结果：2.0g ivgtt 3h1.0givgtt 3h2.0g ivgtt 30min1.0g ivgtt 30min0.5g ivgtt 3h0.5g ivgtt 30min 针对绿脓杆菌，美平的不同给药方案的效果 Lomaestro BM, etal . Pharmacodynamic evaluation of extending the adm

13、inistration time of meropenem using a Monte Carlo simulation. Antimicrob Agents Chemother. 2005. 49(1): 461-3. MIC 通过以下方法相应MIC达成标概率 1g q8h （3h） 1g q8h （1h） 500mg q8h （1h） 0.00810010099.95 0.01610010099.8 0.12510099.9999.45 0.2510099.9798.65 0.510099.8295.4 110099.2889.65 210096.2165.45 499.181.0831.

14、9 879.623.124.4 1614.200 结果 基于模拟的结果：对于绿脓杆菌 和鲍曼不动杆菌，美平0.5g q8h 无法达到满意的疗效，推荐美平 1g q8h 点滴3小时将会有更优异 的疗效 Lomaestro BM, etal . Pharmacodynamic evaluation of extending the administration time of meropenem using a Monte Carlo simulation. Antimicrob Agents Chemother. 2005. 49(1): 461-3. 优化两步 输注法 Eguchi K, et

15、al. Experimental verification of the efficacy of optimized two-step infusion therapy with meropenem using an in vitro pharmacodynamic model and Monte Carlo simulation. J Infect Chemother. 2010. 16(1): 1-9. Eguchi K, etal. Experimental verification of the efficacy of optimized two-step infusion thera

16、py with meropenem using an in vitro pharmacodynamic model and Monte Carlo simulation. J Infect Chemother. 2010. 16(1): 1-9. Eguchi K, etal. Experimental verification of the efficacy of optimized two-step infusion therapy with meropenem using an in vitro pharmacodynamic model and Monte Carlo simulati

17、on. J Infect Chemother. 2010. 16(1): 1-9. Table 1 Pharmacokinetic-pharmacodynamic parameters of meropenem simulated by an in vitro pharmacodyanmic model Eguchi K, etal. Experimental verification of the efficacy of optimized two-step infusion therapy with meropenem using an in vitro pharmacodynamic m

18、odel and Monte Carlo simulation. J Infect Chemother. 2010. 16(1): 1-9. Fig.2 Bactericidal activity of meropenem against P.aeruginosa Eguchi K, etal. Experimental verification of the efficacy of optimized two-step infusion therapy with meropenem using an in vitro pharmacodynamic model and Monte Carlo

19、 simulation. J Infect Chemother. 2010. 16(1): 1-9. Eguchi K, etal. Experimental verification of the efficacy of optimized two-step infusion therapy with meropenem using an in vitro pharmacodynamic model and Monte Carlo simulation. J Infect Chemother. 2010. 16(1): 1-9. Eguchi K, etal. Experimental ve

20、rification of the efficacy of optimized two-step infusion therapy with meropenem using an in vitro pharmacodynamic model and Monte Carlo simulation. J Infect Chemother. 2010. 16(1): 1-9. 结论与启示 1. 延长输注与优化两步输注法可以改变时间依耐性性药物Tmic的时间，体 外实验证实直接影响细菌的清除效果。 2.临床中可通过辅助设计提高抗感染药物的疗效。 3.体内疗效有待于进一步研究。 参考文献 1 Li C,

21、 Kuti J L, Nightingale C H, et al. Population pharmacokinetic analysis and dosing regimen optimization of meropenem in adult patientsJ. J Clin Pharmacol,2006,46(10):1171-1178. 2 Zhou Q T, He B, Zhang C, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of meropenem in elderly chinese with lower respiratory tract infections: population pharmacokinetics analysis using no