神经胶质细胞作用研究进展

1、 神经组织损伤后的变化、再生和突触可塑性神经组织损伤后的变化、再生和突触可塑性 一直是备受关注的领域。十九世纪末二十世纪初一直是备受关注的领域。十九世纪末二十世纪初 科学家发现低等动物神经系统损伤后可以再生，科学家发现低等动物神经系统损伤后可以再生， 而哺乳动物只有周围神经能再生，中枢神经而哺乳动物只有周围神经能再生，中枢神经 （CNS）无再生的能力。二十世纪中后期，）无再生的能力。二十世纪中后期，Liu 和和Chamber等人的工作证明了成年的哺乳动物等人的工作证明了成年的哺乳动物 的的CNS具有较大的可塑性，认为只要给损伤的具有较大的可塑性，认为只要给损伤的 CNS适宜的条件，适宜的条件，

2、CNS也能再生。也能再生。近年来，对近年来，对 神经胶质细胞作用的新发现，使人们对神经系统神经胶质细胞作用的新发现，使人们对神经系统 损伤后的修复、再生带来了曙光！损伤后的修复、再生带来了曙光！ 大脑由神经胶质细胞和神经元两类细胞组大脑由神经胶质细胞和神经元两类细胞组 成。胶质细胞占全部脑细胞的比例随着生物进化成。胶质细胞占全部脑细胞的比例随着生物进化 程度的升高而增高。在果蝇胶质细胞约占脑细胞程度的升高而增高。在果蝇胶质细胞约占脑细胞 的的25%，而在人类则占，而在人类则占90%，提示其对脑高，提示其对脑高 级功能可能具有重要作用。但长期以来，人们对级功能可能具有重要作用。但长期以来，人们对

3、 神经科学的研究主要集中在神经元，脑的功能也神经科学的研究主要集中在神经元，脑的功能也 被认为主要是由神经元完成的，而胶质细胞被认被认为主要是由神经元完成的，而胶质细胞被认 为是一类惰性细胞，仅对神经元起到被动的支为是一类惰性细胞，仅对神经元起到被动的支 持、营养及代谢作用。这一观点近年来受到了一持、营养及代谢作用。这一观点近年来受到了一 些新发现的挑战，有关胶质细胞与神经元相互作些新发现的挑战，有关胶质细胞与神经元相互作 用及其对各种神经功能影响的研究受到了人们的用及其对各种神经功能影响的研究受到了人们的 重视。重视。 (一一)胶质细胞分类胶质细胞分类 中枢神经：中枢神经： 星形胶质细胞星形

4、胶质细胞（astrocyte，AST） 大胶质细胞（大胶质细胞（macroglia） 纤维性星形胶质细胞、纤维性星形胶质细胞、 原浆性星形胶质细胞、原浆性星形胶质细胞、 少突胶质细胞少突胶质细胞（oligodendrocyte） 小胶质细胞小胶质细胞（microglia） 管周膜细胞（管周膜细胞（ependymal cell） 脉络丛上皮细胞脉络丛上皮细胞 NG2胶质细胞胶质细胞(又称少突胶质前体细胞又称少突胶质前体细胞)等。等。 nerve fibers 星形胶质细胞在脑内数目最多，是中枢神经星形胶质细胞在脑内数目最多，是中枢神经 系统中最主要的大胶质细胞，并具有复杂多样的系统中最主要的大胶

5、质细胞，并具有复杂多样的 结构与功能。神经元结构与功能。神经元-星形胶质细胞作为神经系统星形胶质细胞作为神经系统 功能单位，它们之间的相互作用在中枢神经系统功能单位，它们之间的相互作用在中枢神经系统 中非常重要，参与了中枢神经系统从胚胎发生到中非常重要，参与了中枢神经系统从胚胎发生到 老化的各个活动，贯穿了神经元的整个发育过程。老化的各个活动，贯穿了神经元的整个发育过程。 随着对中枢神经系统疾病病理机制和治疗手段的随着对中枢神经系统疾病病理机制和治疗手段的 深入研究，人们认识到在神经系统发育、突触传深入研究，人们认识到在神经系统发育、突触传 递、神经组织修复与再生、神经免疫及多种神经递、神经组

6、织修复与再生、神经免疫及多种神经 疾病的病理方面都与星形胶质细胞密不可分。疾病的病理方面都与星形胶质细胞密不可分。 周围神经：周围神经： 神经膜细胞（神经膜细胞（Schwann cell，雪旺细胞）、，雪旺细胞）、 卫星细胞（卫星细胞（satellite cell ）。）。 胶质细胞的胚胎来源：胶质细胞的胚胎来源： 中枢神经系统的胶质细胞与神经细胞均起中枢神经系统的胶质细胞与神经细胞均起 源于胚盘外胚层神经上皮组织源于胚盘外胚层神经上皮组织(小胶质细胞可小胶质细胞可 能起源于中胚层能起源于中胚层)，其中的胶质母细胞发育成，其中的胶质母细胞发育成 大胶质细胞和脉络丛上皮细胞，围绕神经管腔大胶质细

7、胞和脉络丛上皮细胞，围绕神经管腔 表面的部分神经上皮细胞分化成室管膜和脉络表面的部分神经上皮细胞分化成室管膜和脉络 丛上皮细胞，神经母细胞发育成为神经细胞；丛上皮细胞，神经母细胞发育成为神经细胞； 神经嵴则分化为周围神经系统的胶质细胞。神经嵴则分化为周围神经系统的胶质细胞。 （1）支持作用。）支持作用。 由于神经胶质细胞广泛地紧密地包围由于神经胶质细胞广泛地紧密地包围 着神经细胞，因而起到支持的作用。此着神经细胞，因而起到支持的作用。此 外，在人、猴的大脑皮质及小脑皮质的发外，在人、猴的大脑皮质及小脑皮质的发 育过程中，神经元沿着神经胶质细胞突起育过程中，神经元沿着神经胶质细胞突起 的方向迁移

8、到它以后的方向迁移到它以后“定居定居”的部位，所的部位，所 以，神经胶质细胞似乎为神经细胞的发育以，神经胶质细胞似乎为神经细胞的发育 和组构提供了一定的基本支架。和组构提供了一定的基本支架。 （2）调节神经元代谢和离子环境）调节神经元代谢和离子环境。 AST能摄取神经元释放的神经递质，能摄取神经元释放的神经递质， 参与神经递质的代谢，参与神经递质的代谢，AST能吸收神经元能吸收神经元 兴奋时外流到细胞外间隙的过多的兴奋时外流到细胞外间隙的过多的K+， 保持细胞外间隙离子的稳定和平衡。保持细胞外间隙离子的稳定和平衡。 （3）摄取化学物质。）摄取化学物质。哺乳动物的背根神经节、哺乳动物的背根神经节

9、、 脊髓、植物性神经节以及甲壳类的神经肌肉接点脊髓、植物性神经节以及甲壳类的神经肌肉接点 处的神经胶质细胞能摄取处的神经胶质细胞能摄取-氨基丁酸。氨基丁酸。 （4）分泌功能。）分泌功能。神经胶质细胞具有分泌功能，神经胶质细胞具有分泌功能， 例如在慢性去神经支配的骨骼肌上，雪旺氏细胞例如在慢性去神经支配的骨骼肌上，雪旺氏细胞 占据神经末梢的位置，它能分泌神经递质乙酰胆占据神经末梢的位置，它能分泌神经递质乙酰胆 碱，并引起微终板电位。中枢神经系统的碱，并引起微终板电位。中枢神经系统的AST能能 合成和分泌神经生长因合成和分泌神经生长因NGF、b FGF、纤维粘、纤维粘 蛋白等，维持神经元生存和神经

10、突起生长。蛋白等，维持神经元生存和神经突起生长。 Schwann细胞能分泌如细胞能分泌如NGF、BDNF、 NT3、PDGF和和CNTF等神经营养因子，等神经营养因子，、 、型胶原蛋白、层粘蛋白（型胶原蛋白、层粘蛋白（laminin, LN）、）、 entactin、纤维连接蛋白、纤维连接蛋白 （fibronectin FN）以及硫酸己酰肝素蛋白多）以及硫酸己酰肝素蛋白多 糖、糖、NCAM、Ng-CaM等多种促进神经突起的生等多种促进神经突起的生 长的物质。长的物质。 （5）修复及再生作用。）修复及再生作用。成年动物的神经胶质细成年动物的神经胶质细 胞仍然保持着生长、分裂的能力。胞仍然保持着生

11、长、分裂的能力。CNS内神经细胞内神经细胞 因损害或衰老而消失后，其空隙就由分裂增生的神因损害或衰老而消失后，其空隙就由分裂增生的神 经胶质细胞所填充，起到了修复与再生的作用。经胶质细胞所填充，起到了修复与再生的作用。 在周围神经再生过程中，轴突是沿着许旺氏细胞在周围神经再生过程中，轴突是沿着许旺氏细胞 所开辟的路径生长的。所开辟的路径生长的。 （6）运输营养作用。）运输营养作用。神经胶质细胞的部分终足神经胶质细胞的部分终足 （endfoot）附着在毛细血管壁上，另一部分终）附着在毛细血管壁上，另一部分终 足与神经元相接触，可能起着运输营养物质的作足与神经元相接触，可能起着运输营养物质的作 用

12、。用。 胶质细胞与其神经元之间是否存在类胶质细胞与其神经元之间是否存在类 似突触样的连接也引起人们的重视。有作似突触样的连接也引起人们的重视。有作 者者 用免疫电镜观察到大鼠的脑垂体中有用免疫电镜观察到大鼠的脑垂体中有 GABA、脑啡肽和、脑啡肽和P物质免疫反应阳性神经物质免疫反应阳性神经 元末梢与胶质细胞形成突触样结构。表明元末梢与胶质细胞形成突触样结构。表明 至至 少有部分胶质细胞的活动受神经元的支配，少有部分胶质细胞的活动受神经元的支配， 它们的细胞膜表面必然存在着与其神经递它们的细胞膜表面必然存在着与其神经递 质质 相对应的受体。相对应的受体。 实验证明星形胶质细胞具有多种神经实验证明

13、星形胶质细胞具有多种神经 递递 质的受体，如乙酰胆碱受体、多巴胺受体、质的受体，如乙酰胆碱受体、多巴胺受体、 肾上腺素受体、肾上腺素受体、5羟色胺受体以及一些神羟色胺受体以及一些神 经肽受体。因此神经元兴奋释放的神经递经肽受体。因此神经元兴奋释放的神经递 质质 同样引起胶质细胞产生复杂的生理效应。同样引起胶质细胞产生复杂的生理效应。 星星 形胶质细胞是中枢神经系统中主要的糖原形胶质细胞是中枢神经系统中主要的糖原 储储 存细胞，当细胞膜上的肾上腺素受体与其存细胞，当细胞膜上的肾上腺素受体与其 配体结合后，可激活腺苷酸环化酶，产生配体结合后，可激活腺苷酸环化酶，产生 第第 二信使二信使cAMP，促

14、使细胞内储存的糖原分，促使细胞内储存的糖原分 解为葡萄糖，以供神经元利用。解为葡萄糖，以供神经元利用。 星形胶质细胞膜上的星形胶质细胞膜上的a1肾上腺素受肾上腺素受 体兴奋后可引起磷酸肌醇分解，产生三磷体兴奋后可引起磷酸肌醇分解，产生三磷 酸酸 肌醇肌醇(IP3)和二酰甘油和二酰甘油(DAG)。前者控制。前者控制 胶质细胞内钙的运转，后者激活蛋白激酶胶质细胞内钙的运转，后者激活蛋白激酶 C(PKC)。 血管紧张素血管紧张素与星形胶质细胞膜上相与星形胶质细胞膜上相 应应 受体结合后可加速磷脂酰肌醇的水解，激受体结合后可加速磷脂酰肌醇的水解，激 活活 与神经生长因子有关的生化信使系统。与神经生长因

15、子有关的生化信使系统。 传统认为神经元之间进行信息传递传统认为神经元之间进行信息传递 和处理的关键部位称和处理的关键部位称突触。突触。突触传递和突触传递和 处理信息的能力可以发生变化，称为处理信息的能力可以发生变化，称为突突 触可塑性触可塑性。 当这种改变一旦发生后并能当这种改变一旦发生后并能 维持很长的时间，就称为维持很长的时间，就称为长时程可塑性长时程可塑性， 被认为是大脑学习和记忆的基础。近年被认为是大脑学习和记忆的基础。近年 的研究发现神经元与的研究发现神经元与NG2胶质细胞胶质细胞(又又 称少突胶质前体细胞称少突胶质前体细胞)之间有直接的突之间有直接的突 触联系。这类突触的功能也具有

16、可塑性，触联系。这类突触的功能也具有可塑性， 可以产生长时程增强反应可以产生长时程增强反应 。 1.胶质细胞释放胶质细胞释放ATP对神经元活动的对神经元活动的 异突触调制异突触调制 突触是神经元之间信息传递的关键部突触是神经元之间信息传递的关键部 位。段树民发现神经元突触活动可刺激星位。段树民发现神经元突触活动可刺激星 形形 胶质细胞释放胶质细胞释放ATP，ATP通过突触前通过突触前P2Y 受体对该突触（自突触）及邻近突触（异受体对该突触（自突触）及邻近突触（异 突突 触）产生抑制作用，提示经过胶质细胞的触）产生抑制作用，提示经过胶质细胞的 介介 导，神经元之间即使没有直接突触联系也导，神经元

17、之间即使没有直接突触联系也 可可 发生相互作用，神经元环路的概念和意义发生相互作用，神经元环路的概念和意义 更更 为广泛和复杂的学术观点。为广泛和复杂的学术观点。 2胶质细胞释放信号分子胶质细胞释放信号分子ATP的新的新 机制机制 最新研究发现胶质细胞释放最新研究发现胶质细胞释放ATP信信 号分子是通过号分子是通过溶酶体溶酶体释放的机制，表明释放的机制，表明 溶酶体具有释放信号分子的新功能。由溶酶体具有释放信号分子的新功能。由 于于ATP不仅是细胞的重要能量分子，也不仅是细胞的重要能量分子，也 是很多组织细胞间的重要信号分子，而是很多组织细胞间的重要信号分子，而 ATP的释放机制一直不清楚，段

18、树民的的释放机制一直不清楚，段树民的 这一工作，对神经科学及细胞生物学研这一工作，对神经科学及细胞生物学研 究都具重要意义。究都具重要意义。 3星形胶质细胞对神经元突触可星形胶质细胞对神经元突触可 塑性的贡献塑性的贡献 长时程增强（长时程增强（LTP）是突触可塑性）是突触可塑性 最重要的形式，被认为是学习记忆的基最重要的形式，被认为是学习记忆的基 础，受到神经科学家广泛重视。研究发础，受到神经科学家广泛重视。研究发 现神经元现神经元LTP的形成依赖于胶质细胞释的形成依赖于胶质细胞释 放的放的D-丝氨酸丝氨酸，首次证明胶质细胞对突，首次证明胶质细胞对突 触可塑性的重要贡献，对理解胶质细胞触可塑性

19、的重要贡献，对理解胶质细胞 如何参与脑高级功能活动具重要意义。如何参与脑高级功能活动具重要意义。 4神经元与神经元与NG2胶质细胞之间的胶质细胞之间的 突触可产生长时程增强（突触可产生长时程增强（LTP） 首次在神经元突触之外找到首次在神经元突触之外找到LTP样样 可塑性证据，神经元与可塑性证据，神经元与NG2胶质细胞之胶质细胞之 间间 的突触可产生长时程增强（的突触可产生长时程增强（LTP），）， 其产生机制和神经元突触产生其产生机制和神经元突触产生LTP的机制的机制 不同。不同。 大多数神经元大多数神经元-神经元之间突触产生的长神经元之间突触产生的长 时程增强反应是由于激活了一种叫时程增强

20、反应是由于激活了一种叫NMDA的的 受体，而受体，而NG2胶质细胞没有胶质细胞没有NMDA受体受体，但，但 这类胶质细胞有一种对钙离子有通透性的这类胶质细胞有一种对钙离子有通透性的 AMPA受体受体，通过激活这类，通过激活这类AMPA受体可以受体可以 在在NG2胶质细胞的突触产生长时程增强反应。胶质细胞的突触产生长时程增强反应。 由于脑内有大量的由于脑内有大量的NG2胶质细胞，而突触的胶质细胞，而突触的 长时程增强反应又被认为与脑的信息处理、储长时程增强反应又被认为与脑的信息处理、储 存、及学习记忆等有关，存、及学习记忆等有关，NG2胶质细胞的突胶质细胞的突 触具有可塑性这一发现及其产生机理的

21、阐明，触具有可塑性这一发现及其产生机理的阐明， 对人们认识脑的工作原理具有重要意义。对人们认识脑的工作原理具有重要意义。 上述这些发现改变了人们对胶质细上述这些发现改变了人们对胶质细 胞功能的一些新认识，在神经科学领域胞功能的一些新认识，在神经科学领域 产生了重要影响，促进了该领域的发展。产生了重要影响，促进了该领域的发展。 帕金森病帕金森病 (PD )(PD )是一种常见的神经退行性是一种常见的神经退行性 疾病疾病, ,其主要特征其主要特征: :静止性震颤、行动迟缓、强静止性震颤、行动迟缓、强 直和体态不稳直和体态不稳, ,与多巴胺与多巴胺(DA)(DA)能细胞明显减少能细胞明显减少 有关。

22、另有关。另PDPD患者和动物模型的黑质患者和动物模型的黑质(SNpc )(SNpc )致密致密 部均有胶质细胞反应性改变部均有胶质细胞反应性改变 , ,这些也是多种退这些也是多种退 行性神经系统疾病的病理特征。多年来行性神经系统疾病的病理特征。多年来 , ,一直一直 认为神经胶质细胞唯一的作用是清除细胞碎片认为神经胶质细胞唯一的作用是清除细胞碎片 , , 新的研究发现胶质细胞对神经元有正负双重作新的研究发现胶质细胞对神经元有正负双重作 用。用。 神经胶质细胞在中枢神经疾病中的作用神经胶质细胞在中枢神经疾病中的作用 反应性改变反应性改变 中枢神经系统损伤后中枢神经系统损伤后, ,胶质细胞出现如下

23、胶质细胞出现如下 的反应性改变的反应性改变: : 1.AST1.AST反应性增生反应性增生: :数量增多，胞体增大、突起数量增多，胞体增大、突起 增粗增长增粗增长; GFAP; GFAP免疫反应增强。免疫反应增强。 2.2.小胶质细胞活化明显，吞噬作用和分泌活动小胶质细胞活化明显，吞噬作用和分泌活动 增强。增强。 活化的小胶质细胞产生几种有活化的小胶质细胞产生几种有神经毒性的物神经毒性的物 质质 , ,包括氧、氮、炎症反应物前列腺素和细胞因子。包括氧、氮、炎症反应物前列腺素和细胞因子。 在这些反应物中在这些反应物中 , ,近来关于氮的流行观点近来关于氮的流行观点 是是 , ,NO NO 介导的

24、硝化反应是介导的硝化反应是 PDPD病因的主要线索病因的主要线索。 NOSNOS的亚型表达上调时的亚型表达上调时 , ,可持续产生大量可持续产生大量 NO NO 和超和超 氧化物氧化物 , ,这两种反应物可直接或间接促进神经细胞这两种反应物可直接或间接促进神经细胞 死亡。在死亡。在SNpcSNpc的的 DADA神经元中尚未证明有神经元中尚未证明有 NOSNOS的特的特 征性亚型征性亚型 。因此。因此 ,PD,PD中硝化反应中涉及的中硝化反应中涉及的 NO NO 最最 大的可能来源于其它神经元或胶质细胞大的可能来源于其它神经元或胶质细胞 , ,这与过去这与过去 的假说一致。的假说一致。 ( (一

25、一) )对对 DA DA 神经元有营养作用神经元有营养作用 保护作用保护作用 ( (二二) )清除神经细胞释放的毒素清除神经细胞释放的毒素, ,保护保护 DADA神经元神经元 探讨神经胶质细胞在中枢神经疾病探讨神经胶质细胞在中枢神经疾病 中的新作用及其机制（尤其是胶质细胞中的新作用及其机制（尤其是胶质细胞 与神经元间突触可塑性研究）是目前神与神经元间突触可塑性研究）是目前神 经科学研究的热点。研究成果将对中枢经科学研究的热点。研究成果将对中枢 神经疾病的防治起重大贡献。神经疾病的防治起重大贡献。 名词：名词： 1.突触突触 2.突触可塑性。突触可塑性。 问答题：问答题： 1.简述中枢神经胶质细

26、胞分类。简述中枢神经胶质细胞分类。 2.简述神经元与简述神经元与NG2胶质细胞之间的突触胶质细胞之间的突触 可产生长时程增强的可能机制。可产生长时程增强的可能机制。 3.试述神经胶质细胞的功能。试述神经胶质细胞的功能。 思考题思考题 大脑由神经胶质细胞和神经元两类细胞组大脑由神经胶质细胞和神经元两类细胞组 成。胶质细胞占全部脑细胞的比例随着生物进化成。胶质细胞占全部脑细胞的比例随着生物进化 程度的升高而增高。在果蝇胶质细胞约占脑细胞程度的升高而增高。在果蝇胶质细胞约占脑细胞 的的25%，而在人类则占，而在人类则占90%，提示其对脑高，提示其对脑高 级功能可能具有重要作用。但长期以来，人们对级功

27、能可能具有重要作用。但长期以来，人们对 神经科学的研究主要集中在神经元，脑的功能也神经科学的研究主要集中在神经元，脑的功能也 被认为主要是由神经元完成的，而胶质细胞被认被认为主要是由神经元完成的，而胶质细胞被认 为是一类惰性细胞，仅对神经元起到被动的支为是一类惰性细胞，仅对神经元起到被动的支 持、营养及代谢作用。这一观点近年来受到了一持、营养及代谢作用。这一观点近年来受到了一 些新发现的挑战，有关胶质细胞与神经元相互作些新发现的挑战，有关胶质细胞与神经元相互作 用及其对各种神经功能影响的研究受到了人们的用及其对各种神经功能影响的研究受到了人们的 重视。重视。 星形胶质细胞在脑内数目最多，是中枢

28、神经星形胶质细胞在脑内数目最多，是中枢神经 系统中最主要的大胶质细胞，并具有复杂多样的系统中最主要的大胶质细胞，并具有复杂多样的 结构与功能。神经元结构与功能。神经元-星形胶质细胞作为神经系统星形胶质细胞作为神经系统 功能单位，它们之间的相互作用在中枢神经系统功能单位，它们之间的相互作用在中枢神经系统 中非常重要，参与了中枢神经系统从胚胎发生到中非常重要，参与了中枢神经系统从胚胎发生到 老化的各个活动，贯穿了神经元的整个发育过程。老化的各个活动，贯穿了神经元的整个发育过程。 随着对中枢神经系统疾病病理机制和治疗手段的随着对中枢神经系统疾病病理机制和治疗手段的 深入研究，人们认识到在神经系统发育、突触传深入研究，人们认识到在神经系统发育、突触传 递、神经组织修复与再生、神经免疫及多种神经递、神经组织修复与再生、神经免疫及多种神经 疾病的病理方面都与星形胶质细胞密不可分。疾病的病理方面都与星形胶质细胞密不可分。 胶质细胞与其神经元之间是否存在类胶质细胞与其神经元之间是否存在类 似突触样的连接也引起人们的重视。有