临床药代动力学生物利用度和生物等效性研究讲解

1、临床药代动力学、生物利用度临床药代动力学、生物利用度 和生物等效性研究和生物等效性研究 临床药代动力学（临床药代动力学（PK）研究）研究 研究药物在人体内处置的过程（吸收、分布、代谢和排泄），研究药物在人体内处置的过程（吸收、分布、代谢和排泄）， 是临床制定合理用药方案和个体化药物治疗的依据。是临床制定合理用药方案和个体化药物治疗的依据。 生物利用度（生物利用度（BA） 是指药物或药物活性成分吸收进入全身循环的程度和速度。一是指药物或药物活性成分吸收进入全身循环的程度和速度。一 般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。 生物等效性（生物等效性（BE） 是指药

2、学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同 剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。通常剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。通常 意义的生物等效性研究是指用生物利用度研究的方法以药代动意义的生物等效性研究是指用生物利用度研究的方法以药代动 力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度进行比力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度进行比 较研究。较研究。 PK、BA和和BE研究常用的分析方法研究常用的分析方法 色谱法：气相色谱法（色谱法：气相色谱法（GC）、高效液相色谱）、高效液相色谱 法（法（HPL

3、C）、色谱）、色谱-质谱联用法（质谱联用法（LC-MS、 LC-MS-MS、GC-MS、GC-MS-MS）。用于）。用于 大多数药物检测。大多数药物检测。 免疫法：放射免疫分析法、酶免疫分析法、荧免疫法：放射免疫分析法、酶免疫分析法、荧 光免疫分析法等。多用于蛋白质多肽类物质检光免疫分析法等。多用于蛋白质多肽类物质检 测。测。 微生物学方法：可用于抗生素药物的测定。微生物学方法：可用于抗生素药物的测定。 方法学确证方法学确证 1. 特异性特异性 特异性特异性系指在样品中存在干扰成分的情况下，分析方法能够准系指在样品中存在干扰成分的情况下，分析方法能够准 确、专一地测定分析物的能力。确、专一地测

4、定分析物的能力。 要求：要求： 必须证明所测定物质是受试药品的原形药或特定的代谢物；必须证明所测定物质是受试药品的原形药或特定的代谢物； 生物样品所含内源性物质不得干扰样品的测定。如果有几个生物样品所含内源性物质不得干扰样品的测定。如果有几个 分析物，应保证每个分析物都不被干扰。分析物，应保证每个分析物都不被干扰。 应确定保证分析方法特异性的最佳条件。应确定保证分析方法特异性的最佳条件。 色谱法至少要考察色谱法至少要考察6个不同来源空白生物样品色谱图、空白个不同来源空白生物样品色谱图、空白 生物样品外加对照物质色谱图（注明浓度）及用药后的生物生物样品外加对照物质色谱图（注明浓度）及用药后的生物

5、 样品色谱图，来反映分析方法的特异性。样品色谱图，来反映分析方法的特异性。 对于质谱法，则应注意考察分析过程中的介质效应。对于质谱法，则应注意考察分析过程中的介质效应。 方法学确证方法学确证 2. 标准曲线和定量范围标准曲线和定量范围 标准曲线标准曲线反映所测定物质浓度与仪器响应值的关系，反映所测定物质浓度与仪器响应值的关系， 一般用回归方程来评价。一般用回归方程来评价。 要求：要求： 1）提供标准曲线的线性方程和相关系数，说明其线性）提供标准曲线的线性方程和相关系数，说明其线性 相关程度。相关程度。 2）标准样品是在相同生物介质中加入已知量的分析物）标准样品是在相同生物介质中加入已知量的分析

6、物 配制而成，必须至少采用配制而成，必须至少采用6个浓度的标准样品，建立标个浓度的标准样品，建立标 准曲线。对于非线性相关可能需要更多浓度点。准曲线。对于非线性相关可能需要更多浓度点。 方法学确证方法学确证 2. 标准曲线和定量范围标准曲线和定量范围 要求：要求： 3） 在定量范围（即标准曲线高低浓度范围）内浓度在定量范围（即标准曲线高低浓度范围）内浓度 测定结果应达到试验要求的精密度和准确度。测定结果应达到试验要求的精密度和准确度。 4）定量范围要能覆盖全部待测的生物样品药物浓度范）定量范围要能覆盖全部待测的生物样品药物浓度范 围，不得用定量范围外推方法求算药物浓度。围，不得用定量范围外推方

7、法求算药物浓度。 5）建立标准曲线时应随行空白生物样品，用于评价干）建立标准曲线时应随行空白生物样品，用于评价干 扰。扰。 方法学确证方法学确证 3. 定量下限（定量下限（LLOQ） 定量下限定量下限是标准曲线上的最低浓度点，表示测定样品是标准曲线上的最低浓度点，表示测定样品 中符合准确度和精密度要求的最低药物浓度。中符合准确度和精密度要求的最低药物浓度。 要求：要求： 1）定量下限应能测定）定量下限应能测定35个消除半衰期时样品中的药个消除半衰期时样品中的药 物浓度，或物浓度，或Cmax的的1/101/20的药物浓度。的药物浓度。 2）定量下限的准确度应在真实浓度的）定量下限的准确度应在真实

8、浓度的80120%范围内，范围内， 相对标准差（相对标准差（RSD）应小于）应小于20%。 方法学确证方法学确证 4. 精密度和准确度精密度和准确度 1）精密度精密度是指在确定的分析条件下，相同介质中相同是指在确定的分析条件下，相同介质中相同 浓度样品的一系列测定值的浓度样品的一系列测定值的分散程度分散程度。 通常用质控样品通常用质控样品RSD考察方法的精密度。一般考察方法的精密度。一般RSD应应 小于小于15%，在，在LLOQ附近的附近的RSD应小于应小于20%。 2）准确度准确度是指在确定的分析条件下，测得的生物样品是指在确定的分析条件下，测得的生物样品 浓度与真实浓度的浓度与真实浓度的接

9、近程度接近程度（即质控样品的实测浓度（即质控样品的实测浓度 与真实浓度的偏差）。一般应在与真实浓度的偏差）。一般应在85%115%范围内范围内 （偏差应小于（偏差应小于15%），在），在LLOQ附近应在附近应在80%120% 范围内。范围内。 方法学确证方法学确证 4. 精密度和准确度精密度和准确度 3）一般要求选择高、中、低）一般要求选择高、中、低3个浓度的质控样品同时个浓度的质控样品同时 进行精密度和准确度考察。低浓度通常在进行精密度和准确度考察。低浓度通常在LLOQ的的3倍倍 以内，高浓度接近标准曲线上限，并在中间选一个浓以内，高浓度接近标准曲线上限，并在中间选一个浓 度。度。 测定批内

10、精密度，每一浓度至少测定测定批内精密度，每一浓度至少测定5个样品；批间精个样品；批间精 密度应至少连续测定密度应至少连续测定3个分析批（个分析批（45个样品）。个样品）。 方法学确证方法学确证 5. 样品稳定性样品稳定性 根据具体情况，对含药生物样品在室温、冰冻和冻融条件根据具体情况，对含药生物样品在室温、冰冻和冻融条件 下，以及不同存放时间进行稳定性考察，以确定生物样品的存下，以及不同存放时间进行稳定性考察，以确定生物样品的存 放条件和时间。要注意考察储备液的以及样品处理后溶液中分放条件和时间。要注意考察储备液的以及样品处理后溶液中分 析物的稳定性，以保证检测结果的准确性和重现性。析物的稳定

11、性，以保证检测结果的准确性和重现性。 6. 提取回收率提取回收率 分析过程的提取效率，以样品提取和处理过程前后分析物分析过程的提取效率，以样品提取和处理过程前后分析物 含量百分比表示。含量百分比表示。 应考察高、中、低应考察高、中、低3个浓度的提取回收率，个浓度的提取回收率， 其结果应当一致、精密和可重现。其结果应当一致、精密和可重现。 方法学确证方法学确证 7.微生物学和免疫学方法的确证微生物学和免疫学方法的确证 上述很多参数和原则也适用于微生物学和免疫学方法，上述很多参数和原则也适用于微生物学和免疫学方法， 但应考虑它们的特殊之处。微生物学和免疫学分析的标但应考虑它们的特殊之处。微生物学和

12、免疫学分析的标 准曲线本质上是非线性的，应采用更多的浓度点来建立准曲线本质上是非线性的，应采用更多的浓度点来建立 标准曲线。标准曲线。 方法确证实验应包括在几天内进行的方法确证实验应包括在几天内进行的6个分析批，每个个分析批，每个 分析批包括分析批包括4个浓度（个浓度（LLOQ、低、中、高浓度）的质控、低、中、高浓度）的质控 双样本。双样本。 生物样品测定和质量控制生物样品测定和质量控制 在测定生物样品中的药物浓度时应进行质量控在测定生物样品中的药物浓度时应进行质量控 制，以保证所建立方法的实际应用可靠性。制，以保证所建立方法的实际应用可靠性。 质量控制：质量控制： 1）整个生物样本分析过程应

13、遵从预先制定的实验室）整个生物样本分析过程应遵从预先制定的实验室SOP 以及以及GLP原则。原则。 2）建议由独立人员制备不同浓度的质控样品。）建议由独立人员制备不同浓度的质控样品。 3）来自同一个体的生物样品最好在同一批中测定。）来自同一个体的生物样品最好在同一批中测定。 4）每个分析批生物样品测定时应建立新的标准曲线，并）每个分析批生物样品测定时应建立新的标准曲线，并 随行测定高、中、低三个浓度的质控样品。随行测定高、中、低三个浓度的质控样品。 生物样品测定和质量控制生物样品测定和质量控制 质量控制：质量控制： 5）每个浓度的质控样品至少双样本，均匀分布在未知样品测）每个浓度的质控样品至少

14、双样本，均匀分布在未知样品测 试顺序中；若一个分析批中未知样品数较多时，应增加各试顺序中；若一个分析批中未知样品数较多时，应增加各 浓度度点质控样品数，质控样品数应大于未知样品总数的浓度度点质控样品数，质控样品数应大于未知样品总数的 5%。 6）质控样品测定结果的偏差一般应小于）质控样品测定结果的偏差一般应小于15%，低浓度点偏差，低浓度点偏差 一般应小于一般应小于20%；最多允许；最多允许1/3不在同一浓度的质控样品结不在同一浓度的质控样品结 果超限。如果超限。如 质控样品测定结果不符合上述要求，该分析批质控样品测定结果不符合上述要求，该分析批 样品测试结果作废。样品测试结果作废。 7）标准

15、曲线的范围不能外延，浓度高于定量上限的样品应采）标准曲线的范围不能外延，浓度高于定量上限的样品应采 用空白介质稀释后测定；低于定量下限的样品，在进行药用空白介质稀释后测定；低于定量下限的样品，在进行药 代动力学分析时，代动力学分析时，Cmax以前的样品定为零值，以后的样品以前的样品定为零值，以后的样品 定为无法定量。定为无法定量。 分析数据的记录与报告提交分析数据的记录与报告提交 生物分析方法建立中产生的数据和生物分析方法建立中产生的数据和QC样品测试结果应全部记录样品测试结果应全部记录 保存。保存。 提交数据至少包括：提交数据至少包括： 1. 方法建立数据方法建立数据分析方法的详细描述；仪器

16、设备、分析条分析方法的详细描述；仪器设备、分析条 件、分析方法所用对照品的纯度和来源，方法学确证数据及代件、分析方法所用对照品的纯度和来源，方法学确证数据及代 表性色谱图或质谱图并加以说明。表性色谱图或质谱图并加以说明。 2. 样品分析数据样品分析数据分析样品时标准曲线及回归方程，各分析分析样品时标准曲线及回归方程，各分析 批批QC样品测定结果及批内、批间精密度和准确度，各分析批待样品测定结果及批内、批间精密度和准确度，各分析批待 测样品浓度计算结果。提交测样品浓度计算结果。提交20%受试者样品测试的色谱图复印受试者样品测试的色谱图复印 件，包括相应分析批的标准曲线和件，包括相应分析批的标准曲

17、线和QC样品的色谱图复印件。样品的色谱图复印件。 3. 其他相关信息其他相关信息 创新药物临床药代动力学研究创新药物临床药代动力学研究 健康受试者药代动力学研究健康受试者药代动力学研究 患者药代动力学研究患者药代动力学研究 特殊人群药代动力学研究特殊人群药代动力学研究 药代动力学与药效动力学相关性研究药代动力学与药效动力学相关性研究 健康志愿者药代动力学研究健康志愿者药代动力学研究 单次给药、多次给药和进食对口服药物药代动单次给药、多次给药和进食对口服药物药代动 力学影响的研究。阐明新药制剂不同剂量水平力学影响的研究。阐明新药制剂不同剂量水平 的吸收、分布、代谢和排泄特征，是制定临床的吸收、分

18、布、代谢和排泄特征，是制定临床 试验用药方案的依据。试验用药方案的依据。 药物代谢产物的药代动力学研究。药物代谢产物的药代动力学研究。 药物药物-药物的药代动力学相互作用研究。阐明药物的药代动力学相互作用研究。阐明 药物相互作用对药代动力学的影响。一般在药物相互作用对药代动力学的影响。一般在IV 期进行；但如临床前研究已提示有明显相互作期进行；但如临床前研究已提示有明显相互作 用，则应在临床试验阶段进行该研究。用，则应在临床试验阶段进行该研究。 患者药代动力学研究患者药代动力学研究 结合药物临床试验进行此项研究。初步明确在相结合药物临床试验进行此项研究。初步明确在相 应疾病状态下的药代动力学的

19、特点，指导临床合应疾病状态下的药代动力学的特点，指导临床合 理用药。理用药。 特殊人群药代动力学研究特殊人群药代动力学研究 肝或肾功能损害患者肝或肾功能损害患者 老年或儿童患者老年或儿童患者 遗传因素对药代动力学影响（个体差异遗传因素对药代动力学影响（个体差异 和种族差异）。和种族差异）。 药代动力学与药效动力学药代动力学与药效动力学 相关性研究相关性研究 探索相关性的特征、治疗浓度范围和中毒探索相关性的特征、治疗浓度范围和中毒 浓度，确定是否纳入临床治疗药物监测的浓度，确定是否纳入临床治疗药物监测的 范畴，进一步提供安全、有效用药依据。范畴，进一步提供安全、有效用药依据。 健康志愿者单次给药

20、药代动力学研究健康志愿者单次给药药代动力学研究 1.受试者选择标准受试者选择标准 通过病史、体检、心电图、血通过病史、体检、心电图、血/尿生化和血液学检查证尿生化和血液学检查证 实身体健康。实身体健康。 一般为男女各半，可了解是否存在性别差异。一般为男女各半，可了解是否存在性别差异。 一般在一般在18-45岁，同批受试者年龄不宜相差太大。岁，同批受试者年龄不宜相差太大。 体重一般不应低于体重一般不应低于50kg，体重指数一般，体重指数一般1924范围内。范围内。 受试者必须自愿参加，并在试验前签署知情同意书。受试者必须自愿参加，并在试验前签署知情同意书。 （AIDS和和HIV病毒感染者，药物滥

21、用者，最近三个月内病毒感染者，药物滥用者，最近三个月内 献血或作为受试者被采样者，嗜烟酒者和近二周曾服献血或作为受试者被采样者，嗜烟酒者和近二周曾服 过各种药物者均不宜作为受试者。）过各种药物者均不宜作为受试者。） 健康志愿者单次给药药代动力学研究健康志愿者单次给药药代动力学研究 2. 受试者例数受试者例数 一般为每剂量组一般为每剂量组812例。例。 3. 对试验药物的要求对试验药物的要求 药品质量药品质量 应在符合应在符合GMP条件的车间制备，并经检验符合质条件的车间制备，并经检验符合质 量标准。量标准。 药品保管药品保管 应有专人保管。试验结束后剩余药品和使用药品应有专人保管。试验结束后剩

22、余药品和使用药品 应与记录相符。应与记录相符。 4. 药物剂量药物剂量 一般选用低、中、高三种剂量。剂量主要根据一般选用低、中、高三种剂量。剂量主要根据I期耐受性试期耐受性试 验结果，参考临床前试验结果以及验结果，参考临床前试验结果以及II期临床试验的拟用剂量。期临床试验的拟用剂量。 高剂量必须小于或等于人体最大耐受的剂量，但应高于治高剂量必须小于或等于人体最大耐受的剂量，但应高于治 疗剂量。疗剂量。 健康志愿者单次给药药代动力学研究健康志愿者单次给药药代动力学研究 5. 研究步骤研究步骤 受试者在试验日前进入受试者在试验日前进入I期临床试验观察室，晚上进统期临床试验观察室，晚上进统 一清淡饮

23、食，然后禁食一清淡饮食，然后禁食10小时。次日晨空腹口服药物小时。次日晨空腹口服药物 （注射给药不需空腹），用（注射给药不需空腹），用200240ml温水送服。如需温水送服。如需 收集收集 尿液，则在服药前排空膀胱。服药尿液，则在服药前排空膀胱。服药1小时后可适小时后可适 量饮量饮 水，水，24小时后进统一清淡饮食。按试验方案在小时后进统一清淡饮食。按试验方案在 给药前、后不同时间采取血样和给药前、后不同时间采取血样和/或尿样（如需收集尿或尿样（如需收集尿 样，应记录总尿量后，留取所需量）。试验期间应避样，应记录总尿量后，留取所需量）。试验期间应避 免剧烈运动，禁服茶、咖啡及其他含咖啡和醇类饮

24、料，免剧烈运动，禁服茶、咖啡及其他含咖啡和醇类饮料， 禁止吸烟。禁止吸烟。 健康志愿者单次给药药代动力学研究健康志愿者单次给药药代动力学研究 6. 采样点的确定采样点的确定 服药前采空白血样品。完整的血药浓度服药前采空白血样品。完整的血药浓度-时间曲线应包括药物时间曲线应包括药物 各时相的采样点；一般吸收分布相至少各时相的采样点；一般吸收分布相至少2-3个，平衡相（峰浓个，平衡相（峰浓 度）度）3个，消除相个，消除相6个。一般不少于个。一般不少于11个采样点，应有个采样点，应有35个个 消除半衰期的时间，或采样持续到血药浓度为消除半衰期的时间，或采样持续到血药浓度为Cmax的的 1/101/2

25、0。 应收集服药前和服药后不同时间段尿样。取样点的确定可参应收集服药前和服药后不同时间段尿样。取样点的确定可参 考动物药代动力学试验中药物排泄过程的特点，应包括开始考动物药代动力学试验中药物排泄过程的特点，应包括开始 排泄时间、排泄高峰及排泄基本结束的全过程。排泄时间、排泄高峰及排泄基本结束的全过程。 健康志愿者单次给药药代动力学研究健康志愿者单次给药药代动力学研究 7.药代动力学参数的估算药代动力学参数的估算 用药代动力学统计软件处理数据、计算药代动力学参用药代动力学统计软件处理数据、计算药代动力学参 数、模型判断、统计学分析和图形显示。数、模型判断、统计学分析和图形显示。 主要药代动力学参

26、数有：主要药代动力学参数有： 反映药物吸收速率和程度反映药物吸收速率和程度 Ka,Tmax,Cmax, AUC; 反映药物在体内的分布容积反映药物在体内的分布容积 Vd； 反映药物从血液循环中消除特点反映药物从血液循环中消除特点 Kel,t1/2,MRT,CL。 从尿液浓度估算药物经肾排泄的速率和总量。从尿液浓度估算药物经肾排泄的速率和总量。 对参数进行分析，说明其临床意义，并对对参数进行分析，说明其临床意义，并对II期用药提期用药提 出建议。出建议。 健康志愿者多次给药药代动力学研究健康志愿者多次给药药代动力学研究 目的：目的： 考察药物多次给药后的稳态浓度（考察药物多次给药后的稳态浓度（C

27、ss），达到稳态浓度的），达到稳态浓度的 速率和程度，药物谷、峰浓度之间的波动系数（速率和程度，药物谷、峰浓度之间的波动系数（DF），是否），是否 存在药物蓄积作用，明确稳态浓度和临床药理效应的关系。存在药物蓄积作用，明确稳态浓度和临床药理效应的关系。 1. 受试者选择标准、例数和对试验药物的要求受试者选择标准、例数和对试验药物的要求 与单次给药相同。与单次给药相同。 2. 药物剂量药物剂量 采用采用II期试验拟订的剂量，根据单次给药的消除半衰期和期试验拟订的剂量，根据单次给药的消除半衰期和II 期试验给药方案确定总服药次数和总剂量。期试验给药方案确定总服药次数和总剂量。 健康志愿者多次给药药

28、代动力学研究健康志愿者多次给药药代动力学研究 3. 研究步骤研究步骤 受试者应在受试者应在I期临床试验观察室服药、采集样本和活期临床试验观察室服药、采集样本和活 动。如为口服药物，需用动。如为口服药物，需用200240ml温水送服。早、中、温水送服。早、中、 晚三餐均进统一饮食。晚三餐均进统一饮食。 4. 采样点确定采样点确定 根据单次给药的消除半衰期，估算药物可能达到稳态根据单次给药的消除半衰期，估算药物可能达到稳态 浓度的时间。连续测定三次谷浓度以确定已达稳态浓浓度的时间。连续测定三次谷浓度以确定已达稳态浓 度。达稳态浓度后，于最后一次给药后，采集各时相血度。达稳态浓度后，于最后一次给药后

29、，采集各时相血 样（同单次给样（同单次给药）。 健康志愿者多次给药药代动力学研究健康志愿者多次给药药代动力学研究 5. 药代动力学参数估算药代动力学参数估算 根据测定的三次谷浓度及稳态血药浓度根据测定的三次谷浓度及稳态血药浓度-时间数据，绘时间数据，绘 制多次给药后的药制多次给药后的药-时曲线，求得相应药代动力学参数，时曲线，求得相应药代动力学参数， 包括包括Tmax,Cmax,t1/2,CL,Cav,AUCss及及DF等。等。 说明多次给药时的药代动力学特点，应与单次给药的说明多次给药时的药代动力学特点，应与单次给药的 药代动力学参数比较，观察是否存在明显差异，特别在药代动力学参数比较，观察

30、是否存在明显差异，特别在 吸收和消除等方面是否有显著的改变。吸收和消除等方面是否有显著的改变。 生物等效性研究生物等效性研究 （一）试验设计与操作（一）试验设计与操作 1. 交叉设计交叉设计 多数药物吸收和清除在个体间存在很大差异，个体间多数药物吸收和清除在个体间存在很大差异，个体间 的变异系数远远大于个体内变异系数，因此，生物等的变异系数远远大于个体内变异系数，因此，生物等 效性研究一般要求按自身交叉对照的方法设计，可以效性研究一般要求按自身交叉对照的方法设计，可以 将制剂因素对药物吸收的影响与其他因素区分开来，将制剂因素对药物吸收的影响与其他因素区分开来， 减少不同试验周期和个体差异对结果

31、的影响。受试者减少不同试验周期和个体差异对结果的影响。受试者 随机分组，按一定顺序接受处理，二次处理间的清洗随机分组，按一定顺序接受处理，二次处理间的清洗 期不应短于期不应短于7个消除半衰期，以消除前一处理的携带个消除半衰期，以消除前一处理的携带 效应。效应。 生物等效性研究生物等效性研究 2. 受试者选择受试者选择 受试者选择应当尽量使个体间差异减到最小，以便能检测出受试者选择应当尽量使个体间差异减到最小，以便能检测出 制剂间的差异。制剂间的差异。 2.1 入选条件入选条件 男性健康受试者。特殊作用的药物应根据具体情况选择受男性健康受试者。特殊作用的药物应根据具体情况选择受 试者。试者。 年

32、龄：年龄：1840岁。同一批受试者年龄不宜相差岁。同一批受试者年龄不宜相差10岁以上。岁以上。 体重：在标准体重范围内，不应低于体重：在标准体重范围内，不应低于50公斤。同一批受试公斤。同一批受试 者体重不宜悬殊太大。者体重不宜悬殊太大。 试验前试验前2周内及试验期间禁用其他药物。试验期间禁烟、周内及试验期间禁用其他药物。试验期间禁烟、 酒及含咖啡因饮料或可能影响药物代谢的果汁。酒及含咖啡因饮料或可能影响药物代谢的果汁。 生物等效性研究生物等效性研究 2.2受试者例数受试者例数 应当符合统计学要求。应当符合统计学要求。1824例可满足大多数药物对例可满足大多数药物对 样本量的要求；变异性大的药

33、物可能需要适当增加例数。样本量的要求；变异性大的药物可能需要适当增加例数。 2.3受试者分组受试者分组 必须采用随机分组，两组例数最好相等，以使可比性必须采用随机分组，两组例数最好相等，以使可比性 最好。最好。 2.4伦理学要求伦理学要求 受试者在试验前需签署知情同意书。受试者在试验前需签署知情同意书。 生物等效性研究生物等效性研究 3. 受试制剂和参比制剂受试制剂和参比制剂 受试制剂应为符合临床应用质量标准的放大产品。提受试制剂应为符合临床应用质量标准的放大产品。提 供体外溶出度、稳定性、含量或效价测定、批间一致性供体外溶出度、稳定性、含量或效价测定、批间一致性 报告。个别药品尚需提供多晶型

34、及光学异构体的资料。报告。个别药品尚需提供多晶型及光学异构体的资料。 参比制剂的质量直接影响试验结果的可靠性。一般应参比制剂的质量直接影响试验结果的可靠性。一般应 选择国内已批准上市相同剂型的原创药，无法获得原创选择国内已批准上市相同剂型的原创药，无法获得原创 药时，可选用上市主导产品。药时，可选用上市主导产品。 受试制剂和参比制剂应注明研制受试制剂和参比制剂应注明研制/生产单位、批号、规生产单位、批号、规 格、保存条件、有效期。参比制剂和受试制剂含量差别格、保存条件、有效期。参比制剂和受试制剂含量差别 不能超过不能超过5%。 应使用一个批号的参比制剂和受试制剂，并保留到产应使用一个批号的参比

35、制剂和受试制剂，并保留到产 品上市以备查。品上市以备查。 生物等效性研究生物等效性研究 4. 给药剂量给药剂量 一般情况下进行单剂量给药，剂量与临床单次用药剂量一一般情况下进行单剂量给药，剂量与临床单次用药剂量一 致。有时为了达到检测要求，剂量可加倍，但不得超过临床推致。有时为了达到检测要求，剂量可加倍，但不得超过临床推 荐常用的单次最大剂量。特殊情况需要使用不相等剂量的受试荐常用的单次最大剂量。特殊情况需要使用不相等剂量的受试 制剂和参比制剂时，应说明理由并提供所用剂量范围内的线性制剂和参比制剂时，应说明理由并提供所用剂量范围内的线性 药代动力学特征依据，结果可以剂量校正方法计算。药代动力学

36、特征依据，结果可以剂量校正方法计算。 以下情况可能需要考虑多次给药研究：以下情况可能需要考虑多次给药研究： 受试药品单次服用后血药浓度很低，难以测定；受试药品单次服用后血药浓度很低，难以测定； 受试药生物利用度有较大的个体差异；受试药生物利用度有较大的个体差异； 药物吸收程度相差不大，但吸收速度有较大差异；药物吸收程度相差不大，但吸收速度有较大差异； 缓控释制剂。缓控释制剂。 生物等效性研究生物等效性研究 5. 取样取样 取样点同单次给药的药代动力学研究。取样点同单次给药的药代动力学研究。 对于已知生物利用度受昼夜节律影响的药物，在多次给药研对于已知生物利用度受昼夜节律影响的药物，在多次给药研

37、 究时，可能应连续究时，可能应连续24小时取样。小时取样。 6. 药代动力学参数计算药代动力学参数计算 一般用非房室数学模型分析方法估算药代参数，因为房室数一般用非房室数学模型分析方法估算药代参数，因为房室数 学模型分析方法估算药代参数时，采用不同的方法或软件其值学模型分析方法估算药代参数时，采用不同的方法或软件其值 可能有较大的差异。所用软件必须符合统计学要求并应在研究可能有较大的差异。所用软件必须符合统计学要求并应在研究 报告中注明所用软件。报告中注明所用软件。 主要参数主要参数Cmax和和Tmax均以实测值表示，均以实测值表示，AUC0t以梯形法以梯形法 计算。计算。 生物等效性研究生物

38、等效性研究 7. 研究过程标准化研究过程标准化 整个研究过程应当标准化，将其他各种影响因素减少到最整个研究过程应当标准化，将其他各种影响因素减少到最 小。小。 试验在试验在I期临床试验观察室进行。受试者的饮食和活动都应期临床试验观察室进行。受试者的饮食和活动都应 统一。试验前禁食过夜统一。试验前禁食过夜10小时以上；次日早晨空腹服用受试小时以上；次日早晨空腹服用受试 制剂或参比制剂，用制剂或参比制剂，用200-250ml温开水送服；服药温开水送服；服药2小时后方小时后方 可再饮水，可再饮水，4小时后统一进标准餐。试验前小时后统一进标准餐。试验前1日和试验期间禁日和试验期间禁 止饮用酒和咖啡类饮料及影响药物代谢的果汁。受试者服药止饮用酒和咖啡类饮料及影响药物代谢的果汁。受试者服药 后应避免剧烈运动，也不得长时间卧床，避免活动造成对胃后应避免剧烈运动，也不得长时间卧床，避免活动造成对胃 肠道运动和局部血流量的影响。肠道运动和局部血流量的影响。 生物等效性研究生物等效性研究 （二）数据处理和统计分析（二）数据处理和统计分析 1. 数据表达数据表达 必须提供所有受试者各时间点的