药理学血液及造血系统药理

1、第二十四章：血液及造血系统 药理 内蒙古医学院药学院：常福厚 200.4.11.5 第一节 抗贫血药 贫血是指循环血液中的红细胞数或血红 蛋白长期低于正常值的病理现象。常见 的贫血有： 1、缺铁性贫血 由于血液损失过 多或铁盐吸收不足所致，患者红细胞呈 小细胞低血色素性，此病在我国较多见。 2、巨幼红细胞性贫血 因叶酸或 维生素B12缺乏所致，红细胞呈大细胞、 高血色素性，白细胞及血小板亦有减少 及形态异常。 贫血 3、再生障碍性贫血 因感染、药物、 放疗等多种因素引起骨髓造血功能障碍， 导致工细胞、粒细胞及血小板减少，再 生障碍性贫血较难治愈。 抗贫血药主要用于贫血的补充治疗。 应根据贫血的

2、类型选择不同的药物治疗 铁剂 常见的铁剂有硫酸亚铁、枸橼酸铁 铵和右旋糖酐铁等。 【药动学】口服铁剂必须还原成Fe2+后 才能以被动转运方式在小肠上段吸收， 少部分以主动转运吸收。维生素C、胃酸、 果糖、半胱胺酸等还原性物质，有助于 Fe3+变成Fe2+，促进铁的吸收。鞣酸、 磷酸盐、抗酸药等可使铁盐沉淀，妨碍 吸收。铁盐能与四环素形成络合物，互 相影响吸收。 铁剂 【药动学】 吸收入肠粘膜的铁，一部分氧化成Fe2+ 与去铁蛋白结合成铁蛋白而储存，另一 部分吸收入血，转变成Fe3+与转铁蛋白 结合后输送至造血组织，释出血供造血 或储存，而释出的转铁蛋白恢复其转铁 功能。当转铁蛋白饱和后，吸收即

3、停止， 未吸收的铁随大便排出。吸收后的铁通 过肠粘膜细胞脱落排出体外，部分铁还 可通过胆汁、尿液、汗液而排出体外。 【作用与用途】 吸收至骨髓的铁首先吸附在有核红细胞 上，然后进入细胞风的线粒体与原卟啉 结合形成血红素，再与珠蛋白结合形成 血红蛋白而发挥作用。 临床主要用于因月经过多、消化道 溃疡、痔疮等慢性失血性贫血，营养 不 良、妊娠、儿童生长期所引起的缺铁性 贫血。连服23周即可改善症状，治疗 1015日网织红细胞达到高峰，24周期 性血红蛋白明显升高，对重度贫血需用 药时间较长才能恢复。 【不良反应】 铁剂对胃肠道有刺激作用，引起腹部不 适、腹痛、腹泻等，饭后服用可减少刺 激性。有时发

4、生便秘，这是因铁和硫化 氢生成硫化铁，减少了硫化氢对肠壁刺 激作用的结果。 【急性中毒】小儿误服1g以上铁剂可引 起急性中毒，表现为恶心、呕吐、休克、 血性腹泻，甚至死亡。解毒办法是用磷 酸盐或碳酸盐洗胃，胃内给予去铁胺与 铁结合以减轻铁的毒性反应。 叶酸 叶酸是由喋啶核、对氨苯甲酸及谷氨 酸构成。叶酸 广泛存在于动植物性食物 中，其中以酵母、肝及绿叶蔬菜中含量 最多。不耐热，长时间烹煮可被破坏。 【药理作用】 叶酸被还原成N5甲酰四氢叶酸，后者作 为甲基供给体，使维生素B12转变成甲基 B12，而自身转变为四氢叶酸。四氢叶酸 作为一碳基团转移酶的辅酶，传递一碳 基团，形成嘌呤和嘧啶而合成核苷

5、酸。 其中包括：胸腺嘧啶脱氧核苷酸的合成 及某些氨基酸的互变。叶酸缺乏，核苷 酸特别是胸腺嘧啶核苷酸合成受阻，细 胞有丝分裂发生障碍，影响血细胞发育， 引起巨幼红细胞贫血。叶酸缺乏，还能 使胃肠粘膜上皮细胞受损，引起胃炎和 舌炎。 【临床应用】 作为补充疗法用于各种原因所致的巨幼 经细胞性贫血，与维生素B12合用效果更 好。对甲氨喋呤、乙胺嘧啶、甲氧苄啶 等所致异彩幼红细胞性贫血，因二氢叶 酸还原酶被抑制，应用叶酸无效，需用 甲酰四氢叶酸钙治疗。对维生素B12缺乏 所致恶性贫血，大剂量叶酸治疗，可纠 正血象，但不能改善神经症状。 维生素维生素B12 维生素B12为含钴复合物，广泛存在 于支动物

6、内脏、牛奶、蛋黄中。药用维 生素B12有氰钴胺、羟钴胺、硝钴胺等。 体内具有辅酶活性的维生素B12有甲钴铵 和5脱氧腺苷钴胺。 【药动学】 口服维生素B12必须与胃壁细胞分泌的内 因子结合，才能免受消化液破坏进入空 肠，再与微绒毛上的特殊受体结合进入 细胞内，释出内因子和B12，B12即转入 血中。当胃粘膜萎缩而致内困子减少时， B12吸收减少引起恶性贫血。B12吸收后 大部分储存于肝内，超过肝储存能力时 随尿排出体外。 【药理作用】 VB12为细胞分裂和维持神经组织髓鞘完 整所必须的辅酶，并参与体内多种生化 反应。 1、参与核酸和蛋白质的合成 B12 是尿嘧啶脱氧可行性苷酸甲基化生成胸 腺嘧

7、啶脱氧核苷酸过程中的辅酶，dTMP 参与DNA的合成，B12缺乏时，DNA和 蛋白质合成受阻。 【药理作用】 2、促进FH4类辅酶的循环利用 细胞内 储存的叶酸805是N5甲酰四氢叶酸，它在 B12的参与下生成甲基B12和FH4。此反 应同时也将B12的甲基转给同型半胱制定 酸生成蛋氨酸即甲硫氨酸。若B12缺乏， 此转甲基反应就会受阻，叶酸的循环利 用受到影响，结果产生与叶酸缺乏相同 的症状。 【药理作用】 3、B12能促进脂肪代谢的中间产物甲基 丙二酸转变为琥珀酸而参与三羧酸循环， 保持有鞘神经纤维功能的完整性。维生 素B12缺乏，上述转变受阻，合成异常脂 肪酸进入脑细胞，引起神经炎。 【临

8、床应用】 主要用于治疗恶性贫血和其他巨幼红细 胞性贫血，也用于神经炎、神经萎缩、 神经痛等、白细胞减少症、再生障碍性 贫血、小儿生长发育不良、牛皮癣、日 光性皮炎等的辅助治疗。 第二节 促凝血药和抗凝血药 血液中存在着凝血和抗凝血、纤溶 和抗纤溶两个对立、统一的机制，二者 保持动态平衡，共同维持血液的流动性。 一旦平衡失调，或因凝血亢进，而出现 血管内凝血，形成血栓栓塞性疾病，或 者因抗菌素凝亢进而出现出血性疾病。 促凝血药和抗凝血药 血液凝固有内源性和外源性两条途径。 此过程需多种凝血因子参加，最终生成 纤维蛋白、并网罗血小板而引起凝血。 而纤维蛋白又可在抗凝因子作用下被降 解而抗凝。 促凝

9、血药可通过激活凝血过程的某 些凝血因子而防治某些凝血功能低下所 致的出血性疾病。而抗凝血药通过抑制 凝血过程的某些凝血因子而阻止血栓形 成，主要用于防治血栓形成和扩大。 一、促凝血药 维生素K 维生素K为甲萘醌类物质，主要有脂 溶性的K1、K2和水溶性的K3、K4。K1 由植物合成，K2由肠道细菌产生，K3、 K4由人工合成。 【药动学】 口服K1、K2需胆汁助溶吸收，K3、K4 从肠吸收后可直接进入血液循环，各种 维生素K肌注均很快被吸收，吸收后最初 集中于肝中并迅速降低，仅少量的维生 素K储存于组织中，大部分以原形经胆汁 或尿中排出。 【药理作用】 维生素K是肝合成凝血酶原和凝血因子、 、

10、时不可缺少的物质。这些凝血因 子肽链末端的谷氨酸残基必须在羧化酶 作用下形成912个羟基谷氨酸才能与 Ca2+结合，进而与血小板膜磷脂结合促 进血凝。 【药理作用】 这一过程需要维生素K的参与才能完成， 首先氢醌型维生素K被转化成环氧化物， 后者又在NADH作用下，再还原成氢醌 型，重新参与羧化反应。维生素K缺乏或 环氧化物还原受阻，这些凝血因子合成 受阻，导致凝血酶原时间延长并引起出 血。 维生素K的临床应用 1、维生素K缺乏症 阻塞性黄疸或胆瘘 患者，因胆汁分泌不足导致维生素K吸收 障碍；早产儿及新生儿肝维生素K合成不 足；广谱维生素，可抑制肠道细菌合成 维生素K；肝疾病引起凝血酶原和其他

11、凝 血因子的合成减少。因维生素K缺乏引起 的出血性疾病均可用维生素K止血。 【临床应用】 2、抗凝药过量的解毒 治疗双香豆素类 或水杨酸过量引起的出血。维生素K与这 些药物结构相似，可竞争性拮抗其抗凝 作用。 3、治疗胆道蛔虫所致的胆绞痛。 【不良反应】 毒性低，静注过快时，可出现面部潮红、 出汗、胸闷，甚至血压急剧下降，危及 生命。一般多做肌内注射。口报维生素 K3或维生素K4常引起恶心、呕吐等胃肠 道反应。对红细胞缺乏葡萄糖6-磷酸脱 氢酶的特异质病人，可诱发溶血性贫血， 对新生儿可诱发高胆红素素血症、黄疸 和溶液血性贫血。 【不良反应】 抗纤维蛋白溶解药 抗纤维蛋白溶解药能竞争性地阻止

12、纤维蛋白溶酶原吸附于纤维蛋白上，妨 碍纤溶酶的生成机而促进凝血。 常用的药物有氨甲苯酸，迄甲环酸。 其中氨甲环酸作用最强，但不良反应较 氨甲苯酸多。氨甲苯酸排泄较慢，而不 良反应较少，是目前较常用的药物。 【不良反应】 临床主要用于纤溶亢进所致的出血，如 子宫、甲状腺、前列腺、肝、脾、胰、 肺等内脏手术后的异常出血及鼻、喉、 口腔局部止血。用量过大可致血栓形成。 二、抗凝血药 肝素 肝素系由Melean首先由肝内发现而定 名，现主要从牛肺或猪小肠粘膜内提取。 为一种D-葡萄糖胺、L-艾杜糖醛酸、N- 乙酰葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸交替组成 的粘多糖硫酸酯、分子量范围为5000- 30000。其中

13、硫酸根约占40%。 【药动学】 肝素为带阴电荷的大分子物质，不易透 过生物膜，肠道破坏失活，故口服无效。 皮下注射血药浓度较低，肌注易致血肿， 故常静脉给药，静注后立即生效。部分 被内皮摄取、贮存，最后由肝素酶破坏， 大部分以代谢物形式排出体外。治疗量 肝素t1/2为4090min。 【药理作用】 体内、体外均有迅速而强大的抗凝血作 用。静注后10min内，血液凝固时间、凝 血酶及凝血酶原时间均延长。其抗凝作 用主要是通过激活抗凝血酶实现的。 AT是血浆内存在的142球蛋白，对含 丝氨酸的凝血酶及凝血因子a、a、 a、a具有抑制作用。这主要是由于 AT的精氨酸反应部位可与上述凝血因 子的丝氨酸

14、活性部位结合，生成无活性 的AT凝血因子复合物，使凝血因子受 抑制而产生抗凝作用。 【药理作用】 因肝素含有大量负电荷，能与AT分子 上带正电的赖氨酸结合，使AT分子构 型发生变化，精氨酸活性部位被暴露， 易与凝血因子中的丝氨酸结合，使凝血 因子失活，抗凝作用加速。其后，肝素 则从复合物中释出，与其他AT分子再 作用。长期连续应用肝素会使AT耗竭， 作用减弱。 此外，肝素还能使脂蛋白脂酶从各 组织释放入血，起到降血脂作用，同时 还有抗炎、抗血小板聚集、释放、降低 血粘度及促纤溶作用 【临床应用】 1、血栓栓塞性疾病，防止血栓的形成和 扩大，临床主要用于心肌梗死、肺栓塞、 脑血管栓塞和心血管手术

15、时栓塞等。 2、弥散性血管内凝血症的高凝期，可防 止纤维蛋白原和凝血因子耗竭而发生的 继发性出血。但DIC低凝期禁用，避免加 重出血。 3、其他 体风外抗凝，用于输血，体 外循环和血液透析等的抗凝。 【不良反应】 毒性较低，过量易致出血，应严格控制 剂量，严密监测凝血时间，一旦出血立 即停药，用硫酸鱼精蛋白对抗。偶见过 敏反应：如发热、哮喘、荨麻疹、鼻炎、 结膜炎。禁用于肾功能不全、溃疡、严 重高血压、禽出血及亚急性心内膜炎的 病人、孕妇、先兆流产、外科手术后及 血巡颊摺 低分子量肝素 低分子量肝素是用化学或酶裂解办法制 备的，其分子量约在35007000左右。作 用与肝素相似，但对a抑制作用

16、强，而 对a的抑制作用较弱，出血性不良反应 亦较少。临床常用的药物有： 替地肝素，适用于深部静脉血栓或 术后引起的血栓栓塞性疾病。 。 低分子量肝素 依诺肝素分子量为35005500，皮下液压 射有持久的抗栓形成作用，适用于术后 静脉血栓的预防。 藻酸双酯钠为一种肝素类多糖硫酸 酯，其抗凝作用相当于肝素1/31/2。尚 有降低血粘度、抗聚集、降脂、改善微 循环作用 香豆素类抗凝剂 本类药物均具有4-羟基香豆素类的结构。 常用药物有双香豆素、醋硝香豆素、新 双香豆素、华法林等。它们的作用与用 途相似，仅所用剂 量、作用快慢和维持 时间长短不同。 【药动学】 口服吸收慢而不规则，在血中几乎全部 与

17、血浆蛋白结合。1224h生效，13d达 峰，一般可持续47d。主要积聚在肺、 肝、脾和肾中。在肝内经微粒体酶代谢 为无活性化合物自尿中排出，但醋硝香 豆素大部分以原形经肾排出。华法林因 其在胃肠道吸收快而完全，故应用最广 泛。 【药理作用】 本类药物的结构与维生素K相似，可竞争 性抑制维生素K环氧化物还原酶，阻止其 还原成氢醌型维生素K的循环再利用而产 生抗凝作用。但对已经活化的凝血因子 无影响，故起效慢，停药后因各凝血因 子的形成尚需一定的时间，故作用时间 较持久。 【临床应用】 主要用于防治血栓性疾病。用途与肝素 相似。与肝素相比，香豆素类具有口服 有效、价廉、奏效慢、维持时间长等特 点。

18、但剂量不易控制，常采用先用肝素 再用香豆素类维持的序贯疗法。 【不良反应】过量易引起出血，症状与 肝素类似，禁忌症同肝素。 【药物相互作用】 与广谱抗生素、药酶抑制剂如甲硝唑、 西米替丁等合用，抗凝作用增强；与保 泰松、甲磺丁脲等竞争血浆蛋白，使其 游离药物浓度升高，抗凝作用增加；与 药酶诱导剂如巴比妥类等合用，加速其 代谢，抗凝作用减弱。 枸橼酸钠 能与钙形成一种可溶性而难解离的络合 物枸橼酸钠钙，妨碍钙离子的促凝作用， 固有抗凝血作用。主要用于一般体外抗 凝血。输入有枸橼酸钠的血液，输入过 速或过量，可引起低血钙，导致心功能 不全。 第三节 纤维蛋白溶解药 纤维蛋白溶解药能激活纤溶酶，促进

19、纤 溶，对已形成的血栓有溶解作用，故本 类药物也称溶栓药。 链激酶 streptokinase 【作用】 链激酶又名溶栓酶，它是-溶 血性链球菌产生的一种蛋白质，能与血 浆纤溶酶原结合成复合物，妨碍纤溶酶 原转变成纤溶酶。纤溶酶能溶解刚形成 的纤维蛋白，但对形成已久，并已机化 的血栓无效。故应尽早使用。 链激酶的用途 本品主要用于急性血栓栓塞性疾病，如 急性肺栓塞、深部静脉栓塞以及导管给 药所致的血栓及心梗早期治疗。 受链球菌感染过的病人，体内有抗链激 酶抗体，可拮抗其作用，故首剂加大负 荷量。 【不良反应】 主要不良反应为出血和过敏，注射部位 出现血肿。出血性疾病、严重高血压、 糖尿病、链球

20、菌感染和亚急性细菌性心 内膜炎、消化道溃疡，以及最近应用过 肝素或香豆素类抗凝药物的患者均应禁 忌。外科手术患者三日内不得使用本品。 过敏反应有发热、寒战、头痛等症状。 尿激酶 urokinase 尿激酶是一种由肾创造，从尿中提取的 活性蛋白酶，它可直接激活纤维蛋白溶 酶原转变为纤维蛋白酶从而起到溶栓作 用。用途和不良反应与链激酶相似。t1/2 为16min. 组织纤维蛋白酶原激活剂 tissue-type plasminogen activator (t-PA) t-PA是天然存在于全身各组织的一种酶， 先用DNA重组技术制备。t-PA与已形成 血栓的纤维蛋白，纤维酶原结合后，使 纤维酶原转

21、变成纤溶酶，促进纤维蛋白 血块溶解。临床主要用于心肌梗死、肺 血栓。t1/2约9min，需滴注。副作用很小， 有出血倾向的病人须慎用。 蛇毒溶栓剂 常用药有蛇毒抗凝酶、蝮蛇抗栓酶。能 直接激活纤溶酶系统，迅速清除已生成 的纤维蛋白而抗凝。临床主要用于治疗 脑血栓、视网膜中心静脉血栓、急性心 梗和脉管炎等血栓性疾病。少数患者可 致出血及过敏等不良反应。 第四节 抗血小板药 血小板粘附、凝集和分泌使血栓形成的 关键步骤。抗血小板聚集药可防止血栓 形成。这类药物可抑制花生四烯酸代谢 的某些环节而有抗血栓作用。如乙酰水 杨酸为代表的环氧合酶抑制药，可减少 TXA2的生成，或者直接对抗TXA2的促凝 作

22、用，而达到抗血栓作用。 另一类药物主要是增加cAMP含量， cAMP增加可抑制血小板凝聚而有抗血栓 作用。 前列环素 prostacyclin (PGI2) 前列环素通过激活腺苷酸环化酶 增加 cAMP的含量，抑制血小板聚集和分泌， 同时又能扩张血管，拮抗TAX2的作用， 而具有抗凝作用。 双嘧达莫 dipyridamole （潘生 丁，persantin) 本药能激活腺苷酸环化酶，促进ATP的 转化成cAMP，另一方面该药又能抑制磷 酸二酯酶，减少cAMP的分解，cAMP具 有抗血小板凝聚作用。主要用于防治血 栓形成，与乙 酰水杨酸合用效果更好。 治疗量可有头痛，头晕。 噻氯匹定 ticlo

23、pidine 本要能抑制纤维蛋白原与血小板膜受体 结合，从而抑制血小板的凝集和释放达 到抗血栓作用。主要用于脑血管和冠状 动脉栓塞性疾病。偶见腹泻、出血等不 良反应 。 第五节 升高白细胞的药物 本类药物较多，虽能升高白细胞，但疗 效较差，目前尚无满意的治疗药物。本 节仅介绍基因重组技术制备的药物。 粒细胞集落刺激因子 （G-CSF) 粒细胞集落刺激因子是血管内皮细 胞，单核细胞和成纤维细胞合成的糖蛋 白。能促进中性粒细胞成熟和释出，增 强中性粒细胞趋化性及吞噬功能。皮下 注射510g/kg，46h达Cmax。静脉滴注， t1/2为0.757.2h。 G-CSF的用途和不良反应 主要用于肿瘤化

24、疗、放疗引起骨髓抑制 及自体骨髓移植所致的白细胞减少，并 可预防因白细胞减少所引起的并发感染。 对再生障碍性贫血、艾滋病伴发的贫血 也有效。不良反应有轻度骨髓疼痛，长 期静脉滴注可引起静脉炎。应在放疗药 物应用前或后24h应用。 粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子 粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子在T- 淋巴细胞、单核细胞、成纤维细胞、血 管内皮细胞均有合成，目前已用基因重 组技术工程合成。它与白细胞介素3共同 作用于多向干细胞和多向祖细胞等细胞 分化较原始部位。该药能刺激粒细胞、 单核细胞、巨噬细胞和巨核细胞等多种 白细胞的分化、活化及生成。从而增强 造血功能，对成熟中性粒细胞可增加其 吞噬功能，提高机体抗肿瘤、抗感染的 免疫力。 用途与不良反应 主要用于多种原因所引起的白细胞 减少 症。不良反应有皮疹、发热、骨及肌肉 疼痛，首次静脉滴注时可出现潮红，低 血压、呼吸急促、呕吐等症状，重者可 发生心律失常、心衰，应以吸氧及输液 处理，孕妇慎用。 第六节 血容量扩充药 右旋糖酐 系高分子的葡萄糖聚合物，常用的 有中分子右旋糖酐70、低分子右旋糖酐 40和小分子右旋糖酐10