血友病的替代治疗

1、 血友病的严重程度与出血血友病的严重程度与出血 血友病甲和乙的分型血友病甲和乙的分型 重型重型 中间型中间型 轻型轻型 因子水平因子水平 5-40 % 特征是自发出血特征是自发出血轻微损伤出血轻微损伤出血严重损伤、外科手术严重损伤、外科手术 和侵入性检查时出血和侵入性检查时出血 每周可出血每周可出血 1- 2次次每月可出血每月可出血 1次次可以从不出血可以从不出血 关节受累为特征关节受累为特征可有关节受累可有关节受累关节受累罕见关节受累罕见 (关节血肿关节血肿) 血友病出血的治疗原则血友病出血的治疗原则 早期治疗早期治疗 - 2小时以内小时以内, 如有可能进行如有可能进行“家庭家庭”治疗治疗

2、“怀疑时治疗怀疑时治疗” 静脉穿刺时倍加小心静脉穿刺时倍加小心 - 合适的针头合适的针头 (21 - 25G) - 恰当的技术恰当的技术 - 穿刺后加压穿刺后加压 10 - 15 分钟分钟 避免导致血小板功能异常的药物避免导致血小板功能异常的药物 ( 阿斯匹林阿斯匹林 / NSAID) 多学科方法多学科方法 “综合护理综合护理” 血友病的出血部位血友病的出血部位 关节关节 肌肉肌肉 / 软组织软组织 口腔口腔 鼻衄鼻衄 血尿血尿 胃肠道胃肠道 擦伤擦伤 / 撕裂伤撕裂伤 中枢神经系统出血中枢神经系统出血 损伤相关损伤相关 任何部位任何部位 血友病关节出血血友病关节出血 自发性自发性: 0-6

3、/ 月月 在有明显临床征象之前就有在有明显临床征象之前就有“先兆先兆” 与以下情况有关与以下情况有关 疼痛疼痛 / 肿胀肿胀 - 皮温高皮温高 / 压痛压痛 - 活动范围受限活动范围受限 反复出血反复出血 滑膜增厚滑膜增厚 - 关节软骨损害关节软骨损害 - 骨骺损害骨骺损害 - 关节破坏关节破坏 关节出血关节出血 治疗治疗 止痛止痛 - PARACETAMOL / DEXTROPROPOXYPHENE / 麻醉剂麻醉剂 类似物类似物不用不用 NSAID 休息休息 避免负重避免负重 / 限制运动限制运动 冰冰 碎的碎的, 间接运用间接运用, 3-4 次次/日日 制动制动 部分部分 /暂时（借助夹

4、板）暂时（借助夹板） 浓缩物浓缩物 尽快尽快 - 1-2 剂剂 / 日，日， 1-2 天天 - 目的在于使因子水平达目的在于使因子水平达 30-50% 5-10% 运动运动 避免穿刺避免穿刺 监测监测 / 记录长期结果记录长期结果 关节出血关节出血 预防预防 : 预防性输注凝血因子预防性输注凝血因子 恰当的锻炼恰当的锻炼 / 物理治疗以保持肌肉强壮物理治疗以保持肌肉强壮 保护性设备保护性设备 膝盖膝盖 / 肘肘 调节活动调节活动 软组织软组织 / 肌肉出血肌肉出血 常见部位常见部位 腰大肌腰大肌 / 大腿大腿 / GASTROCNEMIUS / 前臂前臂 / 咽喉与颈部咽喉与颈部 自发性自发性

5、 / 损伤损伤 / 炎症相关性炎症相关性 诊断诊断: 临床临床 / 影象影象 超声波超声波 / CT / MRI 需要紧急凝血因子替代需要紧急凝血因子替代 共共 2-4 天天 使因子水平达使因子水平达 40-60% 10-20% 密切观察密切观察 通常在医院通常在医院 神经损伤更应该注意神经损伤更应该注意 若有筋膜室综合征，则需外科减压若有筋膜室综合征，则需外科减压 物理治疗物理治疗 / 锻炼锻炼- 尽可能早尽可能早 皮肤牵引皮肤牵引 - ?争论争论 软组织软组织 / 肌肉出血肌肉出血 血友病口腔出血血友病口腔出血 自发出血不常见自发出血不常见 通常与损伤有关通常与损伤有关 / 出牙出牙 感染

6、感染 / 牙龈炎牙龈炎 急性出血时可咽下和呕吐或排黑便急性出血时可咽下和呕吐或排黑便 慢性出血可导致严重贫血慢性出血可导致严重贫血 血友病口腔出血血友病口腔出血 轻微出血可用抗纤溶药物控制轻微出血可用抗纤溶药物控制 (止血环酸止血环酸 - 20-40mg/kg/剂剂 EACA - 50-100mg/kg/剂剂) - SWISH, 留在口腔内并咽下留在口腔内并咽下 其他局部制剂其他局部制剂 凝血酶凝血酶 / 纤维蛋白纤维蛋白 SEALANT 严重严重/持续性出血时行替代治疗持续性出血时行替代治疗 - 使因子水平达使因子水平达 40-60%，持续，持续 3-4 天天 10-20% ， 1-2 天天

7、 血友病口腔出血血友病口腔出血 牙龈炎牙龈炎: - 抗菌素抗菌素: 阿莫西林阿莫西林 / 甲硝唑甲硝唑 - 抗菌素漱口抗菌素漱口: CHLOROHEXIDINE - 抗纤溶药物抗纤溶药物: TA / EACA - 按时刷牙按时刷牙 输凝血因子后洁齿输凝血因子后洁齿 输一次使因子水平达输一次使因子水平达 20 - 40%，继以，继以 TA / EACA 血友病的鼻衄血友病的鼻衄 可为自发性可为自发性 / 损伤相关性损伤相关性 通常在鼻前庭通常在鼻前庭 ( LITTLE氏区氏区) 可在几天内导致严重贫血可在几天内导致严重贫血 血友病的鼻衄血友病的鼻衄 让病人坐直让病人坐直 - 避免咽下血液避免咽下

8、血液 建议用口呼吸建议用口呼吸 用裹着布用裹着布/纱布的冰块压迫两个鼻孔纱布的冰块压迫两个鼻孔5-15 分钟分钟 如果出血停止如果出血停止, 用用TA / EACA 溶液浸泡过的纱布轻轻压迫溶液浸泡过的纱布轻轻压迫 鼻孔鼻孔 若出血持续存在，紧紧压迫若出血持续存在，紧紧压迫 24-48 小时小时 若出血持续存在，行替代治疗，使因子水平达若出血持续存在，行替代治疗，使因子水平达20- 40%10-20% 血友病的血尿血友病的血尿 不常见但可自发发生或损伤后发生不常见但可自发发生或损伤后发生 通常无痛通常无痛 可以是由于泌尿可以是由于泌尿-生殖道损伤所致生殖道损伤所致 可导致显著贫血可导致显著贫血

9、 轻微轻微 / 无痛性血尿无痛性血尿 - 积极补液积极补液 2-5 天天 - 监测血红蛋白监测血红蛋白 严重严重 / 有痛性血尿有痛性血尿 - 替代治疗使因子水平达替代治疗使因子水平达30- 50% 10-30% - 若有必要，输血若有必要，输血 禁用抗纤溶药物禁用抗纤溶药物 反复反复 / 持续性血尿持续性血尿 - 行泌尿系检查以除外局部病理学异常行泌尿系检查以除外局部病理学异常 血友病的血血友病的血 尿尿 血友病的胃肠道出血血友病的胃肠道出血 通常是由于局部损伤所致通常是由于局部损伤所致 - 溃疡、息肉、血管瘤溃疡、息肉、血管瘤 可表现为呕血、便血或黑便可表现为呕血、便血或黑便 可迅速使病人

10、贫血可迅速使病人贫血 如有可能，立即行替代治疗如有可能，立即行替代治疗 - 使凝血因子水平达使凝血因子水平达 30-80% 20-40% 直至出血被控制直至出血被控制 若有必要，输血若有必要，输血 尽早行有关检查尽早行有关检查 - 内窥镜内窥镜 / 血管造影血管造影 抗纤溶药可能有帮助抗纤溶药可能有帮助 治疗病因治疗病因 药物药物 / 手术手术 / 栓塞栓塞 血友病的胃肠道出血血友病的胃肠道出血 血友病的擦伤血友病的擦伤/ 撕裂伤撕裂伤 浅表损伤需要无菌性清洗和压迫浅表损伤需要无菌性清洗和压迫 深部伤口需要凝血因子替代治疗深部伤口需要凝血因子替代治疗 - 使因子水平达使因子水平达 40-50%

11、 直至伤口愈合直至伤口愈合 10-30% 直至伤口长出肉芽直至伤口长出肉芽 局部制剂局部制剂 (凝血酶凝血酶 / 纤维蛋白纤维蛋白 SEALANT) 有用有用 血友病的急症血友病的急症 中枢神经系统出血中枢神经系统出血 损伤损伤 腹部腹部 / 胸腔胸腔 咽部咽部 / 颈部出血颈部出血 筋膜室综合征筋膜室综合征 - 前臂前臂: VOLKMANNS 缺血性挛缩缺血性挛缩 - 髂腰肌髂腰肌 - 腓肠肌腓肠肌 假肿瘤假肿瘤 破裂破裂 医源性并发症医源性并发症 - 化脓性关节炎化脓性关节炎 - 肢端坏疽和坏死肢端坏疽和坏死 血友病的急症血友病的急症 在检查之前根据推断进行治疗在检查之前根据推断进行治疗

12、使凝血因子达使凝血因子达 正常正常 / 安全安全 60-100%30-60% - 维持在维持在 30-50% 10-30% 直至病人稳定直至病人稳定 适当的医疗适当的医疗 / 外科介入外科介入 血友病中枢神经系统出血血友病中枢神经系统出血 最严重的急性并发症最严重的急性并发症 可能是硬膜下可能是硬膜下 / 脑室内脑室内 /蛛网膜下蛛网膜下 可以自发性发生但通常继发于损伤可以自发性发生但通常继发于损伤 有时原因不明有时原因不明 损伤后发作可被延迟数天损伤后发作可被延迟数天 可伴有局部缺陷可伴有局部缺陷, 癫痫或颅内压增高癫痫或颅内压增高 血友病中枢神经系统出血血友病中枢神经系统出血 在检查之前根

13、据推断进行治疗在检查之前根据推断进行治疗 立即输注凝血因子立即输注凝血因子 = 60 - 100% 50% 继以继以 50%， 2-3 周周50% ， 3-5 天天 20-40%， 5-7 天天 10-20%， 7-14 天天 影象学检查以确定类型和范围影象学检查以确定类型和范围 其他医疗措施其他医疗措施 (抗水肿抗水肿,抗惊厥抗惊厥, 抗纤溶药物抗纤溶药物) 若有必要，外科介入若有必要，外科介入(手术前使因子水平达手术前使因子水平达80-100% ) 若可行，进行次级预防若可行，进行次级预防 血友病治疗时间段血友病治疗时间段 1960s低纯度低纯度, 小剂量小剂量 * 1970s中等纯度中等

14、纯度, 中等剂量中等剂量 * 1980s高纯度高纯度, 大剂量大剂量 1990s极高纯度极高纯度, 大剂量大剂量 *目前大多数发展中国家的治疗措施目前大多数发展中国家的治疗措施 利用有限的资源治疗血友病利用有限的资源治疗血友病 大多数治疗费用是花在购买凝血因子浓缩物大多数治疗费用是花在购买凝血因子浓缩物 最佳剂量可以减少费用最佳剂量可以减少费用 需要确定最佳剂量需要确定最佳剂量 - 非常有限的资料非常有限的资料 血友病的替代治疗血友病的替代治疗 偶尔替代治疗偶尔替代治疗 需要时替代治疗需要时替代治疗 预防性替代治疗预防性替代治疗 血友病的预防性凝血因子替代治疗血友病的预防性凝血因子替代治疗 模

15、式模式 定义定义 初级预防初级预防 定期连续治疗，定期连续治疗，2岁以前开始或第岁以前开始或第1次关节出血次关节出血 后开始后开始 次级预防次级预防 A.定期连续治疗（长期治疗），定期连续治疗（长期治疗），2岁以后开始或岁以后开始或 第第2次或更多次关节出血后开始次或更多次关节出血后开始 B.由于频繁出血由于频繁出血, 周期性周期性 (短期短期) 治疗治疗 预防性凝血因子替代治疗预防性凝血因子替代治疗 使凝血因子水平一直维持在使凝血因子水平一直维持在 1% 通过每通过每2-3天输注一次凝血因子而实现天输注一次凝血因子而实现 (为了方便为了方便) 显著改变疾病的自然病程显著改变疾病的自然病程 极

16、其昂贵极其昂贵 血友病的关节功能血友病的关节功能 保存正常的关节功能保存正常的关节功能 (矫形外科学矫形外科学 / 放射学积分放射学积分 - 0) 或或 保留保留 合理的合理的 关节功能以维持功能上的独立关节功能以维持功能上的独立 这两种医护方法的费用差别可以很大这两种医护方法的费用差别可以很大 关节出血的替代治疗关节出血的替代治疗 即使在具有相同经济情况的中心之间方案也有差别即使在具有相同经济情况的中心之间方案也有差别 缺乏有关最佳剂量的充分数据缺乏有关最佳剂量的充分数据 需要仔细的临床研究需要仔细的临床研究 设计这种研究很困难设计这种研究很困难(伦理学问题伦理学问题) 血友病的外科治疗血友

17、病的外科治疗 需要一个医疗组需要一个医疗组 血液学家血液学家 / 化验室化验室 / 外科医师外科医师 / 足够的替代治足够的替代治 疗疗 操作安全操作安全 5 - 10% 出血发生率出血发生率 1% 死亡率死亡率 600 - 1000 IU/ KG 凝血因子浓缩物凝血因子浓缩物/操作操作 缺乏进行替代治疗的统一的指南缺乏进行替代治疗的统一的指南 血友病合并抑制物的处理 止血治疗 大剂量的大剂量的FVIII替代治疗替代治疗 -人或猪F浓缩物均有效，大剂量浓缩物足以中和抑制 物，且提供多余的FVIII，使血浆FVIII0.3U/ml。推荐剂量 hFVIII 20 IU/kg/BU 抑制物，再加40

18、IU/kg,静脉滴注（高 反应5BU和低反应100IU/kg）, 然后每周治疗2-3次（每次100IU/kg） 治疗6个月。 同时给与免疫抑制治疗，强的松50-150mg一次，环磷酰 胺2-3mg/kg/天，8-10天， 治疗前评价抗体滴度以及治疗后每2周评价抗体滴度 评价指标：评价指标： 治疗成功，抗体滴度检测不到，同时输注FVIII后回收率 66%，FVIII半衰期6小时； 部分成功：抗体滴度检测不到，但输注FVIII后回收率 66%，FVIII半衰期6小时； 治疗失败：在最初治疗3个月后超过6个月抗体滴度无变化 39 综合治疗给患者带来的益处 降低患者致残率 延长患者寿命 提高生存质量

19、40 综合医疗的模式 41 综合医疗的主要工作 专业的医学小组对患者进行诊治 教育和培训患者 使患者快捷得到专业人员治疗 专业人员指导下的家庭护理 早期治疗，减少出血相关损伤 预防治疗，保护关节 享受正常的生活 减少就医和住院次数与时间 正常就学与就业 42 综合医疗中心的构成 43 综合诊疗中心各成员的职责 44 中心主任 血液疾病和出凝血疾病的专家 主要工作 统管血友病综合治疗组 全面负责患者的诊治 提出控制和预防出血的建议 医患沟通 对患者进行随访 45 协调护士 起纽带的作用 首先处理问题的关键人物 通过最初的评估开始治疗 沟通中心其他成员 预约患者/家长与医生见面 接听电话、咨询、治

20、疗监护 教育患者和家庭 指导与帮助老师、看护人员 指导患者自我注射 46 理疗师 提出物理治疗计划 评价出血期/后肌肉骨骼 关节功能 训练关节和肌肉， 保持关节/肌肉健康 指导预防和控制出血 指导并监督患儿参加体育活动 47 社会工作者 关注患者及家庭成员的社会心理健康与需求 帮助家长和患者处理血友病带来的生活影响 如何应对患儿和保护患儿 如何训练看护者 便捷、有效地从社区及各种机构获得资源 处理社会心理、家庭、工作、学校和保险 等问题. 48 其他合作科室的作用 其他 合作科室 血库、药房 提供凝血因子和血制品 放射科 影像检查，辅助诊疗 口腔科医生 保护牙齿健康，减少出血 实验室 检测出凝

21、血指标 49 其他人员的职责 骨科：矫形手术等 耳鼻喉科: 如需要切除腺体和扁桃体 遗传学家: 遗传咨询并指导婚育、判断胎儿血友病可能 心理医生 帮助解决血友病出血和慢性病变带来的心理障碍 就学/就业/社会关系困难 儿科：儿童血友病 妇产科：产前诊断、血友病携带者的分娩等 50 中外综合诊疗中心建设对比 51 发达国家综合医疗建立情况 加拿大 3250万人口，2921名病人 1969年在蒙特利尔儿童医院开办首家 血友病诊疗中心 1978年血友病综合防治原则和家庭治 疗为中心的提议被认可 20世纪80年代有10所中心； 目前有24所中心 美国：1975年开始建立 目前141所中心 法国：6200

22、万人口 35所中心 52 中国血友病综合医疗现状 诊断率低、多数血友病患者未接受正规治疗 治疗药物严重短缺 诊疗系统有待完善，专业医疗队伍薄弱 现有血友病中心无法覆盖全国血友病的诊疗、康复 53 综合医疗和非综合医疗 的治疗比较 54 治疗方式 粗死亡率 (死亡人数 /1000人/年) 综合治疗 28.1 非综合治疗38.3* *Relative Risk 1.66 (P 0.003) #HTC = Hemophilia Treatment Center (comprehensive care) Soucie et al, Blood 2000 发达国家综合治疗与非综合治疗患者死亡比较 55

23、综合治疗与非综合治疗疗效比较 非综合治疗综合治疗 平均寿命（岁） 13-40 65 住院天数（日） 12-151 关节疾病患病率(%) 70-80 5 年门诊次数（次） 12-300-6 失业率（%） 35-9015 Evatt B, Haemophilia 2006; 12 (suppl 3):13-21 56 血友病诊疗中心 是实现综合治疗的最佳平台 企业 政府 相关学科 护理 医生 HTC 患者及家庭 社会关注 1、提高诊疗水平 2、建立协作队伍 3、专业培训和经验交流 1、接受规范化诊疗，减少致残 2、从单纯治疗到综合治疗 3、从阶段治疗到终身管理 4、开展预防治疗 1、协助医院提高病患管理能力 2、