化疗相关性呕吐的分类、分级及急性呕吐的处理原则

1、化化疗相关性疗相关性呕吐呕吐的的分类分类、分级分级 及急性呕吐的处理原则及急性呕吐的处理原则 提高缓解率提高缓解率 恶性肿瘤治疗目标恶性肿瘤治疗目标 延长生存期延长生存期 延长延长DFS 根根 治治 提高生活质量提高生活质量 提高病人生活质量提高病人生活质量在肿瘤治疗中占据越来越重要的地位在肿瘤治疗中占据越来越重要的地位 肿瘤治疗相关性呕吐肿瘤治疗相关性呕吐 伴随肿瘤治疗过程中发生的恶心呕吐 部分或完全性肠梗阻 前庭功能障碍 脑转移 电解质紊乱:高钙血症,高血糖症,低钠血症 尿毒症 其他伴随治疗，如阿片类 化疗药物（如长春新碱）导致胃肌轻瘫 精神生理学的因素，如焦虑 导致呕吐导致呕吐的因素的因

2、素： CINV （Chemotherapy -induced Nausea and Vomiting) 化疗相关性恶心呕吐 RINV（Radiation-Induced Nausea and Vomiting） 放疗相关性恶心呕吐 导致呕吐导致呕吐的因素的因素： 肿瘤治疗相关性呕吐肿瘤治疗相关性呕吐 伴随肿瘤治疗过程中发生的恶心呕吐 肿瘤治疗相关呕吐肿瘤治疗相关呕吐 对病人生活质量和抗肿瘤治疗的影响对病人生活质量和抗肿瘤治疗的影响 轻微 ：不适感 严重 ：脱水、电解质紊乱、营养不良、胃肠道粘膜 撕裂出血 治疗依从性降低 治疗贻误 中止有效治疗 CINV分类分类 急性呕吐 化疗后24h内发生 延

3、迟性呕吐 化疗后24h or 更长时间 预期性呕吐 曾有CINV经历，化疗前、中、后发生 暴发性呕吐 预防处理后发生 难治性呕吐 CINV预防、解救治疗失败 * 预期性呕吐预期性呕吐 Anticipatory 急性呕吐急性呕吐 Acute 迟发性呕吐迟发性呕吐 Delayed 化疗化疗24 hours 具有中高度催吐反应的化疗引起具有中高度催吐反应的化疗引起 的恶心呕吐反应至少持续的恶心呕吐反应至少持续3天天 u爆发性呕吐：爆发性呕吐：即使进行了预防性止吐处理 但仍出现的呕吐，并需要进行“解救性治 疗” u难治性呕吐：难治性呕吐：CINV预防和解救措施失败 CINV相关神经递质相关神经递质 *

4、Gamma-aminobutyric acid. Diemunsch P, Grlot L Drugs 2000;60:533546. Grunberg SM, Hesketh PJ N Engl J Med 1993;329:17901796. Hornby PJ Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2001;280:G1055G1060. 5-5-羟色胺羟色胺 乙酰胆碱乙酰胆碱 组胺组胺 内啡肽类内啡肽类 多巴胺多巴胺 P P 物质物质 GABA* Emetic Reflex 呕吐发生的解剖学机制呕吐发生的解剖学机制 外周通路： 迷走神经传入纤维

5、 、交感神经节、舌咽神经 等 催吐化学感受区(Chemoreceptor triggerzone，CTZ)： 位于延髓第四脑室两侧，血脑屏障之外 前庭机制 高级皮层中枢的刺激 呕吐中枢（TC）： 位于延髓网状结构的侧面 直接调节, 控制呕吐的发生 呕吐相关受体及其体内分布呕吐相关受体及其体内分布 n 5HT3受体 迷走神经传入纤维、CTZ、孤束核 n 神经激肽 (neurokinin, NK) 受体 胃肠道、CTZ、孤束核 (P物质作用点位于中枢) n 多巴胺受体 胃肠道、CTZ、孤束核 神经递质与呕吐类型神经递质与呕吐类型 n 5HT 急性CINV,RINV n P物质急性、延迟性CINV

6、n 炎症因子 延迟性CINV n 多巴胺急性CINV 呕吐发生的病理生理学呕吐发生的病理生理学 Chemoreceptor Trigger Zone Vomiting Center CortexVestibular System Peripheral Pathways 迷走神经迷走神经 Intracerebral projections 前庭神经核前庭神经核 Mechanical tretch GI mucosal injury chemotherapy Motion Labyrinth disorders Sensory input Anxiety、fear memory D2 5HT3 N

7、K1 5HT3 Chemo- receptors ACh H1 ACh H1 5HT3 Chemotherapy CINV发生的危险因素发生的危险因素 化疗药物致吐性：高致吐性化疗药物 病史： 既往化疗时发生过呕吐 电解质紊乱 晕动病病史 焦虑 个人因素 : 年龄 90% MODERATE 中度致吐风险中度致吐风险 30-90% LOW 轻度致吐风险轻度致吐风险 10-30% MINIMAL 轻微致吐风险轻微致吐风险 1500 mg/m2 顺铂 50 mg/m2 蒽环类 环磷酰胺1500 mg/m2 异环磷酰胺 顺铂 75 mg/m2 伊立替康 紫杉醇 多西他赛 (iv & 口 服) 白蛋白结

8、合型紫杉 醇 吉西他滨 5-Fu 多柔比星脂质体 培美曲塞 VP-16 西妥昔单抗 赫赛汀(曲妥珠单 抗) 贝伐单抗 吉非替尼 索拉非尼 希罗达(卡培他滨) 2004年意大利佩鲁贾会议达成共识，先后被年意大利佩鲁贾会议达成共识，先后被MASCC / NCCN / ASCO 所采用所采用 HIGH (高度致吐风险,levels 4-5) MODERATE (中度致吐风险,levels 3) AC方案(蒽环类+环磷酰胺) 顺铂 50 mg/m2 环磷酰胺 1500 mg/m2 卡莫司汀 250 mg/m2 六甲蜜胺 氮烯咪胺 氮芥 丙卡巴肼(口服) 链脲霉素 顺铂 75 mg/m2 伊立替康 长春

9、瑞滨 (口服) 阿霉素 表阿霉素 环磷酰胺1500 mg/m2 环磷酰胺 (口服) 异环磷酰胺 白消安 4 mg/d 阿糖胞苷 1 g/m2 阿扎胞苷 白介素-2 12-15 万U/m2 三氧化二砷 苯达莫司汀 柔红霉素 洛莫司汀 卡莫司汀250 mg/m2 Vp-16 (口服) 伊达比星 伊马替尼 (口服) 放线菌素D 美法仑 50 mg/m2 甲氨蝶呤 250-1000 mg/m2 替莫唑胺 (口服) 氨磷汀 300 mg/m2 LOW (轻度致吐风险,levels 2) MINIMAL (轻微致吐风险,levels 1) 紫杉醇 多西他赛 (iv & 口服) 吉西他滨 卡培他滨 培美曲塞

10、 CPT-11 VP-16 5-Fu 阿糖胞苷 (低剂量) 100-200 mg/m2 甲氨蝶呤 50-250 mg/m2 丝裂霉素 氨磷汀300 mg/m2 多柔比星脂质体 贝沙罗汀 米托蒽醌 尼罗替尼 紫杉醇-白蛋白纳米粒 Vorinostat Ixabepilone 西妥昔单抗 曲妥珠单抗 利妥昔单抗 吉妥珠单抗 阿仑珠单抗 贝伐单抗 吉非替尼 索拉非尼 舒尼替尼 拉帕替尼 达沙替尼 厄洛替尼 长春碱 长春新碱 长春瑞滨 美法仑 (口服低剂量) 甲氨蝶呤50 mg/m2 羟基脲 (口服) 博来霉素 -干扰素 奈拉滨 氟达拉滨 克拉屈滨 地西他滨 来那度胺 喷司他丁 Panitumumab

11、 Temsirolimus 沙立度胺 硫鸟嘌呤 (口服) 戊柔比星 白消安 苯丁酸氮芥 (口服) 地尼白介素2 右丙亚胺 门冬酰胺酶 硼替佐米 化疗药物联合用药致吐风险化疗药物联合用药致吐风险 单个化疗药物致吐风险联合致吐风险 2+23 2+2+23 3+24 3+2+24 3+3+35 * 不良事件 （CTCAE v4.0） 1级2级3级4级5级 恶心 食欲降低， 不伴进食习 惯改变。 经口进食减 少，但无明 显体重下降， 无脱水或营 养不良。 经口摄入能量 或水分不足； 需鼻饲、静脉 营养或住院治 疗。 - 呕吐 24小时内发 生12（至 少间隔5分 钟）。 24小时内发 生35次（至 少

12、间隔5分 钟）。 24小时内发生6 次或以上（至 少间隔5分钟）， 鼻饲、静脉营 养或住院。 危及生命，需 要紧急处理。 死亡 恶心呕吐的恶心呕吐的毒性毒性分级（分级（NCI-CTC） 源自美国国家癌症研究所通用不良事件术语标准4.0版本（CTCAE v4.0）。 止吐药物的发展历史止吐药物的发展历史 从20世纪50年代的无知 60-70年代的束手无策（鲁米那） 80年代初多巴胺受体拮抗剂（胃复安） 80年代后期及90年代陆续出现5HT3受体拮抗剂 21世纪NK-1神经受体拮抗剂和新一代5-HT3受体拮抗剂 止吐药物分类止吐药物分类 5-羟色胺拮抗剂（恩丹西酮等、帕洛诺司琼） NK1 R拮抗剂

13、（阿瑞吡坦） 多巴胺拮抗剂 吩噻嗪类(异丙嗪、氯丙嗪等) 苯丁酮类(氟哌啶醇) 甲氧氯普胺（胃复安） 皮质激素 苯二氮卓类(劳拉西泮)：皮质机制 大麻酚类(屈大麻酚,大麻隆) 抗阻胺药：止吐和对抗多巴胺受体拮抗剂的张力障碍作用 草药：姜、薄荷 皮质激素的止吐作用机制皮质激素的止吐作用机制 不详 中枢：可能通过影响脑内前列腺素的活动、调节血脑屏 障、抑制皮质向呕吐中枢发放冲动 外周：通过其抗炎作用抑制肠道释放5-羟色胺或干扰胃 肠道5-HT3受体的功能 5-HT3 RA的分类的分类 n 第一代 Ondansetron（枢复宁）-1984年开发，1991年批准上市 Tropisetron-欧洲 G

14、ranisetron-1988年开发，1991 及1994年分别在英国及美国被批 准上市 Dolasetron-1997年批准上市 Ramosetron-日本及东亚地区 n 第二代 Palonosetron-2003年 常用常用5-HT3R拮抗剂的特点拮抗剂的特点 消除半衰期消除半衰期与与5-HT3R5-HT3R亲和力亲和力 pKipKi（- -KiKi） 用法用法分类分类 恩丹西酮恩丹西酮3 34h4h8.398.398mg8mg，3 3次次/ /日日第一代第一代 多拉司琼多拉司琼7.3h7.3h7.67.610mg/10mg/日日第一代第一代 托烷司琼托烷司琼8h8h/ /5mg/5mg/

15、日日第一代第一代 格拉司琼格拉司琼9h9h8.918.913mg/3mg/日日第一代第一代 雷莫司琼雷莫司琼6h6h/ /0.3mg/0.3mg/日日第一代第一代 帕洛诺司琼帕洛诺司琼40h40h10.4510.450.25mg0.25mg第二代第二代 CINV治疗策略的发展治疗策略的发展 Monotherapy ( a 5-HT3 RA) Dual Therapy (plus dexamethasone) Triple Therapy (plus dexamethasone and NK1 receptor antagonist) more 呕吐控制的原则呕吐控制的原则 目标：预防恶心呕吐的发生 中高度催吐风险化疗药物引起恶心呕吐至少持续4天。需 要采取措施使患者度过整个危险期 口服和静脉给予止吐药物疗效相当 放化疗前用药 考虑止吐药的毒性 选择止吐药物应考虑抗肿瘤治疗的催吐性、既往止吐的体 验、患者的因素 CINV处理步骤处理步骤 n 评估 化疗方案致吐风险评估 患者个体因素评估 病史评估 n 预防方案选择 n 解救措施 总原则是给予不同类型止吐药 非口服给药 多种药物联合（作用不同途径） 按时给药 足量补液，及时纠正电解质