药物动力学在临床药学中的

1、Chapt 13 临床给药方案设计临床给药方案设计 与治疗药物监测与治疗药物监测 主要内容主要内容 n给药方案的设计给药方案的设计 n治疗药物监测治疗药物监测 (TDM) n肾功能减退患者的给药方案设计肾功能减退患者的给药方案设计 第一节第一节 给药方案设计给药方案设计 一、给药方案设计一、给药方案设计 (一)临床最佳给药方案 n给药方案设计目的给药方案设计目的 合理用药合理用药 - 药物在靶部位达到最佳治疗浓药物在靶部位达到最佳治疗浓 度，产生最佳治疗作用和最小的副作用。度，产生最佳治疗作用和最小的副作用。 一、给药方案设计一、给药方案设计 n (一)临床最佳给药方案 一、给药方案设计一、给

2、药方案设计 （二）决定给药方案的因素（二）决定给药方案的因素 n有效性和安全性有效性和安全性 n药物动力学因素药物动力学因素 n患者的生理状态患者的生理状态,临床状态临床状态,病理状态病理状态 n最后还要考虑给药剂型、给药途径、遗传差异、最后还要考虑给药剂型、给药途径、遗传差异、 耐药性及药物相互作用、病人的顺从性及其它耐药性及药物相互作用、病人的顺从性及其它 环境（如饮酒或吸烟）等因素环境（如饮酒或吸烟）等因素 一、给药方案设计一、给药方案设计 （三）制定给药方案的步骤（三）制定给药方案的步骤 1根据治疗目的要求和药物性质，选择给药途径根据治疗目的要求和药物性质，选择给药途径 和剂型。和剂型

3、。 2根据药物治疗指数和半衰期，估算血药浓度允根据药物治疗指数和半衰期，估算血药浓度允 许波动的幅度，确定最佳给药间隔。许波动的幅度，确定最佳给药间隔。 3根据有效治疗血药浓度范围，计算最适给药剂根据有效治疗血药浓度范围，计算最适给药剂 量（包括负荷剂量和维持剂量）。量（包括负荷剂量和维持剂量）。 4将前三步确定的试用方案用于病人，观察疗效将前三步确定的试用方案用于病人，观察疗效 与反应，监测血药浓度，进行安全性和有效性评与反应，监测血药浓度，进行安全性和有效性评 价与剂量调整，直至获得临床最佳给药方案。价与剂量调整，直至获得临床最佳给药方案。 一、给药方案设计一、给药方案设计 （四）给药方案

4、制定原则（四）给药方案制定原则 n治疗窗宽、安全范围广的药物：将血药浓度 维持在最低有效血浓之上，根据t1/2或 Css制定 给药方案 n治疗指数小的药物：制定个体化给药方案 n在治疗剂量内表现非线性动力学特征的药物： 制定个体化给药方案 二、 根据半衰期确定给药方案 v 静注：静注： 蓄积程度蓄积程度 波动度波动度 t1/2 , 血药浓度波动大血药浓度波动大 t1/2 ，蓄积程度较大，蓄积程度较大 k e R 1 1 ss min ss max ss C CC DF n 二、根据半衰期确定给药方案二、根据半衰期确定给药方案 对于中速处置类药物（对于中速处置类药物（t1/2= 48h）: 首次

5、给以负荷剂量的给药方案首次给以负荷剂量的给药方案 （如某些抗生素及磺胺类药物）（如某些抗生素及磺胺类药物） = t1/2 时时 ， X0 =2 X0 二、根据半衰期确定给药方案二、根据半衰期确定给药方案 t1/2很短的药物：很短的药物： 若该药物治疗窗较宽，可采用适当加大给药剂量，若该药物治疗窗较宽，可采用适当加大给药剂量， 适当延长给药间隔，但要使给药间隔末仍能保持有适当延长给药间隔，但要使给药间隔末仍能保持有 效血药浓度水平，如青霉素效血药浓度水平，如青霉素G钠临床给药方案钠临床给药方案 若治疗窗较窄的药物，可采用静脉滴注给药方案。若治疗窗较窄的药物，可采用静脉滴注给药方案。 k0 = C

6、ss kV 二、根据半衰期确定给药方案二、根据半衰期确定给药方案 t1/2较长的药物较长的药物: n适当缩短给药间隔、多次分量给药方案适当缩短给药间隔、多次分量给药方案 二、根据半衰期确定给药方案二、根据半衰期确定给药方案 影响生物半衰期的因素：影响生物半衰期的因素： （1）剂量效应）剂量效应 （2）尿液）尿液pH的影响的影响 （3）个体差异）个体差异 （4）年龄的影响）年龄的影响 （5）药物相互作用的影响）药物相互作用的影响 （6）生理及疾病因素的影响）生理及疾病因素的影响 三、 根据 制定给药方案 ssC 00 ss Cdt FX C kV 已知普鲁卡因酰胺胶囊剂生物利用度已知普鲁卡因酰胺

7、胶囊剂生物利用度F为为85%， t1/2为为3.5 h，V为为2.0L/kg。 (1)若患者每若患者每4 h给药给药1次，剂量为次，剂量为7.45 mg/kg， 求求 。 （2）若保持）若保持 为为6 g/ml,每每4 h给药给药1次，给药次，给药 剂量应为？剂量应为？ （3）若口服剂量为）若口服剂量为500 mg,体重为体重为70kg的患者，的患者， 要维持要维持 为为4 g/ml，求给药周期？，求给药周期？ ssC ssC ssC 三、 根据 制定给药方案 ssC 解解（1） （2） （3） 0.85 7.45 4(g/ml) 0.693 2 4 3.5 ssC 0 0.6931 62 4

8、11.18(mg/kg) 3.50.85 X 0.85 500 3.834(h) 0.693 2 4 70 3.5 四、根据治疗指数设计给药方案 n药物治疗指数：药物治疗指数： max min ss ss MTC TI MEC C TI C TItln44. 1 21 允许最大给药周期：允许最大给药周期： 若若TI为为2，则给药周期，则给药周期t1/2，否则血药浓度可，否则血药浓度可 能超出安全范围能超出安全范围 五、非线性药物动力学给药方案设计五、非线性药物动力学给药方案设计 R为给药速率；为给药速率；Css为稳态血药浓度为稳态血药浓度; 静脉滴注给药静脉滴注给药: R = k0 多剂量静脉

9、注射给药多剂量静脉注射给药: 多剂量血管外给药多剂量血管外给药: mss mss V C R KC 0 X R 0 FX R mssss 0 mssss V C V FX KC V 五、非线性药物动力学给药方案设计五、非线性药物动力学给药方案设计 n求求Km和和Vm的方法的方法 m1 1 m1 m2 2 m2 V C R KC V C R KC n一患者服用苯妥英，每天给药一患者服用苯妥英，每天给药150 mg的稳态血的稳态血 药浓度为药浓度为8.6 mg/L，每天给药，每天给药300 mg达稳态后达稳态后 的血药浓度为的血药浓度为25.1 mg/L。求该患者的苯妥英的。求该患者的苯妥英的 K

10、m和和Vm值。如欲达到稳态血药浓度为值。如欲达到稳态血药浓度为11.3 mg/L时，每天应服用多大剂量时，每天应服用多大剂量? 五、非线性药物动力学给药方案设计五、非线性药物动力学给药方案设计 m1 1 m1 m2 2 m2 V C R KC V C R KC 五、非线性药物动力学给药方案设计五、非线性药物动力学给药方案设计 21 m 12 ss1ss2 300 150 27.3 mg/L 150300 8.625.1 RR K RR CC 1mss1 m ss1 ()150(27.38.6) 626 mg/d 8.6 R KC V C 达到预期稳态浓度达到预期稳态浓度11.3 mg/L所需的

11、日给药剂量所需的日给药剂量R 值为值为: m m 626 11.3 183.3 mg/d 27.3 11.3 ss ss VC R KC 按平均剂量给药：按平均剂量给药： 个体差异个体差异； 药物剂型给药途径及生物利用度药物剂型给药途径及生物利用度； 疾病状况疾病状况； 合并用药合并用药引起的药物相互作用等等引起的药物相互作用等等。 第二节第二节 治疗药物监测治疗药物监测 (TDM) 有报道：有报道：42例癫痫病人服用苯妥英钠，日例癫痫病人服用苯妥英钠，日 剂量均为剂量均为300mg，测得血清苯妥英钠浓，测得血清苯妥英钠浓 度在有效范围内度在有效范围内(1020gm1)的仅的仅11 例例(26

12、.2)，低于，低于10gm1的的23例例(54.8 )，高于，高于20gml的的8 例例(19)，其中，其中 有有3例超过例超过30gml。 治疗药物监测治疗药物监测 (TDM) 血药浓度与药理效应血药浓度与药理效应 对大多药物而言，药理作用的强弱和持续时间，对大多药物而言，药理作用的强弱和持续时间， 与药物的受体部位的浓度呈正比。与药物的受体部位的浓度呈正比。 直接测定受体部位的浓度，目前尚无法做到。直接测定受体部位的浓度，目前尚无法做到。 血液中的药物浓度与细胞外液及细胞内液的药血液中的药物浓度与细胞外液及细胞内液的药 物浓度形成一个可逆的平衡。因此，血液中的物浓度形成一个可逆的平衡。因此

13、，血液中的 药物浓度间接反映了药物在受体部位的浓度，药物浓度间接反映了药物在受体部位的浓度， 可反映药理作用的强弱。可反映药理作用的强弱。 治疗药物监测治疗药物监测 (TDM) n苯妥英钠：苯妥英钠： 1020g/ml抗心率失常和抗惊厥有效血药浓度；抗心率失常和抗惊厥有效血药浓度； 2030g/ml则出现眼球震颤；则出现眼球震颤； 3040g/ml时出现运动失调；时出现运动失调； 超过超过40g/ml则出现精神失常。则出现精神失常。 有效血药浓度范围：有效血药浓度范围： 最低有效浓度最低有效浓度 (minimum effect concentration，MEC) 最低中毒浓度最低中毒浓度 (

14、minimum toxic concentration，MTC) 治疗药物监测治疗药物监测 (TDM) 临床最佳给药方案 治疗药物监测治疗药物监测 (TDM) 有效血药浓度范围是一个统计学结果，建立在有效血药浓度范围是一个统计学结果，建立在 大量临床观察的基础之上，是对大部分人而言大量临床观察的基础之上，是对大部分人而言 的有效且能很好耐受的范围，并不适用于每个的有效且能很好耐受的范围，并不适用于每个 人的具体情况。人的具体情况。 如，茶碱有效浓度范围是如，茶碱有效浓度范围是1020gml，而有，而有 的老年患者的有效浓度仅为的老年患者的有效浓度仅为4gml，当其血，当其血 浓度达到浓度达到1

15、0.7gml（一般人的（一般人的MEC)时，却时，却 出现了茶碱中毒反应。出现了茶碱中毒反应。 治疗药物监测治疗药物监测 (TDM) TDM 个体化给药个体化给药 治疗药物监测（治疗药物监测（therapeutic drug mornitoring，TDM），是在药代动），是在药代动 力学原理的指导下，应用现代分析技力学原理的指导下，应用现代分析技 术，测定血液中或其他体液中药物浓术，测定血液中或其他体液中药物浓 度，用于药物治疗的指导与评价。度，用于药物治疗的指导与评价。 在哪些情况下，哪些药物需要在哪些情况下，哪些药物需要TDM 药物的有效血浓度范围狭窄；药物的有效血浓度范围狭窄； 个体差

16、异较大、有遗传多态性差异的药物；个体差异较大、有遗传多态性差异的药物； 具有非线形药代动力学特征的药物，具有非线形药代动力学特征的药物，如苯妥如苯妥 英钠、茶碱、水杨酸等英钠、茶碱、水杨酸等； 肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代 谢消除（茶碱等）或肾排泄（氨基甙类抗生素谢消除（茶碱等）或肾排泄（氨基甙类抗生素 等）的药物时。以及胃肠道功能不良的患者口等）的药物时。以及胃肠道功能不良的患者口 服某些药物时；服某些药物时； 长期用药的患者，依从性差的患者；长期用药长期用药的患者，依从性差的患者；长期用药 后产生耐药性；诱导（或抑制）肝药酶的活性而后产生耐药

17、性；诱导（或抑制）肝药酶的活性而 引起的药效降低（或升高）；以及原因不引起的药效降低（或升高）；以及原因不明明的药的药 效变化；效变化； 药物中毒；药物中毒； 合并用药产生相互作用而影响疗效的；合并用药产生相互作用而影响疗效的； 中毒症状与疾病本身易混淆的药物，如三环类中毒症状与疾病本身易混淆的药物，如三环类 抗抑郁药，过量与抑郁加重相似；抗抑郁药，过量与抑郁加重相似； 常规剂量下出现毒性反应，诊断和处理过量中常规剂量下出现毒性反应，诊断和处理过量中 毒，以及医疗事故提供法律依据；毒，以及医疗事故提供法律依据； 通常需要监测的药物通常需要监测的药物 n强心药：地高辛强心药：地高辛 n氨基糖苷类

18、：庆大霉素，链霉素，丁胺卡那霉素，妥氨基糖苷类：庆大霉素，链霉素，丁胺卡那霉素，妥 布霉素布霉素 ，卡那霉素，卡那霉素 n抗哮喘药：茶碱抗哮喘药：茶碱 n抗癫痫药：苯妥英，酰胺咪嗪，苯巴比妥，扑痫酮，抗癫痫药：苯妥英，酰胺咪嗪，苯巴比妥，扑痫酮， 乙琥胺，丙戊酸乙琥胺，丙戊酸 n抗心律失常药：奎尼丁，普鲁卡因胺，普萘洛尔抗心律失常药：奎尼丁，普鲁卡因胺，普萘洛尔 n三环类抗抑郁药：阿米替林，丙咪嗪，去甲丙咪嗪三环类抗抑郁药：阿米替林，丙咪嗪，去甲丙咪嗪 n抗肿瘤药：甲氨蝶呤抗肿瘤药：甲氨蝶呤 TDM的实施的实施 确定目标效应；确定目标效应； 设定目标浓度；设定目标浓度； 确定测定样品；确定测定

19、样品； 调整剂量或给药间隔。调整剂量或给药间隔。 在此过程中应在此过程中应观察药效、毒副反应及其观察药效、毒副反应及其 它临床指标。它临床指标。 采血时间和方法采血时间和方法 (1)(1)多剂量给药时，应在血药浓度达到稳态后采多剂量给药时，应在血药浓度达到稳态后采 血。可在下一次给药前采取血样，所测浓度接近血。可在下一次给药前采取血样，所测浓度接近 谷浓度，称谷浓度，称偏谷浓度偏谷浓度。 (2)(2)用于设计给药方案时，必须按照各方法的不用于设计给药方案时，必须按照各方法的不 同要求采血。同要求采血。 (3)(3)当怀疑病人出现中毒反应或急救时，可以随当怀疑病人出现中毒反应或急救时，可以随 时

20、采血。时采血。 血药浓度测定方法血药浓度测定方法 高效液相色谱法，气相色谱法，荧光偏振免疫高效液相色谱法，气相色谱法，荧光偏振免疫 法，放射免疫法等。法，放射免疫法等。 荧光偏振免疫分析方法（荧光偏振免疫分析方法（fluorescence fluorescence poliarization immunoassypoliarization immunoassy，FPIAFPIA）以抗原抗）以抗原抗 体竞争结合反应为原理，通过测定荧光偏振度体竞争结合反应为原理，通过测定荧光偏振度 的变化来确定药物浓度。的变化来确定药物浓度。在我国最普及，因为在我国最普及，因为 其具有操作简单，分析快速，灵敏准确

21、，一机其具有操作简单，分析快速，灵敏准确，一机 可分析多种药物等优点。缺点是试剂盒昂贵，可分析多种药物等优点。缺点是试剂盒昂贵， 测试费用高。测试费用高。 在试剂盒内包括一定量的荧光素标记药物，即标记在试剂盒内包括一定量的荧光素标记药物，即标记 抗原抗原(F-Ag)，以及一定量的抗体，以及一定量的抗体(Ab)。二者在试管。二者在试管 内混合后将形成抗原抗体结合物内混合后将形成抗原抗体结合物(F-Ag-Ab)，改变，改变 标记抗原的荧光偏振度。偏振度的改变程度与标记抗原的荧光偏振度。偏振度的改变程度与F- Ag-Ab的浓度呈正相关。如果试管内加有血样，其的浓度呈正相关。如果试管内加有血样，其 中

22、的药物中的药物(抗原抗原Ag)将会与标记抗原将会与标记抗原F-Ag竞争抗体竞争抗体 (Ab)，生成，生成Ag-Ab复合物，而使复合物，而使F-Ag-Ab的生成量的生成量 减少。血药浓度越高，减少。血药浓度越高，Ag-Ab越多，而越多，而F-Ag-Ab越越 少，荧光偏振度的改变越小；亦即待测样品中药少，荧光偏振度的改变越小；亦即待测样品中药 物浓度与其荧光偏振度成反比关系。这一关系即物浓度与其荧光偏振度成反比关系。这一关系即 为定量测定血药浓度的基础。为定量测定血药浓度的基础。 第三节肾功能减退患者的给药方案设计第三节肾功能减退患者的给药方案设计 n引起肾功能减退的常见原因：引起肾功能减退的常见

23、原因： 肾盂肾炎肾盂肾炎 高血压高血压 糖尿病糖尿病 肾毒性药物肾毒性药物 血容量减少血容量减少 肾过敏原肾过敏原 k% = a + bClcr na为非肾途经的消除速度常数为非肾途经的消除速度常数 nClcr为患者肌肝清除率；为患者肌肝清除率；b 比例常数比例常数(可查表可查表) n肌肝清除率表示肾功能的状态肌肝清除率表示肾功能的状态 cr() Cl 男男 140-140-年年龄龄( (岁岁) 体体重重(kg)(kg) 7272 血血清清肌肌酐酐浓浓度度(mg/dl)(mg/dl) Wagner 法法 cr Cl 0.550.55 身身高高(cm)(cm) 血血清清肌肌酐酐浓浓度度(mg/d

24、l)(mg/dl) 成人：成人： 儿童：儿童： 女性女性 90%90%或或85%85% Ritschel一点法一点法 给患者一试验剂量给患者一试验剂量(X0试 试)，在消除相 ，在消除相tx取血，取血， 测得血药浓度测得血药浓度Cx, 同时测定血清肌酐浓度同时测定血清肌酐浓度Ccr,根根 据据Ccr求出患者求出患者k。 min min 00 min 1 x k ssx ktk ss ss Ce C ee C XX C 试试 希希望望 调调试试 试试 (1)1 (120/min;12) cr e cr cr Cl kkF ClS ClmlS 患患 患患 正正 正正 其其中中女女性性 Ritsch

25、el重复一点法重复一点法 给与病人两次试验剂量给与病人两次试验剂量(X0试 试) ，每次给药在 ，每次给药在 消除相的同一时间消除相的同一时间tx采血采血,测定两次血样测定两次血样 的浓度得的浓度得C2和和C1，求患者的，求患者的k。再利用一。再利用一 点法的方法求点法的方法求X0调 调 。 。 1 21 ( ) ln r C CC k C1 C2 t1 t2 Ritschel重复一点法重复一点法 Chapt 13 临床给药方案设计临床给药方案设计 与治疗药物监测与治疗药物监测 一、给药方案设计一、给药方案设计 n (一)临床最佳给药方案 一、给药方案设计一、给药方案设计 （二）决定给药方案的

26、因素（二）决定给药方案的因素 n有效性和安全性有效性和安全性 n药物动力学因素药物动力学因素 n患者的生理状态患者的生理状态,临床状态临床状态,病理状态病理状态 n最后还要考虑给药剂型、给药途径、遗传差异、最后还要考虑给药剂型、给药途径、遗传差异、 耐药性及药物相互作用、病人的顺从性及其它耐药性及药物相互作用、病人的顺从性及其它 环境（如饮酒或吸烟）等因素环境（如饮酒或吸烟）等因素 n一患者服用苯妥英，每天给药一患者服用苯妥英，每天给药150 mg的稳态血的稳态血 药浓度为药浓度为8.6 mg/L，每天给药，每天给药300 mg达稳态后达稳态后 的血药浓度为的血药浓度为25.1 mg/L。求该患者的苯妥英的。求该患者的苯妥英的 Km和和Vm值。如欲达到稳态血药浓度为值。如欲达到稳态血药浓度为11.3 mg/L时，每天应服用多大剂量时，每天应服用多大剂量? 五、非线性药物动力学给药方案设计五、非线性药物动力学给药方案设计 m1 1 m1 m2 2 m2 V C R KC V C R